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- Ces acides arsiniques qui sont des espèces chimiques cristallines, nettement définies, sont doués de propriétés acides très accentuées '; ils donnent des sels alcalins également cristallisés, solubles dans l’eau ét facilement diffu-

sibles. Ils possèdent en outre la propriété caractéristique, dans des conditions déterminées, de se réduire en dou-

blant leur molécule, eten perdant leurs propriétés acides,

pour donner naissance à des dérivés neutres de l’arse-

nic trivalent, les dérivés arsénoïques :

R — As = As —R.

A chaque acide pentavalent correspond un dérivé

arsénoïque trivalent. Dans le cas de l’acide méta-amino-

paraoxyphénylarsinique, dont les dérivés nous occupent

ici, le produit de réduction n’est autre que le salvarsan. ”

C’est à Bertheim et Benda qu’est due la découverte de cet acide qui reste encore aujourd’hui la matière première utilisée pour la préparation du 606.

Ce rapprochement explique pourquoi, cherchant à appliquer à la médication par voie buccale la propriété des acides arsiniques de donner des sels diffusibles à travers la paroi intestinale, on a choisi précisément les dérivés de l’acide amino-oxyphénylarsinique ; on s’est arrêté à cette considération que les arsénobenzènes de la série du salvarsan possèdent une constitution moléculaire privilégiée. Ils sont peu toxiques en regard de leur activité, ou, en d’autres termes, ils possèdent un coefficient chimiothérapeutique élevé.

Le stovarsol comme le tréparsol ont été judicieusement expérimentés. Au cours des recherches de laboratoire faites sur l’acide amino-oxyphénylarsinique et ses dérivés, la nécessité s’est imposée d'établir une distinction entre la dose mortelle toxique et la dose maxima tolérée, C’est que ces corps avant de déterminer la mort,

à de

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provoquent chez les animaux, et tout spécialement chez la souris, des phénomènes choréiques plus ou moins persistants. La dose maxima tolérée est la dose limite permettant d'éviter ces accidents.

Ces troubles nerveux observés chez les petits animaux constituent d’ailleurs le principal argument invoqué ‘autrefois par Ehrlich contre l'emploi des acides arsiniques en général en thérapeutique humaine. L'usage n'a pas justifié ces craintes. Il est bon de rappeler du reste qu’au début de la médication arsénicale parle 606, Ehrlich mettait également en garde contre les accidents nerveux possibles avec ce dernier médicament. Sous le rapport de la toxicité nerveuse les dérivés de l’acide aminophénylarsinique utilisés par voie buccale se comportent chez l’homme exactement comme le salvarsan. |

En comparant les résultats expérimentaux obtenus

d’une part avec l’acide amino-phénylarsinique et, d’autre part, avec ses dérivés — acetylé ou formylé — on voit que l’acide dont la fonction animée est restée libre possède, pour une toxicité sensiblement égale, un pouvoir curatif plus élevé que ses dérivés. Il serait donc indiqué d'utiliser ce premier composé sans le copuler avec aucun reste, Malheureusement cet acide libre, abandonné à l'air, se colore rapidement. Il ne se conserve inaltéré que sous forme de combinaisons analogues à celles du stovarsol et du tréparsol.

L'affaiblissement du pouvoir thérapeutique constaté dans le passage de l'acide à ses dérivés entraîne une conséquence pratique importante : c’est que parmi les nombreux dérivés possibles les plus actifs seront ceux qui libè-

reront le plus facilement l'acide dans l'organisme. A ce

RUES point de vue le dérivé Jormylé semble posséder un réel 1800 = ; ; avantage. Il est moins stable que l'acetylé, et sa décomposition dans l'organisme est attestée par le fait. que l'urine des malades qui l'ont absorbé présente souvent 1724 la réaction de l’acide libre. FRET ea a + Comme suite à ces aies générales r nous étudierons LH a nenions et avec plus “ détails le stop cal le 4 Béponsbl À À & MS, % C12408 “rot Et 3 1e .: le Li F A A] SES Hé fi MS à DR ô

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ÉDÉ STOVARSOL

(Applications thérapeutiques.)

L'emploi en pathologie humaine du stovarsol'est de

date récente. Les succès inespérés se rattachant à son | action lui ont valu d'emblée une place prépondérante parmi les diverses préparations arsénicales habituellement utilisées contre les infections à protozoaires.

