IV. — L'or sous forme d’hyposulfite

En même temps qu'il énonçait la loi générale de la méthode, Ehrlich formulait plusieurs principes détaillés de chimiothérapie. C’est parce qu'il ne les avait pas suivis rigoureusement que les auteurs précédents n'avaient pas tiré de l’or toutes ses possibilités bienfaisantes. Ils avaient choisi des sels instables ou toxiques. [ls n'avaient tenu compte ni des qualités spéciales du bacille, ni des propriétés, pourtant bien particulières, du tissu tuberculeux. Telles furent du moins la critique que leur adressa Môrrcaarp et la pensée qui le guida dans ses propres recherches.

Le bacille de Koch possède une cuticule adipocireuse, formée d’acides gras, de lipoïdes, de graisses neutres, clé de sa résistance vis-à-vis de l’antiformine et des désinfectants ordinaires. Il faut donc employer des combinaisons qui pénètrent son enveloppe ou la rendent accessible à un ion métallique de charge posi-

(1) Dans une étude très récente (3 novembre 1928). Th. et J. STÉ- PHANI, de Montana, nous confient pourtant leur préférence pour le triphal et l’aurophos, qui sont pour eux aussi efficaces et moins toxiques que la sanocrysine.

tive. « Ce n’est que lorsque le métal se combinera à un groupe réactif de ce genre que la chimiothérapie de la tuberculose par les métaux lourds deviendra possible. »

Les tissus tuberculeux sont peu vascularisés. Il ne faut guère compter sur le réseau circulatoire pour mettre le remède au contact des bacilles. Il faut donc pour cela un produit soluble pouvant diffuser rapidement à travers les membranes organiques. Electivement actif et capable de tuer le bacille, le remède doit ménager les tissus.

A ces deux idées originales, Môllgaard ajouta les principes qu'Éhrlich avait assignés aux médicaments d'attaque, pour qu'ils puissent parvenir jusqu'au tubercule. Pour éviter que le sel d’or ne meure en route, comme ses prédécesseurs, il fallait qu'il se soumit à quatre conditions :

1° I] devait être aisément soluble dans l’eau et facilement diffusible, pour que son introduction dans l'organisme soit facilitée ;

2° Il devait être dissimulé dans un groupe chimique complexe et stable, de telle sorte que la concentration de l'ion métallique en dissolution aqueuse soit pratiquement égale à zéro. On sait, en effet, qu’en solution aqueuse les sels métalliques se dissocient en leurs éléments constituants, les ions, qui sont, suivant leur charge électrique, positifs ou négatifs. Dans un composé renfermant des métaux lourds, l’ion métallique positif et libre en solution aqueuse exerce une action toxique, qu'il faut essayer de réduire au minimum. Pour cela, il faut s'adresser à un corps dans

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lequel le métal soit dissimulé dans un groupe chimique et échappe ainsi à l'ionisation ;

3° Il devait pouvoir se décomposer dans l’organisme sans libération d'ions métalliques et sans formation d’autres combinaisons toxiques ;

4° Il devait être éliminé lentement par l’organisme.

Pour trouver une combinaison qui répondit à ces quatre conditions, Môllgaard essaya de nombreuses substances. Après bien des tentatives, qui ne donnèrent aucun résultat, mais qui, patiemment enregistrées, permirent de faire des observations d’un grand intérêt, ce physiologiste élimina des complexes toxiques par eux-mêmes, comme par exemple le radical cyanogène. À l'exemple de Feldt et Spiess, il porta alors son attention sur le soufre, en évitant toutefois les combinaisons avec le benzol. Finalement, il s’attaqua à l’hyposulfite double, appelé encore le thio-sulfate d’or et de sodium, qu'il nomma « sanocrysine ».

Ce corps avait été découvert, en 1845, par deux chimistes français, Forpos et GÉL1IS, mais laissé sous une forme brute. Pour l’amener à l’état de pureté absolue, Môllgaard recourut à des cristallisations successives. Le produit obtenu finalement ne contenait plus que 10 à 15 % de l’or employé dans la synthèse.

L'’hyposulfite double d’or et de sodium se présente sous la forme d’une substance blanche comme de la neige, qui cristallise en fines aiguilles. Il est de toute nécessité d’utiliser un produit très pur, et si le sel présente une coloration jaunâtre, il doit être rejeté, en raison de sa toxicité.

