I. — Propriétés de la substance agglutinante

De même que l'on a attribué les propriétés bactéricides et antitoxiques du sérum à des substances particulières : les alexines et les antitoxines, de iTiême on a voulu expliquer ses propriétés lysogènes (qui produisent la transformation granuleuse des microbes) et ses propriétés agglutinantes par l'existence des substances l^-sogènes et des agglutinines.

De ces diverses substances seules les aiititoxines ont pu être isolées (i). Les autres substances (alexines, agglutinines, etc.) sont hypothétiques et ne sont connues que par leurs effets.

On sait seulement que les substances agglutinantes sont extrêmement tenaces. M. Achard (2) a montré que la lumière diffuse pendant des jours et des semaines n'altère en rien la propriété agglutinante du sérum typhique. Cette propriété résiste également à la dessiccation comme l'ont montré MM. Widal et Sicard et à la putréfaction comme nous l'a-

(i) Brieger et BoEK. Deutsche ined. Wochenschr., 1896, p. 788, cité d'après C. Fraenkel.

(2) Achard. Société inéd. des hop., 3i juillet 1896, p. 6S2.

vous prouvé avec M. Acliard. Nous avons abandonné à l'air le cadavre d'un lapin possédant un pouvoir agglutinatif intense ; nous n'avons trouvé aucune différence dans la réaction agglutinante recherchée pendant la vie et après lo jours de putréfaction. Nous possédons d'autre part depuis environ i an du sérum typhique souillé par des infections secondaires. Ce sérum donne encore actuellement la réaction ; bien que nous n'ayons pas fait de mensurations précises, il nous semble cependant que ce pouvoir agglutinant a subi une légère diminution. La présence dans le lait d'une nourrice typhique de la réaction agglutinante nous (i) a permis d'étudier l'influence que la chaleur exerce sur cette propriété ; avec le lait, en effet, on n'est pas arrêté comme avec le sérum par la coagulation de l'albumine. Nous avons vu qu'un séjour prolongé à 60° ne modifie pas cette propriété. Nos résultats ont été confirmés par MM. Widal et Sicard (3) avec le lait d'une chèvre inoculée depuis 3 semaines avec le bacille d'Eberth. Cependant dans les expériences de ces auteurs le lait chauffé à 80° ne déterminait pas la moindre réaction; dans nos expériences, au contraire, il existait des traces d'agglutination à 100". Ces différences tiennent peut-être à la nature du lait ou à l'intensité du pouvoir agglutinatif qui n'était pas le même dans les deux cas.

M . Hayem (3) a fait voir que le chauffage du sérum typhique

(i) AcHARD et Bensaude. Société méd. des hop., 3i juillet 1896, p. 680.

(2) Widal et Sicard. Bulletin de l'Acad. de méd., 29 septembre 1896 et Société méd. des hôp., i5 janvier 1897.

(3) G. Hayem. Sur la persistance de la propriété agglutinante du sérum

à 57°, 59° et même 63° ne modifie en rien son pouvoir agglutinatif. Ce fait était intéressant à signaler car, ainsi que M. Hayem l'a montré le premier, ces températures sont en quelque sorte critiques pour les propriétés physiologiques des sérums et des sérosités. C'est d'ailleurs, en s'inspirant des recherches de M. Hayem que Buchner et M. Daremberg ont découvert que les propriétés bactéricides et globulicides des sérums disparaissent après chauffage à 5 7-6 9 degrés.

^^ous avons montré avec M. Achard que les membranes usitées pour la dialyse s'opposent en général au passage de la substance agglutinante. On sait aussi que ces substances sont retenues par la bougie Chamberland lorsqu'on opère avec l'urine (Widal) ou avec le lait (Achard et Bensaude), qu'elles le traversent au contraire en partie lorsqu'on opère avec une humeur à pouvoir agglutinatif élevé.

Les substances agglutinantes se comportent donc à l'égard des filtres de porcelaine comme les substances albuminoïdes. Les recherches chimiques de MM. Widal et Sicard(i) ont montré d'autre part ce fait fort intéressant que les substances agglutinantes sont retenues par diverses albumines du plasma et des humeurs (fibrinogène, globuline, caséine). Mais les expériences de ces auteurs n'ont pas pu établir si la substance agglutinante est elle-même de nature albuminoïde ou si elle est simplement entraînée dans les humeurs par les substances albuminoïdes qui s'y trouvent en solution.

des typhiques après chauffage à 57-69 degrés. Société inéd. des hôpitaux, 8 janvier 1897, p. 18.