En 1921, dans les Annales de l’Institut Pasteur, Fourneau, publia les résultats auxquels l’avait conduit la révision des travaux d’'Ehrlich, et attira l’attention sur les bienfaits que laissaient espérer l'avènement, en thérapeutique, des acides arsiniques. Attribuant aux impuretés des acides arsiniques et: de l’atoxyl employés par Ebrlich et Hata l’ensemble des accidents signalés, Fourneau pensa qu'il ébait irrationnel de rapporter à-la seule fonction «acide arsinique » les troubles nerveux observés. Si beaucoup d'acides arsiniques ont une action sur les nerfs, certains dérivés de ces acides en sont totalement dépourvus. Cette constatation servit de fil conducteur en dirigeant les recherches «dans le sens des changements d'ordre toxique et thérapeutique apportés par l’éloignement ou le rapprochement de fonctions diverses introduites dans la molécule de l’acide phénylarsinique :

Les patients travaux de Fourneau et Trefouel con-

em 48 =

duisitent À la préparation à l'état de pureté de l'acide oxy-amino-phényl-arsinique,réalisation presqu'immédiatement suivie de l’étude expérimentale du dérivé acetylé de cet acide et de son sel de soude ou stovarsol. Très couramment employé aujourd’hui, ce composé est d’une préparation délicate. Zerah consigne dans sa thèse les diverses techniques permettant de l'obtenir, Le premier temps consiste à obtenir l’acide 3 nitro 4 oxyphénylarsinique. L’acide obtenu est soumis à des réducteurs doux tels que l’hyposulfite à froid, l'hydroxyde ferreux en milieu alcalin. L’acétylation de la fonction animée par l'anhydride’acétique conduit au stovarsol,très voisin de l’arsénobenzol. Du fait de l’acetylation la toxicité se trouve abaissée à un point tel que des doses même élevées et souvent répétées, administrées en injections deviennent inactives vis-à-vis de certains agents d'infection. Alors que pour le salvarsan il est utile de contrôler rigoureusement chacune des préparations l’acide acetyl oxyphénylarsinique composé chimique eristallisé, bien défini, est toujours identique à lui-même et fournit à l'analyse des résultats constants. De conservation facile, de faible toxicité, soluble dans l’eau, absorbable par voie digestive, riche en arsenic puisqu'il en contient 20,3. %,.le stovarsol est aisément maniable. Il se présente sous forme de comprimés dosés à 25 centigrammes de produit actif, Des travaux de M. M. Trefouel il résulte que l'élimination de l’arsenic, massive dès les premiers jours de l’absorption du 190 diminue les jours suivants, les doses administrées restant les mêmes.

Les résultats obtenus par Fournier et Schwartz dans.

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la cure des accidents syphilitiques par lé stovatsol per 68 ont déterminé l'essai de ce produit dans la dysenterie amibienne. À la Société de Pathologie exotique Marchoux publia en février 1923 les premières observations se rapportant à l’action du 190 dans l’inféction amibienne prolongée. Chez un malade chronique depuis quatre ans, 2 comprimés de stovarsol, donnés à raison de 2 par jour avaient fait disparaitre tous les kystes que le chlorhydrate d’émétine laissait persister. Chez une jeune femme rapatriée d'Afrique pour une dysenterie amibienne caractérisée par de nombreuses selles muco-sanglantes, du ténesme et de l’asthénie, le stovarsol avait fait merveille en dehors de toute prescription diététique. Dès le deuxième jour du traitement, alors que la malade n'avait ingéré que deux comprimés de 25 centigrammes les selles étaient devenues moins nombreuses, le ténesme s’effaçait. Le quatrième jour une selle normale s'était produite, Au terme d’une nouvelle cure de trois jours l’anorexie avait disparu et l’amélioration s'était précisée. De nombreuses observations sont venues depuis (RAIN de la valeur thérapeutique du stovarsol.

Nous envisageons les indications, l’action et la posologie du stovarsol. Les quelques incidents imputés à son administration méritent d’être mentionnés, car nous pensons que ce sont là des inconvénients minimes qui ne sau-

raient justifier la proscription d’un si précieux médicament,

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‘Sndidations :5::5 : sciarmièo jo

nombreux parasites: fait que son ‘emploi reconnaît de. multiples indications. Nous ne faisons: que rappeler son! rôle dans le-traitement dela syphilis (Fournier et Sch< wartz),.des parasitoses intestinales (Yovanovitch} des. syndromes infectieux dus. à des spinilles (Waldorp), des, diarrhées, des tuberculeux non rattachablesà l’action du: bacille de Koch (Léon Bernard).

