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valions journalières et vingtneuf avec observations moins suivies : dans tous les cas l'activité du Bactériophage s'est manifestée d'une manière identique ;

I** en cas de guérison, la virulence du Bactériophage commence à se manifester d'une manière marquée vis-àvis de B, coli ;

2® la virulence s'étend ensuite au bacille de SniOAtype, c'est-à-dire vis-à-vis d'une souche depuis longtemps en culture et par conséquent ne jouissant d'aucune résistance ;

3® elle se manifeste ensuite plus ou moins rapidement vis-à-vis du

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Fig. 5

DYSENTERIE BACILLAIRE I 35

bacille de Shiga isolé des selles du malade au début de la maladie (i ) ;

4^ dans tous les cas les fluctuations de la virulence ainsi que les fluctuations de la résistance de la bactérie marchent de pair avec Tétat du malade et le début de Tamélioration coïncide avec le moment où la virulence du Bactériophage domine nettement la résistance de la bactérie. Nous retrouvons in vivo le même mode d'action du Bactériophage qu'm vitro : lyse permanente et définitive, culture mixte à réensemencement négatif, culture mixte à alternances.

J'ai euToccasion, en Indochine, de suivre quatre cas mortels de dysenterie bacillaire chez des indigènes : à aucun moment de la maladie je n'ai trouvé trace d'activité du Bactériophage intestinal vis-à-vis du bacille de Shiga, souche type ou souche isolée des déjections du patient.

Un dernier cas offre un intérêt spécial car il montre que ce n'est pas seulement in vitro que les bactéries peuvent devenir réfractaires à l'action du Bactériophage, mais également in vivo : ces cas doivent d'ailleurs être très rares et même exceptionnels, comme on va le voir.

AlixDesp..., 56 ans, entre à l'hôpital Pasteur le 26 septembre 1919. Diarrhée muqueuse, 3o à l\o selles par jour. L'isolement des bactéries intestinales donne une culture à peu près pure d'un bacille dysentérique présentant des caractères atypiques.

Bacille immobile, Gram négatif^ donne de l'indol, ne noircit pas la gélose au pioinb, ne vire pas les milieux au rouge neutre ; sur gélose sucrée tournesolée, n'attaque aucun sucre. En milieu de Barsiekow, maltosé et lactosé^pas de virag-e ; glucose et mannité, vire au rouge. Après 6 repiquages sur gélose s'agglutine au taux limite (i pour 6.000) sx>us l'action d'un sérum aggluti- Daot le bacille de Hiss; s'agglutine au i/4oo sous l'influence d'un sérum anli-FLEXNER dont le taux limite est 1/6.000 ; ne s'agglutine pas au 1/20 par un sérum anti-SniGA.

Malgré ces caractères atypiques c'est donc un bacille de Hiss jouissant de propriétés fermentatives faibles. Au sortir de Torganisme ce bacille n'était pas touché par un Bactériophage très viru-

(i) 11 faut évidemment conserver cette souche sans repiquages : on ensemence les colonies isolées obtenues sur les plaques d'isolement sur plusieurs tubes de gélose et l'on part directement de ces tubes pour tous les essais effectués au cours de la maladie. On sait que la résistance s'atténue par repiquantes successifs.

l36 LE BACTÉRIOPHAGE

lent pour le bacille de Hiss normal ; il était lysé après une douzaine de repiquages. C'était donc un bacille réfractaire au Bactériophage, au sortir de l'organisme.

J'isole en même temps des selles de la malade une souche du Bactériophage présentant les virulences suivantes : Shiga o ; Flexner -| — f- ; Hiss de culture -] — | — | — (- ; coli + ? Hiss de la malade +• Après douze repiquages de ce dernier bacille j'essaye de nouveau la virulence du filtrat : j'obtiens la lyse parfaite ; il avait donc perdu sa résistance par passages sur la gélose.