(i) Widal et Sicard. Académie de méd., 29 septembre 1896.

La seule chose qu'on sache c'est que chez les typhiques dont le sérum possède un pouvoir agglutinatif intense, l'urine peut renfermer de l'albumine sans donner la réaction agglutinante (Achard et Bensaude).

MM. Widal et Sicard ont vu d'autre part la substance agglutinante s'éliminer par l'urine même lorsque cette urine ne contenait pas trace d'albumine.

Kraus (i) vient de faire tout récemment une constatation qui éclaircira peut-être la nature et l'origine de la substance agglutinante. En mélangeant à l'étuve (3 7°) des sérums cholériques et typhiques avec des cultures ^/^rees de vibrion cholérique et de bacille d'Eberth, il a vu au bout d'un certain temps les cultures se troubler puis un précipité finement granuleux s'y former. Le précipité obtenu avec les cultures cholériques lui a donné les réactions des albuminates alcalins et des peptones.

Nous nous empressons ceiDcndant d'ajouter que nous n'avons pas pu confirmer les résultats obtenus par Kraus en opérant avec des cultures filtrées du Proteiis.

En résumé. — Les substances agglutinantes sont douées d'une grande résistance. Elles ne sont pas modifiées par l'action de la lumière solaire, de la chaleur modérée, de la dessiccation et de la putréfaction. Elles sont, en général, arrêtées par le filtre de porcelaine et par les membranes usitées pour la dialyse. Elles sont retenues par les substances albuminoïdes des humeurs, mais nous ne savons pas si elles sont de nature albuminoïde.

(i) Kraus. Société Império-Royale des médecins de Vienne, 3o avril 1897. V. Semaine médicale, 12 mai 1897.

II. — Formation et destruction de la substance agglutinante dans l'organisme.

Mais si l'on commence à pénétrer la nature des substances agglutinantes, leur origine reste assez mystérieuse.

Il est bien vraisemblable qu'elles résultent de l'action réciproque des cellules de l'organisme et des microbes ou de leurs produits de sécrétion; toutefois on ne sait d'une façon positive quels éléments participent à leur formation. Tous les modes d'inoculation peuvent leur donner naissance ainsi que nous l'avons montré avec M. Achard : elles se développent après l'introduction expérimentale des microbes dans les veines, sous la peau, dans les séreuses, dans les cavités muqueuses, pourvu que cette introduction y détermine des lésions, ce qui arrive par exemple, après l'injection dans la vessie suivie de ligature temporaire de la verge ; mais si la muqueuse reste saine, si le microbe demeure à la surface interne de l'organisme sans pénétrerdans les tissus, elles ne se forment pas, et c'est ainsi que chez les animaux de laboratoire, l'ingestion des cultures en grande quantité reste sans effet à ce point de vue (i) : un cobaye à qui nous avions fait ingérer en 20 jours 3o cultures de bacille d'Ebertli sur gélose n'a jamais présenté la réaction dans son sérum (2).

Nous avons pu, d'autre part, observer avec M. Achard un

(1) AcHAKD. Société iiiéd. des hop., 3i juillet 1896, p. 676.

(2) M. RejMi.iis GER (A'oc. bîol., lo juillet 1897) a cependant vu apparaître la réaction agglutinante dans le sang des lapins et des cobayes auxquels il faisai manger des salades arrosées avec des cultures de bacilles d'Eberth,

enfant nourri au sein par sa rnèrc atteinte do fièvre lyphoïdo: le sang de cet enfant n'avait pas la propriété agglutinante, bien que le lait maternel la possédât à un degré élevé. MM. Thiercelin et Lenoble ont fait la même constatation.

L'injection sous-cutanée de cultures de bacilles d'Eberth stérilisées à la bougie de porcelaine (Widal) et l'inoculation intraveineuse d'une petite quantité de toxine typhoïde soluble (Chantemesse) font apparaître la réaction agglutinante chez l'animal.

MM. Lévy et Bruns ont montré que la réaction s'observait également après l'injection intraveineuse des cultures filtrées du vibrion cholérique, du bacille pyocyanique et du Proteus. Les expériences de M. Bordet et de M. Widal prouvent que la réaction agglutinante se trouve dans le sang déjà au bout de quelques heures lorsqu'on injecte à un cobaye du sérum ayant un pouvoir agglutinatif élevé.