- En matière d'amibiase, c’est surtout la forme chro+ nique qui constitue l’indication majeure du stovarsol. Alors que dans ces états d'infection prolongée les médications classiques n’entraînent que des modifications passagères des symptômes, le dérivé acetylé en détruisant les kystes amibiens, réduit du même coup les chances de récidive et assure la stérilisation désirée. Cette indication. se fait encore plus impérieuse dans les cas de parasitisme associé, S'il esb vrai que la chimiothérapie arsénicale est plus active après que l'organisme a été débarrassé, par une thérapeutique spécifique, des. germes coexistant avec l’'amæba dysenteriæ, il est cependant incontestable que. même en présence de facteurs multiples d'infection le stovarsol est de grande utilité, L'’amibiase intestinale existe rarement seule. Les altérations qu’elle détermine en diminuant les réactions de défense crée un terrain favorable à l'épanouissement d’une flore microbienne complexe. Qu'il s’agisse de trichomonas, de lamblia, de spirille, le stovarsol garde toute sa valeur tant

== 49 Par SON pouvoir vis-à-vis des parasites que par les mod:fications qu'il imprime; aux fermentations intestinales, Il bénéficie en outre des contre-indications de l’émétine. Chez des malades affaiblis, en proie à Ja cachexie amibienne progressive, l'instabilité et l'équilibre cardiovasculaire commande. beaucoup de circonspection dans l'emploi de l’ipéca et de son alcaloïde surtout. Plumier- Clermont a expérimentalement démontré l’hypotonicité consécutive du myocarde, allant jusqu’à la suppression des contractions auriculaires. Cette localisation élective explique l'hypotension. Les avis sont cependant partagés en ce qui concerne ce pouvoir, dépressif, Pour Flandin, Léon Bernard, Paraf les doses d’émétine habituellement employées ont un effet minime sur la tension, pour Bazin au contraire on observe toujours chez les hypertendus un abaissement notable de l'indice oscillométrique, Entre ces opinions contradictoires l'avis de Guy Laroche est plus éclectique et avec cet auteur il est logique de tenir compte de la sensibilité individuelle. Les composés arsénicaux organiques ont toujours une influence heureuse sur l’asthénie : cette particularité vaut au stovarsol de remplacer avantageusement l’émétine chez les dépri-

més, .… Action du Stovarsol

La composition chimique du stovarsol n’explique pas à priori son action thérapeutique, et il est impossible actuellement d’assigner telle ou telle valeur à une fonclion ou à la place qu’elle occupe, Le 190 présente sur le

SANGLIER s &

novarsénobenzol l'avantage d’être actif per os. On admet. que l’arsenic tire son activité des modifications qu'il subit dans l'organisme soit par formation d’un complexe biologique selon l’hypothèse de Levaditi, soit par réduction et production d’un nouveau corps dont la molécule contient le groupement oxyde d’arsine. L'expérience montre que l’action du 606 est due à la formation d'oxyde d’amino-phénylarsine très nocif in vitro, et à grandes dilutions, pour les spirochètes. Il ne semble pas irrationnel de rattacher le mode d’action encore méconnu du stovarsol à un processus sensiblement analogue à celui que subit le novarsénobenzol.

A défaut d'explications scientifiquement établies l'expérience clinique permet de reconnaître au stovarsol des propriétés thérapeutiques de première importance. Dans la dysenterie amibienne il est à juste titre considéré comme un dés plus sûrs moyens de débarrasser l'intestin des formes de résistance. De plus il possède un rôle antiparasitaire général. Marchoux, Coffart, Denœux et d'autres auteurs ont signalé les heureux effets du stovarsol sur tous les protozoaires, sur les spirochètes. L’amélioration des symptômes coexistant toujours avec, sinon la suppression immédiate, du moins l’abaissement notable du nombre des kystes.

Au pouvoir paräsitiéide se joint une action modératrice sur les fermentations digestives, et dès lors le stovarsol prend la valeur d’un antiseptique. La coprologie révèle une richesse plus grande des déchets alimentaires décelables au microscope. Marchoux et Schœn ont mis en

lumière l’action stimulante du stovarsol sur les diastases.