Le Bactériophage de la malade est donc actif au maximum contre un bacille de Hiss de culture, très peu actif sur le bacille de la malade avec lequel il forme, in vitro, des cultures mixtes indéfiniment repiquables: Il y a également dans l'organisme de la malade culture mixte du Bactériophage et du bacille de Hiss réfractaire.

En dépit de tous les soins, d'injections répétées de sérum antidysentérique, la malade s'affaiblit de plus en plus, la température oscille entre 38® le matin et 4o® le soir ; le nombre de selles augmente peu à peu, devient incomptable vers le trentième jour; à partir de ce moment la malade tombe dans le marasme, la température se maintient aux environs de 38®; elle succombe le trente-cinquième jour.

L'état bactériologique des selles, vérifié chaque jour, se maintient à peu près constant, le bacille pathogène toujours très abondant, souvent en culture à peu près pure et présentant les caractères décrits. La virulence du Bactériophage s'accroît sans cesse, à partir du quinzième jour sa virulence reste fixe :

Shiga ++++; Flexner -f-f-f+jHiss -\ — (—] — f- î typhique +^ — (-; paratyphique A -| — | — |-; paratyphique B -| — | — [- ; coli H — I — I — h ; bacille de la malade fraîchement isolé o, complètement réfractaire (après i5 repiquages -] — | — |-).

A l'autopsie (i-) j'isole du contenu du colon, d'un fragment de muqueuse ulcérée, du foie, de la rate et du sang du cœur le bacille dysentérique de Hiss, présentant les mêmes caractères que celui que j'avais isolé au début de la maladie. De tous les organes je pus également isoler un Bactériophage présentant les mêmes caractères que celui qui avait été isolé des selles et dont la, virulence vient d'être indiquée.

Ce cas, tout à fait exceptionnel (je crois que c'est le premier cas

(i) Pratiquée par L. Géry que je remercie pour les prélèvements qu'il a bien voulu me remettre.

dysent{:rie bacillaire 187

cité d'une septicémie à bacille de Hiss) est très intéressant car il montre d'une manière indiscutable le rôle que joue le Bactériophage dans la défense de l'organisme . Dans tous les cas étudiés aupara-^ vant, nous avons vu la guérison se produire dès que le Bactériopbag^e acquiert la virulence suffisante pour dominer le bacille pathogène. Dans ce dernier cas la bactérie a pu acquérir Tétat réfractaire, le Bactériophage est vaincu et reste sans action quelle que soit sa virulence ; désormais plus de barrière, la bactérie se développe sans entrave et envahit tout l'organisme : la malade succombe à une septicémie à bacille de Hiss.

Ce cas exceptionnel nous fournit un renseignement nouveau. Une bactérie est pathogène pour un organisme donné si elle sécrète des produits nocifs pour les cellules de cet organisme ; elle est virulente si de plus elle peut se développer aux dépens de cet organisme. Les bacilles dysentériques sont pathogènes sans pour cela être virulents car ils n'envahissent pas l'organisme mais restent cantonnés dans^ l'intestin et la muqueuse intestinale. Pourtant dans le cas de la femme Desp..., le bacille dysentérique de Hiss s'est trouvé doué accidentellement d'une virulence extrême, et cela uniquement parce que le Bactériophage a été vaincu ; d'où la notion, que nous verrons s'affirmer au cours des chapitres suivants, que la virulence d'une bactérie à un moment donné est d'autant plus grande que sa résistance au Bactériophage est à ce moment plus élevée.

Le cas Desp... est exceptionnel; en règle générale, la mort survient dans la dysenterie, non pas par suite de l'acquisition par la bactérie de l'état réfractaire, mais par défaut d'accoutumance du Bactériophage à la bactériophagie vis-à-vis delà bactérie pathogène, comme nous l'avons vu plus haut dans les quatre cas mortels cités et dans lesquels aucun Bactériophage actif vis-à-vis du bacille de Shiga n'a pu être isolé à aucun moment de la maladie.