Chez l'homme sain les inoculations sous-cutanées de cultures de vibrions cholériques ou de bacille d'Eberth confèrent au sang la propriété agglutinante, ainsi que le prouvent les recherches de Pfeilfer et Kolle et de Wright et Semple sur les sujets vaccinés artificiellement contre le choléra (i) et la fièvre typhoïde.

Les substances agglutinantes apparaissent ordinairement

(i) Dans les recherches de PfeifTer et Kolle, la réaction a été constatée le 9*^ jour après linoculation du vibrion cholérique à rhomme. ]\ous ne savons pas si elle a été recherchée plus tôt. Auparavant, Kolle s'était inoculé à luimême et à i4 autres individus sains successivement des cultures mortes et des cultures vivantes d'un vibrion cholérique très virulent et il avait vu le sang acquérir la propriété de transformer les vibrions en granules 5 jours après la II'" inoculation. Centralblatt bakterioL, vol. XIX, n°^ 4 et 5.

dans le sang de l'animal le 3" ou le 4'' jour qui suit l'inoculation des microbes, ainsi que nous l'avons montré avec M. Achard.

Il faut généralement attendre 5 jours (Chantemesse, Lévy et Bruns), ou même 8 jours (Widal) pour la voir apparaître après l'injection de cultures filtrées.

La formation des substances agglutinantes dans l'organisme exige donc une sorte de période d'incubation. Elles semblent d'autre part se montrer dans le sang d'une façon brusque et non pas progressivement.

(( On ignore, écrivions-nous avec M. Achard {Arch. de M éd. expérimentale, nov. 189G, p. 769), si, avant d'exister dans le sang, elles se trouvent en quelque partie de l'organisme 011 elles se formeraient d'abord. Quelques tentatives expérimentales que nous avons faites en vue de préciser ce point sont restées sans résultat : après une injection sous la peau ou dans une séreuse, nous n'avons jamais vu le pouvoir agglutinant iapparaître au point d'inoculation avant d'exister dans le sang (i). Il semble donc que l'élaboration complète des substances agglutinantes ne se fasse pas

(i) Dans une première série d'expériences, nous avons injecte de fortes doses de cultures stérilisées de bacille d'Eberth dans le tissu cellulaire de l'oreille, dans les veines de lapins et dans la cavité pleurale des cobayes et de lapins et nous avons recherché 2 fois par jour la réaction agglutinante dans la sérosité purulente de ces foyers d'inoculation. Dans une 2*^ série d'expériences, nous nvons pratiqué des injections intrapéritonéales de bacilles morts à un lot de 4 cobayes que nous avons sacrifiés ensuite, de façon à examiner le liquide péritonéal le 2*, 3'=, 4*^ jour de l'inoculation. Au cours de ses recherches sur l'agglutination dans la peste, Paltauf a vu la réaction agglutinante manquer dans la sérosité des abcès provoqués par 1 inoculation à un moment où il existait déjà dans le sang.

d'abord en ce lieu, ou du moins il faudrait admcUre que. si elle s'y produit, ces substances sont aussitôt absorbées et diffusées de là dans tout l'organisme, en sorte que c'est toujours le sang qui les contient au maximum ».

Quelque temps ajDrès, la même idée est exprimée à peu près dans les mêmes termes par M. Arloing (Soc, de Biologie. 3o janvier 1897) :

« La masse sanguine, d'après nos études, a paru renfermer cette substance à son plus haut degré de concentration. Mais la matière agglutinante prend-elle naissance dans le milieu sanguin, ou y est-elle simplement déversée ? Dans cette dernière hypothèse, elle proviendrait vraisemblablement de la lésion spécifique. Cependant, il est singulier qu'elle ne soit pas plus abondante dans le foyer péripneumonique que dans le sang. Cette particularité conduit à penser que le foyer se borne à émettre une substance qui devient le point de départ de la formation de la matière agglutinante dont le théâtre principal serait dans la masse sanguine ».

En étudiant l'époque de la disparition de la réaction agglutinante dans le sang des typhiques, nous avons vu que dans certains cas exceptionnels elle semble pouvoir persister indéfiniment. Habituellement elle disparaît au bout de quelques semaines ou de quelques mois chez les convalescents de fièvre typhoïde, au bout de quelques jours chez les animaux nouveau-nés qui l'ont en eux (Achard).

