RE: VUE

Une des conditions essentielles est l’absence d'effets secondaires. D’après BovET et VIAUD, le critère le plus évident pour apprécier de tels effets est celui qui consiste à administrer à un animal de laboratoire, en respiration contrôlée, une dose du produit curarisant plusieurs fois supérieure à la dose normalement efficace. Un curare véritable sera pratiquement toujours bien toléré par l’animal, même à une dose dix fois supérieure à la dose mortelle. Tous les autres produits ne seront

alors que des « pseudo-curares »; pour ces produits, l’action

sur les muscles striés ne sera qu’une des manifestations, parmi d’autres, de leur activité pharmacodynamique.

CHEYMOL et CORTEGGIANI fixent ainsi les conditions d’un produit curarisant utilisable en thérapeutique humaine

1° agir sur la jonction neuro-musculaire à la facon des curares naturels;

2° avoir une marge thérapeutique suffisante entre la dose entraînant le relâchement musculaire des membres et de l’abdomen, et la paralysie respiratoire diaphragmatique;

3° l’arrêt cardiaque par des doses toxiques doit être suffisamment éloigné de l'arrêt respiratoire pour permettre d’instituer la respiration artificielle en cas d’accidents;

4° ne pas entraîner de réactions secondaires inopportunes trop marquées (hypotension, effets histaminiques, etc.).

Il nous est impossible dans ce modeste travail de décrire les produits curarisants actuellement commercialisés et utilisés en thérapeutique. Ceci dépasserait le cadre de notre thèse.

Les curarisants synthétiques font actuellement l’objet d’études approfondies. De nombreux travaux et démonstrations cliniques seront encore nécessaires pour en acquérir une opinion définitive. A l'instant même où nous écrivons, l'opinion des anesthésistes et des cliniciens est loin d’être unanime. Nous avons cependant l'impression que la vogue initiale des curarisants de synthèse connaît actuellement un recul et ces produits subissent certaines critiques.

DÉALT RTE

Après ces généralités, pour comprendre l'intérêt actuel de la question des curares, nous nous proposons d’exposer, dans cette deuxième partie de ce travail, quelques effets physiologiques et cliniques d’un nouveau curarisant naturel : le diméthyl-éther de la chloro-méthyl-bebeerine (À). :

Nous avons exposé brièvement dans la première partie l’histoire des curares; nous avons vu que ce n’est qu’en 1935 que KING isola des racines de Chondodendron tomentosum la d-tubocurarine, principe actif d’un curare naturel, le « tubocurare ». Or, ce curare-en-tube, comme tous les curares de guerre, provient presque exclusivement des pays de l’Amazone et de l’Orénoque, s'étendant jusqu'aux Andes et comprenant outre le nord-ouest du Brésil, le Pérou, l’'Equateur, ainsi qu’une partie de la Colombie, du Venezuela et des Guyanes.

Leurs sources essentielles sont deux plantes : le Chondo- - dendron tomentosum et le Strychnos toxifera.

Le produit curarisant que nous avons l'intention de décrire est extrait du Pareira brava, ou plus exactement de.la variété Chondodendron platyphyllum, plante que l’on trouve dans la région qui s'étend de Rio-de-Janeiro jusqu’à Bahia, au nord de la capitale brésilienne. Nous voyons donc que la distribution géographique de cette plante n’est point celle de Chondodendron tomentosum et de Strychnos toxifera, d’où les Indiens

(1) Spécialisé sous le nom d’AUXOPÉRAN par les Laboratoires Roussel.

LCR Le

tirent les curares pour empoisonner leurs armes. Ces dernières plantes se trouvent à des centaines de kilomètres nord-ouest de la région où l’on trouve le Pareira brava.