Au cours d'une épidémie de dysenterie ayant sévi au début de l'automne 1918 dans la région parisienne, j'ai eu l'occasion d'observer 29 cas de diarrhée bénigne : dans tous ces cas j'ai isolé, d'un échantillon de selles prélevées le lendemain du naalaise, un Bactériophage d'une activité forte ou extrême vis-à-vis du bacille de Shiga, bacille qui était en cause dans tous les cas graves étudiés à la même époque.

Séjournant en ce moment dans une localité (Meulan) ou plusieurs

l38 LE BAGTERIOPHAGE

cas graves de dysenterie furent signalés à côté de très nombreux cas de diarrhée passagère, j'ai examiné les selles de neuf personnes saines mais vivant au contact d'individus ayant présenté de la diarrhée; dans ces neuf cas j'ai isolé un Bactériophage d'activité moyenne ou forte vis-à-vis du bacille de Shiga. Nous avons vu plus haut que le même fait a été observé dans l'institution* où Germaine Mel... avait contracté la dysenterie. Les individus exposés à la contagion et qui résistent présentent donc dans leur intestin un Bactériophage virulent pour le bacille pathogène en cause, tout comme les individus atteints qui guérissent.

11 en résulte qu'en période épidèmiquc les cas de diarrhée simple doivent être en réalité des dysenteries bacillaires avortées, grâce à une rapide adaptation du Bactériophage intestinal à la bactériophagie vis-à-vis de la bactérie pathogène et que les personnes saines, vivant au contact des individus atteints, même légèrement, ne sont épargnées que grâce à une adaptation plus rapide encore, s'opérant avant tous symptômes morbides. Nous retrouverons des faits semblables pour toutes les maladies qui vont être étudiées.

En résumé, la pathogénie et la pathologie de la dysenterie bacillaire sont dominées par deux facteurs agissant en sens contraire : le bacille dysentérique agent pathogène, le Bactériophage agent d'immunité. L'histoire d'un cas de dysenterie n'est que l'histoire de la lutte engagée dans l'orgîmisme entre ces deux facteurs et l'état du malade enregistre fidèlement les péripéties de cette lutte.

Dans le cas d'une rapide exaltation de la virulence du Bactériophage intestinal vis-à-vis du bacille pathogène, ce dernier ne peut acquérir la résistance, il est détruit sans lutte ; la maladie avorte avant tout symptôme ou ne se manifeste que par un trouble passager.

L'exaltation de la virulence du Bactériophage vis-à-vis du germe envahisseur peut être retardée :

i*" par suite de circonstances intestinales défavorables (nous avons vu l'iniportance considérable, in vitro, de variations très faibles dans la réaction du milieu sur le développement des ultramicrobes bactériophages). Suivant l'état chimique et physique du contenu intestinal, telle bactérie se trouve favorisée par rapport à telle autre, les fermentations intestinales, et par conséquent la réaction du milieu, varient suivant la flore prédominante. Le développement du Bactériophage se trouve donc doublement influencé, d'abord par

DYSENTERIE BACILLAIRE iS^

suite du changement d'état du milieu lui-même, et ensuite par la transformation de la flore qui raréfie ou augmente, suivant les circonstances, les espèces bactériennes aux dépens desquelles il se développe normalement, ce qui l'oblige à des variations de virulence en rapport avec la variation des espèces bactériennes. On connaît d'ailleurs depuis longtemps Tinfluence de la diarrhée catarrhale (provoquée par Tingestiorf d'aliments indigestes, de fruits verts en particulier, ou par le « froid au ventre », si redouté dans les pays tropicaux) sur Téclosion de certaines maladies intestinales, la dysenterie et le choléra entre autres.

2^ Par suite du degré plus ou moins grand de résistance au Bactériophage du bacille envahisseur. Nous avons vu qu'au cours de la maladie le bacille pathogène se défend, un tel bacille en état de résistance, ingéré par un individu sain pourra se développer malgré la présence d un Bactériophage peu actif qui aurait détruit sans lutte un bacille non résistant.