Les propriétés agglutinantes du sang se comportent d'ailleurs au point de vue de leur apparition et de leur disparition comme les propriétés immunisantes.

Elles apparaissent et disparaissent très rapidement lorsque

l'aggluliiiation est passivement acquise par des injections d'un sérum fortement agglutinatif (Widal). Elles s'installent lentement et persistent longtemps, lorsque l'agglutination est activement acquise par des injections de cultures microbiennes ou de toxines.

Le problème de la disparition des substances agglutinantes appelle de nouvelles investigations. On ne peut faire que des hypothèses pour le moment. D'après M. Courmont, ainsi que nous l'avons dit plus haut, les microbes ou les sécrétions détruisent la substance agglutinante dans les organes infectés ou directement intoxiqués.

Ayant constaté que le foie, la rate, est dépourvu de pouvoir agglutinant chez les animaux infectés par le pneumobacillus bovis, M. Arloing pense que la substance agglutinante est plus ou moins détruite ou éliminée par ces glandes. La rate la détruirait avec plus de rapidité et d'intensité que les autres glandes.

III. — Rapports de la propriété açjoli'tinante avec les autres propriétés du sérum et avec l'Immunité et rinfection.

Dans un même sérum la propriété agglutinante paraît pouvoir être dissociée de la propriété bactéricide qui détruit les microbes et empêche leur développement, de la propriété atténuante qui diminue leur virulence, et de la proj)riété lysogène qui produit la transformation des microbes en granules.

En ensemençant du bacille d'Eberth dans du sérum pur des typhiques, MM. Widal et Sicard ont vu souvent les bacilles se développer sous foi-me de gros amas qui se pré-

cipitent au fond du tube. Ces auteurs ont conservé les bacilles au contact du sérum typhique pendant deux mois et demi.

Après ce long séjour, ces bacilles, bien qu'agglutinés, avaient gardé toute leur vitalité, comme le prouvait leur ensemencement dans du bouillon.

Pour rechercher les rapports qui existent entre la propriété agglutinante et la propriété atténuante d'un même sérum, il est nécessaire de s'adresser à une espèce microbienne plus virulente que le bacille d'Eberth. M. Nicolas s'est servi dans ses expériences du bacille de Loefïler, ensemencé dans du sérum antidiphtérique. Cet auteur est arrivé à la conclusion que la production de la réaction agglutinante par l'addition du sérum antidiphtérique en très faibles quantités à des cultures en pleine végétation de bacille de Loeffler s'accompagne d'une atténuation incontestable de la virulence de cet agent pathogène.

Mais ce fait ne saurait être généralisé. Déjà en iSgS, M. IssaefF, élève de M. MetchnikofT, montrait que les cultures de pneumocoques conservaient toute leur virulence après l'agglutination par le sérum des vaccinés. Cet auteur a eu soin dans ses expériences de débarrasser les cultures microbiennes de toute trace de sérum en les lavant à l'eau physiologique et de les réensemencer dan s du bouillon ordinaire.

Or cette culture fille en bouillon présentait une virulence bien supérieure à celle de la culture mère faite dans du sérum. Ceci n'aurait pas eu lieu si le sérum avait exercé une action atténuante sur les cultures du pneumocoque (i).

(i) D'après M. Courmont. Th. de Lyon, g juillet 1897, le sérum des Bensaude. 17

Les rapports entre les propriétés lysoghies et les propriétés agglutinantes d'un même sérum ont soulevé de vives controverses dès les premiers travaux.

Pour Gruber, le phénomène de la transformation granuleuse de Pfeifïer (qui est dû à l'action lysogène du sérum) et le phénomène de l'agglutination sont sous la dépendance l'un de l'autre. D'après cet auteur, les modifications morphologiques des microbes présentant deux phases : dans une première, la membrane d'enveloppe des microbes gonfle et devient visqueuse, ce qui provoque l'immobilisation et la réunion en amas des microbes (phénomène de l'agglutination) ; dans une deuxième phase la membrane d'enveloppe ainsi modifiée devient perméable aux substances bactéricides du sérum. Ce sont ces substances qui amènent la transformation des bacilles en granules et leur dissolution. Ainsi, d'après Gruber, le phénomène de Pfeiffer est dû k l'action combinée des substances agglutinantes et des substances bactéricides.

