I. - Découverte et analyse de l’action de la colchicine

Les premiers travaux de Lits et Dustin

1° D’abord qu'est-ce que la colchicine?

La colchicine est un des alcaloïdes extraits du Colchicum autumnale Linn. Cette plante, Liliacée qui fleurit en automne, est utilisée depuis la plus haute antiquité comme remède contre la goutte. Les Byzantins l’employaient et on la trouve prescrite par Jacques Psy- CHRISTE, physicien et conseiller de l’Empereur Léon le Grand (v° siècle). On la mélangeait à ce moment-là à des aromates, pour éviter son action irritante sur le tube digestif. Frappée d’une interdiction injuste par Dros- CORIDE, oubliée pendant le Moyen Age et la Renaissance, elle fut remise en honneur par SENNERT, au xvri° siècle, ce qui permit les premiers travaux scientifiques de

STOERCH (1763), puis de ARMSTRONG, HADEN, SCUDAMORE, Wanr et WiLLraMs.

La colchicine en fut extraite en 1887 par Houdé. Ce corps se présente sous la forme de poudre ou de paillettes jaunâtres, inodore, plus soluble à froid qu’à chaud. Sa solution aqueuse et jaunâtre, lævogyre, instable à la lumière et de goût amer; elle est soluble dans l’alcool, le chloroforme et peu dans l’éther. Son point de fusion est mal défini, en raison des altérations que la chaleur lui fait suibir.

Sa formule chimique grossière est C?22H2NO°, OCT NH—CO-—CH

et sa formule de structure d’après Winpaus :

ou mieux: (CH°0)5 C° H — (C2HSO) <

cX en OP NN CNY ——— CO

c COCH?

CH

CH Ge

Comme la morphine et les alcaloïdes voisins, c’est un dérivé du phenantrène, mais avec cette différence qu’elle ne possède aucun cycle azoté, l’atome d’azote faisant partie d’une fonction amide aliphatique.

Travaux pharmaco-dynamiques et cytologiques antérieurs

Quoique bien des détails restent encore à préciser dans l’étude de ses propriétés, la colchicine a fait l’objet d’un certain nombre de travaux. On connaissait depuis

longtemps l’intoxication accidentelle du bétail par absorption de colchicine mêlée au foin séché (car les animaux délaissent généralement la plante, en raison de sa saveur amère).

Enfin, des auteurs, comme PELLETIER et CAVENTOU, GLey, WINTERSTEIN, JACOBSON, avaient, étudié son action physiologique.

Nous ne pouvons analyser ici tous ces travaux, mais nous retiendrons toutefois que dans celui de Marrer et ComBEMALE, qui date de 1887, on trouve déjà signalé le fait que le médicament congestionne les extrémités articulaires et la moelle osseuse.

D'une façon générale, les signes d’intoxication se ramènent à un syndrome nerveux à prédominance vagale (dyspnée, tachy, puis bradycardie, nausées, hoquet, salivation, sommeil difficile, anorexie, secousses musculaires, mydriase), un syndrome de congestion et de vasodilatation, peut-être par paralysie vasomotrice, un syndrome gastro-intestinal, allant de la simple diarrhée jusqu’à une gastro-entérite toxi-hémorragique (ténesme, selles sanglantes, râclures de boyaux) ; enfin, si l’intoxication est grave, des signes de néphrite . parenchymateuse avec oligurie et hématurie.

Aucun de ces faits ne mettait sur la voie d’une action cytologique particulièrement élective, jusqu'aux travaux de Dixon et Marnex (1908).

2° La leucocytose colchicinique

À. — Travaux de Dixon et Malden

Ces auteurs avaient étudié, en se plaçant à un point de vue pharmacodynamique et cytologique à la fois,

l’action de l’alcaloïde sur le Lapin, le Chien et l'Homme. La partie histologique de leur travail se rapportait à l’action de la colchicine sur les organes hématopoïétiques. Le Lapin, après avoir reçu 2,5 à 5 mgr. par kilog. de poids corporel, réagissait, tout comme le Chien et l'Homme, par une leucopénie initiale, suivie d’hyperleucocytose. Cette dernière était due à une augmentation des cellules mononuclées d’abord, puis à une polynucléose. Son maximum se placçait entre la 10° et la 24° heure après l’injection.

