CN (CH

qui correspond à celle de l’urée, dans laquelle l'oxygène a été remplacé par le soufre, des radicaux méthyle venant se

substituer aux atomes d'hydrogène. Il convient de remarquer qu'il s’agit d’une formule en chaîne ouverte : d'après les auteurs américains, l'absence de cycle apporterait un élément de moindre toxicité.

Une importante spécificité d'action est attachée à cette formule. La thio-urée elle-même est huit fois moins active que son dérivé quatre fois méthylé. La substitution de un, deux et trois atomes d'hydrogène par le radical méthyle ne fournit que des corps doués d’une insignifiante activité goi-

trigène.

Propriétés physiologiques. — Expérimentalement, la thiourée et ses dérivés possèdent la même action, mais à des degrés divers : il y a production rapide, après un stade congestif plus ou moins accentué, d’une hyperplasie et d’une hypertrophie de la glande thyroïde. Ce phénomène, en apparence primitif, est, en réalité, consécutif à une diminution de la sécrétion de l'hormone thyroïdienne et à une baisse de son taux dans l’organisme. L’hypophyse s'efforce de compenser ce déficit en intensifiant sa production d'hormone thyréostimulante, et il en résulte une augmentation de volume secondaire du corps thyroïde. En effet, comme l'a montré Griesbach, l'hypophysectomie empêche le développement du goitre chez l'animal traité par la thio-urée.

Les animaux à qui on fait ingérer des doses importantes de thio-urée ne tardent pas à présenter tous les signes de l’hypothyroïdie : chez le cobaye, par exemple, l’apathie, la frilosité, la chute des poils, l’abaissement des combustions; s'il s’agit de sujets impubères, ils ne se développent pas. Chez les têtards, il y a absence complète de métamorphose, autre signe caractéristique de l’inactivité thyroïdienne. Les extraits thyroïdiens ou la thyroxine possèdent la propriété de supprimer tous les phénomènes provoqués par la thiourée.

Histologiquement, on obtient : avec des doses faibles de produit, une augmentation de la taille des vésicules; avec des

PSS

doses moyennes et fortes, une densi:é élevée de petites VS: cules et d’amas pleins, c'est-à-dire une image de prolilération thyroïdienne avec épuisemen. de la colloïde.

R. H. Williams a plus particulierement expérimenté l'action de la tétra-méthyl-thio-urée sur le rat et chez l’homme. Quand on donne cette substance à des rats Wister dans leur eau de boisson, à des concentrations variant entre 0,001 et 6,1 %, on observe en moins de quatorze jours un effet goitrigène bien défini. La concentration optima du produit est de 0,04 %. Les poids des glandes thyroïdes des rats recevant de la ‘tétra-méthyl-thio-urée furent identiques à ceux d'un uroupe comparable d'animaux traités par les mêmes concentrations de thio-uracile. Par contre, dans le sang et le tissu thyroïdien, on réalise des concentrations plus élevées avec le premier produit qu'avec le second.

Chez les hyperthyroïdiens et chez les individus normaux, la tétra-méthyl-thio-urée est rapidement absorbée par le tractus gastro-intestinal. Les patients qui avaient reçu cette substance à dose quotidienne de 0 g. 60 ont présenté un taux de produit dans le sang plus fort que celui d'individus recevant du thio-uracile de la même facon.

L'élimination urinaire de la tétra-méthyl-thio-urée est insignifiante, et son excrétion par les selles inexistante. Etant donnée sa nalure chimique très simple, il est vraisemblable qu'elle est facilement détruite par l’organisme, probablement au niveau du foie.

Mécanisme de l’activité antithyroïdienne de la thio-urée. — La connaissance du mode d'action des dérivés de la (hiourée est susceptible d'apporter des éclaireissements importants à la physio-pathologie thyroïdienne. Tous les auteurs sont d'accord pour admettre que leurs propriétés ne proviennent pas d'un pouvoir neutralisant quelconque sur une sécrétion hormonale exagérée, ou même normale. Les phénomèênes importants se passent au niveau de la glande thyroïde et aboutissent à une hypothyroxinémie qui tient sous

sa dépendance directe tous les résultats cliniques observés.

Cette hypothyroxinémie est mesurable : on sait, en effet, que les courbes de l’iodémie organique et de la thyroxinémie se montrent toujours parallèles. L'iodémie, qui s'élève à 15 ou 20 y chez le sujet atteint de maladie de Basedow, tombe, après traitement par la thio-urée, à 10 y et même moins. Cette baisse de l'iodémie ne fait que traduire une diminution de la sécrétion de la thyroxine par la glande thyroïde. Qu'il se produise une inhibition de la synthèse de la thyroxine, c'est ce que mettent bien en évidence les expériences pratiquées avec l’iode radio-actif

Franklin, Chaïkoff et Leiner ajoutent de l’iode radio-actif à du tissu thyroïdien normal : ils retrouvent une grande par-lie de cet iode combiné sous forme de di-iodo-tyrosine et de thyroxine. En refaisant l'expérience avec du tissu thyroidien thio-uracilé, ils virent que tout d’abord l’iode radioactif reste à l’état libre et que, ensuite, la quantité de diiodo-tyrosine et de thyroxine formées se montre très réduite.