On a fait de nombreuses objections à la théorie de Gruber. Pfeiffer et KoUe (i) ont tout d'abord constaté que le sérum des hommes soumis à des injections sous-cutanées de vibrions cholériques possède après cinq mois un pouvoir agglutinatif sensiblement égal à celui du sérum normal. Par contre, le sérum de ces mêmes sujets injecté dans le ventre du cobaye amène la transformation granuleuse des microbes à des doses 3o et loo fois moindres que le sérum

typhiques recueilli pendant les premiers jours de la maladie favorise chez les cobayes l'infection par le bacille d'Eberth. Le pouvoir agglutinant d'un sérum serait entièrement distinct de ce pouvoir favorisant.

(i) Pfeiffer et Kolle. Centralhlatt f. BakterioL, XX, i5 août 1896.

normal. Le sérum d'un sujet vacciné pourrait donc conserver la propriété de transformer les bacilles en granules tout en ayant perdu celle de les réunir en amas. La propriété agglutinante et la propriété lysogène ne marchant pas toujours de pair, les substances agglutinantes et les substances lysogènes doivent être distinctes.

Un autre argument contre la théorie de Gruber a été apporté par M. Salimbeni (i). On sait d'après les recherches de Pfeiffer, de M. Metchnikoff et de M. Bordet que le phénomène de Pfeiffer se produit dans l'organisme et in vitro. Or il résulte des expériences de M. Salimbeni que le phénomène de l'agglutination n'apparaît qu'en dehors de l'organisme « à la façon de la coagulation du sang qui se produit à la sortie des vaisseaux » (Widal).

Enfin le gonflement de la membrane d'enveloppe des microbes sur laquelle est basée la théorie de Gruber a été cherché en vain par Pfeiffer, Bordet, etc.

Ces auteurs ont bien vu des modifications morphologiques des microbes au cours du phénomène de l'agglutination, mais celles-ci consistent surtout dans la déformation et l'atrophie des éléments.

Avec M. Achard nous avons cependant observé que sous l'influence du sérum antistreptococcique les grains du streptocoque subissent parfois une augmentation de volume très appréciable : ils deviennent saillants et prennent un aspect réfringent qui les fait ressembler à des vibrions cholériques ayant subi la transformation granuleuse. Il faut d'autre part rapprocher des constatations de Gruber celles

(i) Taurelli Salimbeni. Sur l'agglutination, i"^"" mémoire. Annales de l'Institut Pasteur, 25 mars 1897, p. 277.

— afio

faites par M. Roger sur roïdium albicum ensemencé dans du sérum d'animaux vaccinés contre l'oido-mycosc.

FiG. 2. — Aspect d'une culture d'Oïdium albicans dans du sh-uni de vacciné- — Les éléments sont réunis en amas volumineux et entourés d'une masse hyaline incolore. Les levures et les filaments sont constitués par une masse protoplasmique entourée d'une cuticule fort épaisse.

« Mais, écrit M. Roger (i), les recherches sur Foïdo-

(i) Roger. Revue générale des sciences, 1896, p. 776.

mycose permettent de préciser le mécanisme du phénomène. En étudiant l'agglutinement des bacilles de la fièvre typhoïde et du choléra, Gruber avait émis l'hypothèse que le sérum des vaccinés contenait une substance agglutinante qu'il appelle glabrine ou glabrificine et qui aurait la propriété de gonfler la cuticule des bactéries. Cette assertion n'a été acceptée qu'avec une certaine réserve car il est difficile sinon impossible de la vérifier avec des organismes aussi petits. L'étude devient aisée quand on s'adresse à des parasites relativement volumineux comme l'oïdium ; on peut alors étudier facilement l'action du sérum qui efFectivement gonfle la cuticule en laissant le protoplasma intact, et semble rendre cette cuticule visqueuse et adhérente ce qui explique la cohésion des éléments et leur disposition en zooglées )) (v. fig. 8 et 9).

Cette constatation fort intéressante faite par M. Roger est donc en faveur de la théorie émise par Gruber.

La plupart des auteurs continuent cependant à admettre que dans un même sérum les propriétés lysogènes de même que les propriétés bactéricides et atténuantes doivent être dissociées des propriétés agglutinantes.