Dans les récits des pionniers et des explorateurs des siècles passés, on trouve plusieurs descriptions de cette racine que les indigènes appellent « Abutua-Abutua »; mais ces documents ne font pas d’allusion à des poisons de guerre dont se seraient servis les Indiens de ces régions méridionales du Brésil. Ils utilisaient cependant les racines de Pareira brava (selon l'orthographe portugaise, il faudrait écrire Parreira), pour préparer des infusions anti-spasmodiques et fébrifuges.

L’inhospitalité de ces régions et la confusion quasi totale qui régnait dans la classification botanique de la flore de l’Amérique du Sud (on confondait souvent le Chondodendron platyphyllum avec le Chondodendron tomentosum) décourageaient pendant .des années tous les essais d'exploration scientifique.

SCHOLTZ et FALTIS, au début du xx° siècle, ont éclairé d'une première lumière la nature des composants chimiques du Pareira brava.

- KING, reprenant leurs travaux en 1940, a donné toutes les précisions scientifiques sur les alcaloïdes découverts par SCHOLTZ : Chondrines, Isochondrines, Bebeerines, Coclaurines, etc., etc.

C’est pourtant au Brésilien SEBA que revient le mérite de les expérimenter en thérapeutique humaine.

PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES

Les alcaloïdes du Pareira brava à l'état naturel ne sont guère curarisants, sauf la bébéerine qui possède une faible action myo-résolutive. Ce n'est qu’en méthylant cette dernière substance qu’on obtient un corps vraiment actif, doué de propriétés semblables à celles des tubocurares.

L’AUXOPÉRAN est préparé à partir de la bébéerine qui, US est extraite de la racine de Pareira. On méthyle à la fois les fonctions phénoliques libres et on transforme les deux azotes tertiaires en des composés ammonium quaternaires.

Sa formule chimique est voisine de celle de la d-tubocurarine :

cæo / N/) .

CHONKTNS/ ON ;-- CH O €H' NaCH NES Cl OH ‘CH’: 0 CH = NON LU Fa > 4 == OCH

C’est une poudre blanche, parfaitement soluble dans l’eau, soluble dans l’alcoo!l, insoluble dans l’éther. Son point de fusion est à 285°.

PHARMACOLOGIE

Le curarisant qui fait l’objet de cette thèse est un dérivé de la bébéerine, alcaloïde très faiblement myo-résolutif, qui. est extrait, avec d’autres substances, des racines de Chondodendron platyphyllum. Ce produit fut étudié successivement par BRAZIL, ensuite par DUTCHER, MARSH, CLARC et TUCKER. GLEY, reprenant cette étude, a démontré l'effet hautement cura- - risant par comparaison avec certains extraits naturels. Les travaux de ces auteurs ont permis de préciser les propriétés pharmacodynamiques du nouveau curarisant.

Les résultats de ces recherches ont prouvé que son action * sur la musculature striée est puissante : sa dose « head drop », c’est-à-dire la quantité du produit actif qui provoque la suppression du tonus des muscles de la nuque et du cou du lapin, est de :

| 0,08 mg/kilo

tandis que pour la d-tubocurarine elle est de : 0,10 mg/kilo

D'autre part, la dose mortelle chez le même animal est de : 0,23 mg/kilo avec l'AUXOPÉRAN, contre :

0,28 mg/kilo avec la d-tubocurarine.

D’autres expériences ont été faites à titre de comparaison avec l’INTOCOSTRIN :

Disparition des réflexes chez le lapin :

AVEC FAUXOPÉRAN EX EN ETS MAC 12 min.

avec: l'INTOCOSTRIN ME NE TRE RER 9 min. pour une dose identique : 0,375 mg de produit. Arrêt respiratoire chez le lapin :

avec: AUXOPÉRAN:: 2:10 4 ee 37 min.

avec INTOCOSTRINS LU EEE ARE 34 min.

pour une dose identique : 0,575 mg de produit.

On a également examiné l’action antagoniste de la Prostigmine : par voie intramusculaire, on injecte 1 mg d’Auxopéran au pigeon. La paralysie survenue, on injecte 0,03 mg de Prostigmine — la disparition de la paralysie est très rapide.