CHAPITRE I

Le 606 — Son histoire, son emploi, ses succès

L'arsenic, connu de tout temps pour son extrème toxicité, fit de bonne heure son entrée dans l'arsenal thérapeutique ; le moyen âge employait les sulfures d’arsenic naturels dans le traitement de certains ulcères, exprimant en ces termes leur valeur médicale : « Quod non sanat ferrum, sanat arsenicus, Quod non sanat arsenicus, sanat Ignis ».

On connaissait même l'arsenicisme chronique médicamenteux. Son application méthodique au traitement de la Syphilis reconnue est plus récente et visait tout d’abord un rôle accessoire ; on l'ordonnait comme tonique contre l’action débilitante de la Syphilis et les asthénis consécutives au traitement mercuriel. Il entre à ce titre dans la composition de la liqueur de Donovan, qui date de 1839, avec le biodure d’hydrargyre et l'iodure de potassium. Ricord le prescrivait également contre l’anémie des syphilitiques. Biett, Mauriac associaient les arséniates aux iodures, Rollet les associait au mercure.

Dès le début du dernier siècle, on envoyait les syphilitiques aux eaux de Wiesbaden ; leur minéralisation arsenicale fut constatée seulement en 1850 ; puis viennent les succès des eaux françaises, Uriage, la Bourboule, qui contiennent respectivement 4 et 18 milligrammes d’arseniate de soude par litre ; la cure thermale de ces stations permet d'élever sensiblement les doses de mercure dans le traitement des Syphilis graves.

D'autre part, la première combinaison arsénicale organique, l'acide cacodylique, avec ses sels de soude et de mercure, avait été découvert et expérimenté dès 1845 par Bunsen, et employé par des médecins allemands vers 1865.

Pourtant, malgré ces tentatives heureuses, malgré le patronage de syphiligraphes écoutés, malgré le succès des stations thermales précitées, l’arsenic paraissait tomber dans l'oubli. Depuis une dizaine d'années son étude a été reprise et poussée à fond ; des dérivés nouveaux ont été découverts et expérimentés en médecine. Le professeur Gautier en 1900, et le professeur Robin en 1902 vantent les succès des cacodylates et de l’arrhénal ; Brocq, en 1901, obtient de brillants résultats avec le cacodylate acide de mercure, puis avec le cacodylate iodo-hydrargyrique.

Puis vinrent l’arrhénate de mercure, le salicylarsinate de mercure, ou énésol, et surtout l’atoxyl, soi-disant découvert en Allemagne en 1904, mais obtenu déjà par Béchamp, de Montpellier, en 1863. Les premières applications de l’atoxyl furent faites aux trypanosomiases ; Thomas, puis Uhlenhut, obtinrent dans cette voie des succès encourageants.

La question fit un grand pas en avant le jour où Schaudin découvrit le spirille de la Syphilis, et indiqua la pa-

renté de cette affection avec les trypanomiases et les spirilloses animales ; c'était ouvrir à la thérapeutique un vaste champ d'expériences ; l'étude de la Syphilis animale et des spirilloses expérimentales lui rendit les mêmes services.

Essayé d’abord chez les poules, les singes, le lapin, l’atoxyl fut appliqué au traitement de la Syphilis Rumaine, en 1907 par Salmon, puis par Lassar, par Hoffmann et nombre d’autres ; les premiers succès, parfois brillants, firent croire qu'on possédait le vrai médicament spécifique, capable d'errayer et de guérir la maladie, voire même d'empêcher son éclosion ; mais bientôt le nombre dés accidents se multivlia, des cas de cécité, des intoxications mortelles furent signalés en srand nombre, et la plupart des médecins abandonnèrent l’atoxyl et les atoxvlates ; mais il avait ouvert la voie. Son étude chimique et exrérimentale fut continuée par Ehrlich et Bertheim, nous verrons ce qu'il en advint.

L'année 1909 vit naître un nouveau produit arsénical organique, l'hectine, Son tort principal fut d’être suivie à quelques mois par le 606 : le bruit fait autour de celui-ci couvrit la voix des partisans de l’hectine. MM. Hallopeau et Mouneyrat, créateurs de ce corps, puis M. Balzer obtinrent avec l’hectine des succès importants, on tenta même le traitement abortif, par injections locales au niveau de l'accident primaire, et M. Hallopeau déclara à l'Académie de médecine qu'un malade ayant reçu autour de son chancre 30 injections d’hectine, pouvait se marier ; une commission d'enquête nommée par l’Académie fit justice de ces conclusions excessives. Nous mêmes, avec M. le professeur agrégé Spillmann, avons fait pendant plu-

sieurs mois des essais de ce médicament : le traitement local dut être abandonné parce que trop douloureux dans la majorité des cas ; les injections intramusculaires nous donnèrent des résultats moyens, souvent médiocres ; d'ailleurs l'insuffisance de l’hectine fut implicitement reconnue par ses créateurs puisqu'ils lancèrent peu après l'hectargyre, qui ne paraît pas très supérieure aux autres sels solubles de mercure.