Gruber, Pfeiffer et beaucoup d'autres pensent que la propriété agglutinante est inhérente à l'immunité. Pour ces auteurs la séro-réaction est une « réaction d'immunité ». Pour arriver à la conception du sérodiagnostic M. Widal a dû se débarrasser de cette idée. Il a montré que la réaction apparaît au cours de l'infection ; qu'elle peut disparaître dès les premières sennaines de la convalescence à une période où l'immunité est le plus solide ; qu'elle peut exister pendant la période apyré tique quelques jours avant la rechute

chez des indWidus ne possédant pas l'immunité par conséquent.

En étudiant le sérum d'une malade de M. Achard (i) dont la propriété agglutinante avait disparu au lo^ jour de la défervescence, nous n'avons trouvé aucune différence sous le rapport du pouvoir immunisant entre ce sérum et celui des malades atteints de fièvre typhoïde à la période d'état.

Dans ces expériences nous avons inoculé parallèlement 2 lots de cobayes de même poids. Les animaux du lot n" j ont reçu dans le péritoine du sérum de sujets se trouvant à la période d'état de la fièvre typhoïde. Les animaux du lot n° 2 ont été inoculés avec la même quantité de sérum d'une malade dont la propriété agglutinante avait disparu au lo^ jour de l'apyrexie. Les animaux des deux lots recevaient, en même temps que le sérum ou i2 heures après, la même dose de culture pure de bacille d'Eberth (3 ce.) La survie a été sensiblement égale pour les cobayes du lot n° i et du lot n° 2.

Nous avons pu aussi constater que le pouvoir agglutinant déjà en voie de disparition augmente pendant la rechute.

M. Widal (2) s'était demandé tout d'abord si la séroréaction n'était pas une réaction d'injection. Gruber rejette cette hypothèse. Pour lui une réaction ne peut mériter celte épithète si elle ne débute pas avec l'infection et si elle ne disparaît pas avec la mort du microbe dans l'organisme. Or, la réaction agglutinante persiste souvent longtemps après la guérison et, d'autre part, elle peut n'apparaître quaprès la période d'infection. Pour M. Chantemesse

(i) Achard. ^Société inéd. des liâp., 9 octobre 1896. (3) Soc. méd. deshôp., 9 octobre 1896.

la réaction agglutinante est le résultat d'une intoxication. Ce qui démontre que la séro-réaction est indépendante de l'immunité, c'est que chez un animal solidement immunisé, la séro-réaction va s'affaiblissant à partir des dernières inoculations de toxine, tandis que l'immunité ne fait que s'accroître.

Il nous paraît difficile à l'heure actuelle de fixer les rapports précis qui relient la séro-réaction à l'immunité et à l'infection.

Il n'en reste pas moins établi, ainsi que l'a montré M. Widal, que la réaction agglutinante que l'on observe pendant un temps chez les immunisés est dans l'immense majorité des cas une réaction de la période d'infection. Il est probable que la réaction agglutinante constitue une réaction déjensive de l'organisme contre l'infection. Mais, ce n'est là qu'une hypothèse et la signification de la réaction agglutinante reste encore à démontrer ().

(i) Dans un travail qui vient de paraître Çloc. cit.'), M. Courmont croit avoir démontré que le phénomène de l'agglutination est un phénomène de défense de l'organisme. Il a constaté que les cultures agglutinées de bacilles d'Eberth sont moins virulentes que les cultures pures. Mais les expériences de M. Courmont ne concordent pas avec celles de M. Issaeff relatées plus haut.

Considérant le phénomène de l'agglutination comme une réaction de défense de 1 organisme, M. Courmont (^loc. cit.) croit pouvoir tirer de la mensuration du pouvoir agglutinatifun clément de pronostic pour la fièvre typhoïde. D'après cet auteur, l'élévation du pouvoir agglutinatif est d'un bon pronostic surtout si elle atteint un chiffre élevé au moment ovi la température commence à céder. Inversement un pouvoir agglutinatif peu élevé, une courbe agglutinante, basse surtout à partir du 2^ septénaire, est d'un pronostic défavorable. C'est le plus souvent l'indice d'une forme grave et prolongée de la maladie ou bien dans les formes légères cela doit faire redouter une rechute. On trouvera dans deux de nos observations (Obs. XXX et obs. LXIX) les conditions de la 2<= proposition