Dans les cas de dysenterie bacillaire même très graves, mais dans lesquels Tétat du patient s'améliore rapidement, le Bactériophage manifeste sa présence d'une manière très active d'emblée, tant sur les souches de laboratoire que sur le bacille du malade lui-même, et cela à partir du moment où les symptômes commencent à s^amender. Il y a exaltation rapide de la virulence du Bactériophage sans résistance de la bactérie.

Dans les cas où la maladie se prolonge, deux cas sont à considérer :

1° le Bactériophage ne manifeste qu'une action nulle ou peu marquée tant que l'état du patient se maintient stationnaire, l'amélioration se produisant dès que l'activité du Bactériophage se manifeste d'une manière énergique tant pour les bacilles de culture que pour le bacille provenant du malade lui même. Il y a eu retard dans Taccoutumance, puis acquisition brusque d'une virulence élevée : la guérison s'est effectuée aussitôt, car la bactérie pathogène n'a pu acquérir la résistance.

2^ à un moment donné de la maladie la virulence du Bactériophage se manifeste pour les bacilles de culture, d'une manière plus ou moins énergique, par contre elle reste inappréciable ou très faible sur les cultures du bacille provenant du malade lui-même. Il y a eu retard dans l'accoutumance puis le Bactériophage a acquis graduellement la virulence pour le bacille pathogène, ce qui a laissé un temps suffisant pour la création d'une race résistante de ce der-

l4o LE BA.GTÉRIOPHAGE

nier, dès lors il y a lutte et l'état du patient enregistre les péripéties de cette lutte.

Cette lutte est particulièrement marquée dans les formes de longue durée et à rechute ; dans ces dernières surtout la virulence du Bactériophage subit des fluctuations journalières, elle peut, à certains moments, être extrême pour les bacilles de culture, quoique toujours relativement faible vis-à-vis du bacille du 'malade. La guérison suit de près le moment où l'action du Bactériophage se manifeste d'une façon aussi intense pour Tune comme pour l'autre souche.

La maladie a une issue fatale dans deux cas :

I® Le Bactériophage n'exerce pas son action protectrice, par défaut d'accoutumance vis-à-vis de la bactérie pathogène : il n'y a pas lutte, la bactérie se développe librement. Dans l'immense majorité des cas cette non accoutumance est la cause de la mort qui survient alors rapidement.

2^ Dans certains cas exceptionnels, la bactérie pathogène acquiert peu à peu la résistance absolue, l'état réfractaire; le Bactériophage, quel que soit le degré de virulence qu'il puisse acquérir, reste sans action. La bactérie à partir de ce moment lutte à égalité avec le Bactériophage, l'organisme entier est envahi et la mort du patient est fatale, après un temps plus ou moins long.

INFECTIONS A COLIBACILLE

Le Colibacille peut parfois jouer un rôle pathogène : on l'a signalé comme étant Tagent de diverses infections localisées, il peut même provoquer des septicémies. 11 semble étrange au premier abord qu'une bactérie si commune, hôte normal de l'intestin, puisse à un certain moment devenir pathogène ; il doit exister « quelque chose » qui différencie ce coli pathogène d'un coli banal. C'est ce que j'ai voulu vérifier. J'ai pratiqué Texamen de cinq échantillons d'urine infectée provenant d'individus atteints de pyélonéphrite ; or, dans ces cinq cas, j'ai constaté qu'il s'agissait, non pas du Colibacille seul, mais d'une culture mixte Coli-Bactériophage (le simple ensemencement de l'urine sur gélose permettait d'obtenir une culture de coli parsemée de plages dans un cas, dans les quatre autres l'étalement sur gélose d'une culture en bouillon donnait le même aspect),

FIÈVRE TYPHOÏDE l4l

dans laquelle le coli était doué d'une forte résistance, sans pour cela être réfractaire : la lutte se poursuivait dans Torganisme. Le B. coli ordinaire n'est pas pathogène, le B. coli résistant le devient du fait même de sa résistance à l'action du Bactériophage.

