C. — Où l’on retrouve l’excrétion sphérulaire

Dusrix a observé qu’une heure après l’injection le colchicine à la Souris (25 y), les mitoses de la zone g'erminative des glandes de Lieberkühn paraissent augmentée en nombre, avec les caractères déjà décrits des mitoses intoxiquées. Au même moment se produit dans l’intestin une exsudation séreuse abondante, qui aboutira par la suite à l’entérite toxi-hémorragique. A Ja 8° heure, les mitoses colchiciniques dépassent largement leur zone normale de localisation (le collet des glandes de Lieberkühn) et deviennent si nombreuses que leur

LA COLCHICINE ET SON MODE D'ACTION 5e

cytoplasme gonflé finit par oblitérer la lumière glandulaire, où il fait saillie.

Au même moment commence à apparaître l’élaboration si curieuse de spérules nucléoïdes, que nous avions déjà rencontrée après action de la trypaflavine. Dusrin avait alors considéré l’excrétion sphérulaire comme due à la suspension de l’activité mitotique dans l’intestin grêle et, d’autre part, la trypaflavine, comme arrêtant cette activité. Retrouvant les mêmes images sous l’effet de la colchicine, il continue à considérer celle-ci comme susceptible de stimuler la division. Il y a là une contradiction qui est à noter. Cependant Lrrs, frappé de la disproportion qui existe entre le nombre des mitoses bloquées dans l’intestin et dans la peau, interprète la présence des sphérules dans le tractus intestinal comme le témoin d’un fait général de régulation des nucléines, dont la muqueuse digestive pourrait être un exutoire exceptionnel. Il se base, pour appuyer sa théorie, sur l’absence d’observations semblables dans l’estomac et sur le fait que les mitoses colchiciniques dépassent la zone germinative normale. Mayer fait les mêmes observations et conclut de la même manière, en rappelant l’expérience de Scxroper, qui constate, après injection de colchicine, l’augmentation de la désintégration d’acide urique dans l’intestin (où celle-ci s’élève à 100 %).

5° Anjalyse de l’action de la colchicine par Lits

Suivons pas à pas le premier travail complet sur l’action de l’alcaloïde, celui de Lurs. Il utilise comme matériel la Souris blanche adulte, d’un poids moyen de 20 grammes, tuée par le chloroforme, dont les organes

sont fixés par le chromo-acéto-formol de Dusrix. Les coupes sont colorées généralement par la méthode trichromique de Masson modifiée (hématoxyline ferrique, rouge ponceau de xylidine, vert Lumière). La dose la plus intéressante s’est montrée être de 25 mgr. de colchicine fraîche par Souris.

Etudions successivement les principaux organes pour y déceler les lésions :

1° Sang

À) Leucocytose. — Les recherches de Lits concordent dans leurs grandes lignes avec celles de Drxon et Mazpex, de Berck, de Levison.

a) Dose de 5 y. Après quelques oscillations pendant les premières heures, descendant parfois au-dessous du chiffre normal, le nombre des leucocytes s'élève progressivement, pour atteindre son maximum à la 7° heure, puis revient lentement au chiffre normai, à la fin du 1” jour. La courbe des polynucléaires suit celle des leucocytes et traduit une nette prédominance myéloïde ;

b) Avec une dose de 95 y, on n’observe pas de leucopénie, le maximum de la courbe se place à la 7° heure et il y à une activation pathologique de toute la moelle avec mise en liberté de formes jeunes et immatures.

B) Acide urique. — Les variations de l’uricémie sont

d’un ordre trop léger pour qu’on puisse établir une liaison entre la réaction Cytologique et la spécificité d’action de la colchicine sur certaines maladies, où la désintégration nucléinique est élevée, comme la goutte. Le rapprochement fait par Dusrix entre la goutte, trouble du métabolisme nucléinien et le cancer, trouble des

nucléines cellulaires, est une ‘idée intéressante et séduisante, mais n’a guère entraîné de conséquences précises. D'ailleurs, il faut bien dire que la dose de 5 y, qui crée des phénomènes caryoclasiques très faibles, provoque les mêmes modifications de l’acide urique qu’une dose beaucoup plus élevée et fortement caryoclasique. Les relations entre la colchicine, la leucocytose et le taux de l’uricémie restent encore à préciser.

2° Thymus

A) Dès une heure après l’injection, on y constate une poussée cinétique précoce et violente (il n’est plus question de temps de latence); les mitoses, dont un certain nombre sont de type colchicinique, paraissent d’aspect un peu différent, suivant que l’on considère les thymocytes (chromosomes courts et agglomérés) ou les thymoblastes (chromosomes longs, flexueux et bien individualisés). Mais ces deux types de mitoses sont connus comme normaux (PRENANT) et nous avons eu l’occasion de vérifier par nous-même que chaque type de cellule fait sa mitose avec son noyau particulier (de sorte que la mitose est plus ou moins allongée, si le noyau est elliptique, plus ou moins condensée, si la chromatine du noyau quiescent l’est aussi). Retenons seulement que, d’après Lrs, les premières mitoses apparues après action de la colchicine sont considérées comme des mitoses d’aspect normal.