L'hectine en somme a paru être à ceux qui l’ont employée un médicament actif, le moins toxique des dérivés arsenicaux, intéressant comme adjuvant du mercure, mais pas autre chose.

D'autres médecins poursuivirent des essais avec divers sels arsénicaux, arséniates, cacodylates, méthylarsinates ; ‘Prokhorov, en particulier, injectant le cacodyalte de soude à la dose de 10 centigrammes par kilogramme d'individu, obtient de très beaux résultats et n’a jamais eu d'accident.

Ebrlich cependant, continuant ses recherches, pensa remplacer avantageusement l'atoxyl par son dérivé acétylisé et le sel sodique de celui-ci, l’arsacétine. Ce produit, moins toxique que son prédécesseur, s'était montré très actif contre les spirilles de la fièvre récurrente et contre les trypanosomes ; il fut expérimenté chez l'homme par Neisser, Ruete, Iversen et d'autres médecins ; les résultats thérapeutiques furent médiocres, il y:eut des accidents gastriques, rénaux, et des névrites optiques comme avec latoxyl. |

Vint ensuite l’arsénophénylglycine, ou spirarsyl, portant dans la série d'Ehrlich le n° 418, poudre jaune prenant au contact de l'oxygène une coloration brune ; la diffé-

rence essentielle entre ce produit et les précédents consiste

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en ce que l’arsenic s'y trouve non plus sous la forme pentatomique mais sous la forme triatomique, qu'Ehrlich considère désormais comme la seule utilisable. Le 418 ayant donné dans les trypanomiases animales des résultats surprenants, fut appliqué au traitement de la Syphilis humaine par Alt et par Neiïser : le premier de ces auteurs vit, sous l'influence du remède, la réaction de Wassermann disparaître dans 16 pour 100, et s'atténuer fortement dans 27 pour 100 des cas traités ; il injectait à ses malades 1 gramme d'arsénophénylglycine à la fois, et deux jours de suite. Neisser vit chez des singes porteurs de chancre syphilitique les Treponèmes disparaître en quelques heures sous l'influence du remède ; chez l'homme, 1l obtint des succès importants, dans des cas de Syphilis graves et même de Tabes. C'est dans le traitement des lrypancsomiases de l'Afrique équatoriale que l’arséno. phényglycine donne les plus beaux résultats. Bientôt d'autres expérimentateurs, Klein et Raven, constatèrent ‘des troubles hépatiques et cutanés graves dus à la toxicité du produit. Ehrlich et Bertheim continuèrent leurs recherches et leurs synthèses et mirent au jour toute une série de dérivés, expérimentés au fur et à mesure, à Francfort, par Hata, dans le traitement des spirilloses des poules et de la Syphilis du lapin : ce furent tour à tour l’arsénophénol, ses chlorures et bromures, l'acide dichlorophénylarsinique, l’iodarsénoamidophénol, l'acide arsénoxyphénilurique, l’acétamino-arsénophénol l'acide amidophénylarsinique et ses sels, beaucoup d’autres encore de la même série ; le n° 592, dioxyamido-arsénobenzol agissait d'une façon irréprochable, Maïs il était encore toxique et d’une manipulation difficile ; parmi ses sels, le dichlo-

rhydrate parut le plus actif et le plus commode pour une toxicité moindre, c'est le 606. Diverses purifications donnèrent naissance à différentes variétés dites Idéal, Hyperidéal, Optimal ; un produit uniforme fut enfin livré au commerce sous le nom de Salvarsan. Nous ne nous étendrons pas davantage sur la genèse du 606 ni sur les théories physiochimiques nouvelles qui conduisirent Ehrlich dans ces recherches ; ces questions, d’ailleurs extrèmement intéressantes par leur nouveauté mème et par leur séduisante ingéniosité, nous entraineraient trop loin de notre sujet, essentiellement clinique.

Tout le monde connaît aujourd'hui le Salvarsan, c'est une poudre jaune serin, impalpable au toucher, de saveur astreingente et acide, dégageant une légère odeur sulfureuse ; au contact de l'air, cette poudre s'agglomère et prend une teinte caramel, par suite de son avidité pour la vapeur d'eau : les ampoules originelles sont desséchées puis remplies d'azote. Le 606 est soluble dans l'eau, surtout dans l'eau chaude, il est soluble également dans le sérum physiologique, insoluble dans l'alcool éthylique. L'alcool amylique au contraire dissout rapidement le 606 et fut beaucoup employé au début pour faciliter la solution dans l'eau, mais les accidents firent abandonner cette pratique. Le 606 a été administré aux malades sous quatre formes principales : en solution acide, en solution neutre, en solution alcaline et en suspension huileuse acide, par les voies sous-cutanée, intramuseculaire et intraveineuse, accessoirement en ingestion et en lavement. à

II n'entre pas dans notre sujet de décrire les nombreuses méthodes employées tour à tour, nous nous conten-

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