À la différence de cet animal, chez le Chien (avec 0,4 mgr. par kilog. de poids) et chez l'Homme (avec les doses de la pharmacopée), la leucocytose était due à une polynucléose d’emblée sans mononucléose. Beaucoup des polynucléaires apparus dans la circulation étaient altérés sur les frottis et sur les coupes. Les auteurs interprétaient ces faits comme une mise en circulation de cellules prématurées ou trop rapidement mûries. On trouvait en effet dans le sang de nombreux myélocytes.

La lignée rouge n’était pas respectée; les hématies, souvent polychromatophiles, étaient parfois en état d’hémolyse. De temps en temps, des poussées de normoblastes où même d’érythroblastes moins différenciés, indiquaient une réaction de la moelle rouge, pour compenser les altérations subies.

Or pendant le stade de leucocytose maximum les coupes de moelle osseuse montrent une diminution du nombre des cellules médullaires, comparativement avec les témoins; en revanche, pendant la phase de leucopénie, les cellules de la moelle semblent augmenter de nombre.

Des doses plus faibles et répétées provoquaient des phénomènes analogues avec une réaction plastique plus forte (6,5 % de myélocytes, normoblastes, hématies à eranulations basophiles) et une polychromatophilie intense, le nombre des mastzellen s’élevant, sans que celui des autres leucocytes soit augmenté.

En résumé, après des doses fortes, tous les éléments normaux de la moelle semblent avoir passé dans la circulation générale (conclusion tirée par Dixon et MALDEN eux-mêmes) et après des doses faibles mais répétées une prolifération apparente des cellules médullaires et surtout une profusion d’aspects mitotiques furent observées dès cette époque.

B. — Quelques réflexions sur ces faits

De ces travaux des auteurs anglais, dont nous venons d’extraire l’essentiel pour notre sujet, un certain nombre d’impressions se dégagent:

D'abord, à des doses fortes tout au moins, l’ensemble des phénomènes décrits se rapproche plutôt d’une destruction primitive dans le sang (leucopénie), suivie d’une chasse répétée de globules blancs vers la circulation, alors que la moelle se vide de ses éléments, ce qui rappelle les réactions observées fréquemment au cours des anémies.

Ensuite, des doses plus faibles laissent paraître une régénération médullaire ébauchée avec « une prolifération apparente des cellules > et surtout une « profusion d’aspect mitotiques ». Rien ne prouve que ces phénomènes soient primitifs et rien dans tout cela n’évoque l’idée d’une stimulation de l’hématopoïèse médullaire. Pourtant, c’est sur cette action que comptèrent Nicaun,

Taurer et TouLer, pour rénover dans une anémie benzolique l’hématopoïèse défaillante. Inutile de dire que le résultat ne les a pas encouragés. Il n’est pas sans intérêt de noter que Dixon et MaLpEN avaient déjà vu le grand nombre de mitoses qui caractérise l’action de la colchicine, sans y attacher, il faut bien le dire, l’importance qu’on devait lui reconnaître plus tard. Malgré ce travail précurseur, l’honneur de la découverte revient donc tout entier à Dusrix.

3° L’acticn de la colchicine sur la mitose (Dustin et Lits)

En 1934, Dusrin avait chargé son élève Lirs, d’une part, de vérifier chez la Souris les travaux de Drxox et Marpex, d’autre part de rechercher si la leucocytose due à la colchicine coïncidait avec une action sur le thymus et les organes hématopoïétiques. Au fond, il essayait de refaire pour cet alcaloïde l’essai heureux qu’il avait fait dix ans auparavant avec l’injection de protéines étrangères.

Les résultats dépassèrent toute attente.

Sans doute, les effets obtenus n’étaient pas nouveaux : ils étaient exactement superposables à ceux qu'avait donné le cacodylate de soude, mais, tandis qu'il fallait une certaine dose pour déclencher l’action eytologique avec ce dernier, il suffisait d’une quantité 1.000 à 2.000 fois plus faible de colchicine pour obtenir le même résultat. Avec une dose de 0,025 mer, on observait à peu près dans tous les organes les phénomènes suivants, que nous allons analyser en détail :

1° Partout où un tissu en voie de régénération permettait de supposer la possibilité de trouver des cellu-