B) A la cinquième heure, les caryocinèses sont extrémement nombreuses et réparties également dans la corticale ou la médullaire. À peu près toutes sont altérées. Les pycnoses, qui apparaissent déjà à la 2° heure, sont beaucoup plus abondantes maintenant. Déjà les phago-

cytes viennent opérer leur travail de nettoyage des cellules lésées.

C) A la 8° heure, les mitoses des thymocytes et des thymoblastes cribent littéralement le parenchyme thymique, elles sont toutes en état de dégénération et, à la 15° heure, elles deviennent méconnaissables.

D) A la 21° heure, la désintégration massive de la chromatine en pyenose donne au thymus une véritable bordure noire, granuleuse, formée de fragments de noyaux subissant la digestion phagocytaire dans cette zone riche en macrophages, et, à la 31° heure, l’organe a l’aspect inversé classique.

E) Après une période assez courte d’hypoactivité divisionnelle (2° jour), une nouvelle poussée mitotique s’amorce à la 116° heure par des mitoses de cellules souches et devient intense au 6° jour. C’est l’onde tardive de régénération, accompagnée d’une poussée pyenotique discrète et fugace.

3° Organes lymphoïdes

On retrouve dans les ganglions lymphatiques, les piaques de Peyer et la rate, les mêmes phénomènes, qui se reproduisent avec un horaire identique. Dans les ganglhons, la taille des cellules en division paraît plus grande et on n’observe jamais de mitoses dans les petites cellules Iymphoïdes, ce qui est un argument en faveur de leur différence avec les thymocytes. Dans la rate, les chromosomes sont mieux individualisés et, à la 36° heure, il se produit une onde mitotique intense parmi les mégacaryocytes, comme après l’action de la trypañlavine. La réaction des plaques de Peyer. est d'autant plus tardive qu’on s'éloigne davantage du

pylore (peut-être en raison de l’élimination plus précoce de la colchicine dans les secteurs proximaux).

- Dans l’ensemble, la réaction des organes lymphoïdes est plus atténuée que dans le thymus.

4° Moelle osseuse

Ici, la poussée mitotique des blastes médullaires commence tard et la pyenose apparaît dans les cellules de la moelle osseuse, alors que les chondroblastes voisins sont encore en mitose.

5° Intestin

En dehors de l’excrétion sphérulaire déjà décrite, nous trouvons dans l’épithélium intestinal des signes de choc caryoclasique, consistant en une congestion Intense, des signes anatomiques de lésions du tissu conjonctif (œdème, congestion, hémorragies) et de l’épithélium (desquamation, décollement de la basale), correspondant à l’entérite, qui est cliniquement si évidente.

6° Foie

En dehors d’une congestion intense et durable, réaction d'intoxication assez peu spécifique, l’action du toxique se fait sentir d’abord sur les cellules de Küppfer et les leucoblastes infiltrés dans l’organe; plus tard et plus longuement, sur les cellules hépatiques ellesmêmes. Il faut noter que la constatation de mitoses dans celles-ci est particulièrement exceptionnelle, mais que pe WarscHe et Mayer avaient observé cette action tardive après avoir fait agir le premier, la toxine staphylococcique, le deuxième, la trypaflavine. L’explication de cette dissociation dans le temps n’a pas été donnée, mais il nous semble facile de l’expliquer par l’affi-

nité spéciale des cellules de Küppfer pour toutes sortes de corps chimiques, d’où leur intoxication précoce par la colchicine. :

Cette action est suivie d’une réaction réticulaire caractéristique, et de l’apparition de mégacaryocytes, dont la pathogénie est discutable. Se sont-ils formés par Coalescence d’histiocytes, ou plutôt par caryodiérèses Sans division protoplasmique ? Cette dernière explication est d’autant plus séduisante que les agents caryoclasiques peuvent — nous le verrons — empêcher la cytodiérèse sans gêner la division des noyaux. Lars rapproche de l’apparition de mégacaryocytes, l’altération des plaquettes sanguines et les troubles de la COa2ulation dus à la colchicine (CoLEMAN).

7° Pancréas

Cinèses précoces ou tardives, colchiniques ou normales, s’observent d’abord dans le tissu conjonctif ou les

canaux excréteurs, plus tard et plus rarement dans les cellules acineuses.