De même, F. Joliot-Curie, Rovet, Courrier et Coll, donnant de l’iode radio-actif à des rats amino-thiazolés, constatèrent qu'il pénètre très bien dans la glande thyroïde, mais qu'une infime fraction de cet iode entre dans la constitution de la di-iodo-tyrosine et de la thyroxine.

Il semble donc bien établi que la thio-urée et ses dérivés doivent leur activité antithyroïdienne à leur propriété d’empêcher la synthèse de la thyroxine. Mais à quel stade de la formation de l'hormone cette action inhibitrice s’exercet-elle ?

Au niveau de la glande thyroïde, la thyroxine prend naïssance à partir d’un acide aminé, la tyrosine. Celle-ci, sous l'influence d’enzymes du groupe des cytochrome-oxydases, fixe l’iode sérique pour former la di-iodo-tyrosine, qui représente la substance de stockage servant à lélaboration de l'hormone. |

C'est tout d'abord vers les propriétés antidiastasiques des sulfodérivés que s'orientèrent les recherches. Warren, ayant

constaté que le thio-uracile diminuait in vitro l'inténsilé respiratoire des leucocytes et des cellules de la moelle osseuse, Cantarow étudia l'influence de ce corps sur les cytochromeoxydases de la glande thyroïde du rat. Il enregistra une diminution de 50 %, de l’activité oxydasique d’un tissu thyroïdien auquel on ajoutait in vitro une faible quantité de thiouracile. Il retrouva les mêmes résultats en mesurant le pouvoir oxydasique de la thyroïde de rats ayant absorbé ce même corps et présentant l'effet goitrigène caractéristique de l'action des substances antithyroïdiennes. Ces faits permetaient de conclure que l’inhibition du potentiel oxydasique de la thyroïde constituait la base de l'elfet antithyroïdien des dérivés de la thio-urée.

A côté de ce mécanisme d'ordre enzymatique, d'autres auteurs, à la suite de recherches de chimiothérapie, ont proposé une explication purement chimique. Si les thiodérivés se montrent doués de propriétés thyréostatiques, cela lient à leur grande avidité pour l'iode, qui les rend capables de réaliser,une véritable déviation du métabolisme iodé normal au niveau de la glande thyroïde. W. EH. Miller, R. O0. Roblin et E. B. Astwood ont, en ellet, montré que lu thio-urée et ses dérivés se combinaient rapidement à l'iode en donnant un bi-thionate stable et cristallisable qu'ils ont pu isoler. Mettant ensuite des quantités équi-moléculaires de tyrosine et de thio-urée en présence d'iode en proportion convenable, ils ont obtenu la formation de ce même bithionate, qui précipite. Le liquide surnageant est une solution de tyrosine absolument dépourvue d’iode. La vitesse de la réaction est donc telle que, en présence de thio-urée, la tyrosine se trouve protégée contre toute fixation d’iode sur sa molécule. Si de telles combinaisons chimiques peuvent se produire au sein du parenchyme thyroïdien, ou même dans le sérum, la thio-urée et ses dérivés se montrent aptes à réduire l'iode organique avant que celui-ci ait pu entrer en liaison avec les protéines thyroïdiennes spécifiques, préve nant ainsi la formation de l'hormone.

D'autre part, le corps résultant de la combinaison de l'iode avec la thio-urée est susceptible de passer dans la circulation générale, d’où il est éliminé par le rein. L'’affinité de la thiourée pour l'iode permet done la mobilisation de ce métalloïde et son élimination urinaire. On trouve une confirmation de ces faits dans des expériences déjà anciennes : en administrant de la thio-urée au rat, l’iode du tissu thyroidien disparaît en cinq jours environ; si on suspend l’antithyroïdien, l'iode est à nouveau stocké. En même temps, il y à élimination exagérée d'iode : le rat qui absorbe de la thio-urée ne retient plus que 10 % de l’iode ingéré. Rawson, établissant le bilan iodé d’un de ses malades, trouva que celui-ci excrétait normalement 13 % d'iode et 100 % au cours du traitement.

On est donc ainsi conduit à admettre que les thiodérivés arrêtent la synthèse de la thyroxine en réduisant l'iode, empêchant ainsi sa fixation sur les précurseurs de cette hormone.

Ces deux théories n'étant pas inconciliables, on peut, grâce à elles, se faire maintenant une idée satisfaisante du mode d'action des sulfodérivés antithyroïdiens. Ceux-ci agiraient à deux échelons du métabolisme de l'iode : bloquant tout d’abord le système des diastases oxydantes, ils entraveratent dans une certaine mesure la libération de l’iode de ses constituants sériques; puis ils capteraient cet iode et favoriseraient ainsi l'élimination de ce métalloïde : la synthèse de la

thyroxine se trouve de ce fait entièrement empêchée.