L'histoire d'un état morbide, c'est l'histoire de la lutte entre le Bactériophage qui attaque avec sa virulence d'une part et une bactérie susceptible de résistance de l'autre : la lutte peut se poursuivre d'autant plus longtemps que la bactérie secrète des produits moins toxiques pour l'organisme au sein duquel se poursuit la lutte, mais finalement c'est toujours l'issue de cette lutte qui décide du sort de cet organisme.

Nous aurons l'occasion de revenir sur le cas de la pyelonéphrite quand nous aurons à parler des « porteurs de germes ».

FIÈVRES typhoïde ET PARATYPHOIDES

Comme je l'ai fait pour la dysenterie bacillaire et en observant la même méthode, j'ai suivi plusieurs cas de typhoïde de gravité diverse ; quatorze, en traitement à l'Hôpital Pasteur dont les déjections ont été examinées au moins une fois par -jour au cours de la maladie et de la convalescence ; et quatorze autres cas en traitement dans divers hôpitaux avec examens moins suivis.

Je choisis comme exemple des cas de gravité diverse.

I** Fièvre typhoïde ou para typhoïde à allure bénigne, cliniquement typiques, mais avec hémoculture et coproculture négatives.

Ci-joint les courbes de trois de ces cas.

Marie Mo..., 55 ans (fig. 6).

Louis Pi..., 17 ans (fig. 7)- .

François Jod..., 34 ans (fig. 8).

J'ai recherché dans ces cas la virulence du Bactériophage intestinal vis-à-vis des divers bacilles intestinaux, Coli, Typhique, Paratyphiques A et B, et Bacille dysentérique de Shiga. Je crois inutile de commenter les observations, l'examen des courbes est plus démonstratif que toutes les explications. Le tracé supérieur donne la température.

Quel était le bacille en cause dans chacun de ces trois cas? Il est

bien difficile de poser un diagnostic à l'aide du Bactériophage qui, comme nous l'avons vu, acquiert bien rarement une virulence uni-

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quand il s'agit de Tun des représentants du groupe Coli-Typhique- Dysentérique. Il semble pourtant que dans le cas de Louis Pi..., le bacille en cause ait été le Bacille typhique, le Paratyphique A dans le cas de Marie Mo..., et le Para typhique B dans celui de François Jod...

A noter que ces trois cas dans lesquels Tamélioration a été rapide, représentent des courbes de virulence du Bactériophage comparables. On voit que dans tous, la virulence accessoire pour le Bacille dysentérique de Shiga et le Colibacille est très élevée et que l'acquisition de la virulence pour les Bacilles typhique et paratyphiques A et B est précoce et se maintient élevée jusqu'au début de la convalescence.

Dans le cas de Louis Pi..., le brusque fléchissement de la virulence le 22® jour précède la petite rechute qui se produit du 25*^ au 32'^jour; cette très légère complication ne présente aucune gravité car la virulence du Bactériophage remonte graduellement dès le 23® jour.

2° Typhoïdes graves avec hémoculture et coproculture positives, toutes à Bacille typhique.

1° Renée Mar..., 32 ans [Gg. 9). Le Bactériophage est d'abord virulent pour le B. coli, le reste durant toute la maladie, la convalescence et persiste lors de là sortie de Thôpital après guérison complète. A noter que Tacquisition de la virulence par le Bactériophage contre le bacille de la malade coïncide avec la première défervescence ; puis cette virulence cesse, la température remonte. La maladie est définitivement vaincue au moment où cette virulence s'établit franchement.

2^ Juliette Ou..., 36 ans (fig. 10).

3^ Jeanne Del..., 20 ans (fig. 1 1).

Ces courbes s'expliquent d'elles-mêmes.

3<^ Fièvre typhoïde à rechute.

Gilberte Fon..., 4 ans (fig. 12).

Au 16^ jour la maladie semble terminée, pourtant la virulence du Bactériophage vis-à-vis du bacille de la malade cesse de se manifester avant la fin de la crise et la destruction des bactéries pathogènes

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