8° Glandes salivaires

On observe: dans le stroma, des mitoses à chromatine agglomérée, aboutissant à une pycnose (probablement dans les cellules du système réticulo-endothélial), et dans les cellules glandulaires, d’autres cinèses à chromatine dissociée, aboutissant à une Caryorrhexis. Encore une dissociation entre ces deux types de mitoses, entrainant chacun deux types différents de dégénération.

9° Cœur

Il n’y aurait rien de notable, si ce n’est l'apparition

(relevée pour la première fois) de mitoses dans les fibres cardiaques elles-mêmes.

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10° Poumons

Les divisions y sont tardives et apparaissent surtout dans les cellules à poussières et les traînées lymphoïdes péri-bronchiques.

11° Reins Congestion et signes de glomérulo-néphrite associée

accompagnent des signes de caryorrhexis, mais celle-ci est tardive (5° heure).

12° Surrénales

On n’observe de mitoses que dans la corticale, contrairement à ce qu’a constaté Van HEeERswyYNGHELS par l’action de la trypañlavine.

13° Ovaires

Une onde hypercinétique, débutant à la 1” heure et durant un jour entier, fait apparaître des mitoses dans la granulosa, la tchèque interne et le stroma ovarien, mais pas dans les corps jaunes. Normales d’abord, ces mitoses prennent rapidement l’aspect colchicinique.

À la fin du 1” jour, s’installe la période de dégénération qui dure 30 heures environ; la chromatine, d'abord fortement sidérophile, diminue encore de colorabilité. Pendant ce temps, les follicules s’atrésient artificielle-ment et l’ovaire paraît contenir un grand nombre de follicules dégénérés, l’activité caryocinétique persiste mais très faible; dans la granulosa il y a des mitoses colchiciniques et des pycnoses, il y en a plus encore dans le stroma.

Enfin après une phase de repos, apparaît vers la 90° heure une nouvelle série de mitoses tardives, dans le corps jaune cette fois, tandis que celles de la granu-

losa sont encore normales. Encore une poussée de « mitoses tardives », qui prouve, d’après Lrrs, les aptitudes variables que possèdent les cellules à répondre aux poisons caryoclasiques, mais qui pourrait aussi être en rapport avec des variations de l’activité cinétique suivant l’organe considéré (follicule ou corps jaune).

Lirs se demande si l’action du toxique peut provoquer la division de l’ovocyte lui-même. L'influence de l’atrésie, qui peut faire apparaître des mitoses pseudo-parthénogéniques dans l’ovocyte mûr, doit être écartée, puisqu’on les retrouve dans les ovaires d’animaux impubères et même dans les ovocytes primordiaux.

14° Autres tissus

Tous ceux où existent des cellules en régénération peuvent obéir à l’action de la colchicine: couche basale de l’épiderme et de l’épithélium œsophagien, cellules des bronches et des glandes bronchiques, chondroblastes, bulbes pileux, cellules épithéliales des trompes, de l’utérus, du vagin, des vésicules séminales, montrent également une réaction à la colchicine.

15° Tissus d’embryons et d'animaux jeunes

Les masses chorio-placentaires chez des embryons de 6 mm. les tissus les plus divers sur des animaux âgés de 36 heures montrent une action excessivement rapide du toxique. On voit apparaître très tôt l’aspect de la mitose colchicinique à chromosomes agglomérés.

6° Action de la colchicine suivant la dose

Nous analyserons plus loin les diverses modalités des expériences, qui ont permis de connaître à fond l’effet de l’alcaloïde. Mais, d’ores et déjà, il est nécessaire de dire un mot des variations de l’action suivant la dose :

a) Doses faibles (5 y), soit 0,25 mgr. par kilog. de poids corporel.

Comme on peut s’y attendre, les phénomènes caryoclasiques sont faibles. En revanche, la congestion est très accentuée et la moelle osseuse, bourrée de polynucléaires. Cette discordance prouve bien que les deux ordres de faits sont indépendants.

b) Doses fortes (0,5 mgr.), soit 25 mgr. par kilog.

Cette dose, cent fois plus forte, produit des phénomènes clasiques précoces et les stathmocinèses apparaissent dans tous les organes. Mais la mitose dégénère par pulvérisation de la chromatine, au lieu de se détruire par pycnose. Ceci corrobore l’observation ancienne de Dusrin, qui considérait la caryorrhexis comme un mode de réaction de l’organe à une agression toxique violente.

c) Doses très fortes (0,1 mgr.), soit 5 mgr. par kilog.

Ici, un fait nouveau d’une très grande importance: l'élévation de la dose n’est pas en rapport avec l’augmentation de l’effet caryoclasique. Sans doute, l’onde mitotique apparaît, mais elle est moins généralisée et moins intense dans la plupart des organes. Enfin, après la 12° heure, la moelle, peu hyperérémiée, est en quelque sorte sidérée. L’intoxication aboutit rapidement à la mort.