Sa composition centésimale est la suivante :

Or SR RE 37,33 pour 100 SOUDE CR 24,4 = Sodiumeee STATE 13,1 — OxYSéHe NE MEUEEE 18,3 — Fat RME 6,8 —

La formule brute est donc :

[S? OfF Au N# 2H 0 La mesure de la conductibilité électrique et l'examen de la dépression du point de congélation des

diverses concentrations moléculaires ont permis d’établir ainsi sa formule de constitution :

Au/S10°5 0? 3 Na

de telle sorte que, en solution diluée, elle se dissocie suivant la formule suivante :

AUS OP Na ET Au SOS NON ERONaEE

D'où l’on peut conclure que l’agent thérapeutique est l'ion chargé négativement Au S? Of. Il résulte de recherches ultérieures sur les réactions chimiques de la substance que l'or semble être lié à l'oxygène comme or trivalent et non au soufre. Aussi, Môllgaard lui attribue la constitution suivante :

au OS se

Cette substance est très soluble dans l'eau, insoluble dans l'alcool et l’éther. Elle n’est pas hygroscopique. Son point de fusion est inconnu, car elle se décompose brusquement à 120°.

Sa dissolution aqueuse est presque neutre, et dans une dissolution à m/50 pH est égal à 6,4. La substance se diffuse avec une rapidité qui est environ 95 % de celle de l'ion iodique. Cette diffusion s'opère très facilement à travers les membranes animales. Cette substance est très stable. Contrairement aux autres sels d’or, elle n’est pas décomposée par le chlorure stanneux, le sulfate ferreux, ni l’acide oxalique. Contrairement aux autres hyposulfites, l’acide chlorhydrique, l'acide sulfurique n’y produisent pas de dépôt de soufre. Ainsi, non seulement les propriétés de l’or, mais aussi celles des hyposulfites sont masquées dans ce sel qui, par suite, selon la remarque de Môllgaard, n’est pas un sel au sens physico-chimique du mot, mais un véritable complexe chimique dans lequel l’or disparaît — et sa vertu toxique.

En effet, on a remarqué que lorsque cette substance était oxydée par le péroxyde d'hydrogène en dissolution alcaline, elle se décomposait, avec formation d'or métallique et de sulfate de soude. En s'appuyant sur ce fait, on a conçu l'espoir que l'assimilation par l'organisme s’opérerait sans formation d'ions métalliques, et par conséquent ne serait pas toxique. Un autre argument en faveur de son innocuité réside dans ce fait qu'elle n’altère pas les matières protéiques 1. une dissolution à 1 pour 100 dans du sérum peut être conservée à 40° pendant vingt-quatre heures, sans qu'aucune altération ne se produise.

Soluble, diffusible, non toxique, stable, l’hyposulfite double d’or et de sodium semblait ainsi à Mällgaard répondre aux principes d’'Ehrlich. Satisfai-

sait-il aux deux desiderata spéciaux en matière de tuberculose ? Sa diffusion au travers des membranes lui permettait, par osmose, d’arriver au contact des tubercules ; attaquerait-il le bacille ? C’est ce que nous étudierons dans la partie expérimentale.

Signalons enfin une propriété négative de ce sel : ses solutions aqueuses stérilisées à 130°, et placées dans l'obscurité, se conservent très longtemps, mais à la lumière elles se décomposent très rapidement.

SARVONAT a préparé, à Lyon, sous le nom de Thiocrisine, un hyposulfite double d’or et de sodium, dont la composition et les propriétés sont identiques à celles de la Sanocrysine. FourNEAU a établi également, d’après la même formule, un thio-sulfate double qu'on a nommé Crysalbine.

Enfin, la maison Meister-Lusius a lancé récemment, sous le nom d’Aurophos, un produit qui, d’après Feldt, représenterait « l’union d’une molécule de sanocrysine et d’une préparation organique ». Ce serait exactement une combinaison d’un sel double d’or et de sodium avec l’acide hyposulfureux et l’acide aminophéno-phosphorique, ou plutôt l’aurophos serait un sel double de sodium et d'or de l'acide aminoaryl-

‘phosphinique.

Aux vertus chimiothérapiques de la sanocrysine, ce sel ajouterait les propriétés stimulantes du phospore. Ce produit, qui ne s’est pas répandu en France, semble avoir 616 appliqué avec un certain succès dans le traitement des tuberculoses externes (KROPATSCH, Wirz, Krein, Kress).

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V. — L'or sous la forme d’Aurothioglycérine sulfonate de sodium.

Si l’hyposulfite marque un grand pas dans ce cheminement progressif vers le meilleur véhicule de l'or aux tissus, il présente encore quelques inconvénients : nous avons vu que sa solution ne pouvait se conserver que dans l'obscurité. De plus, elle ne peut s’injecter que par la voie veineuse, ce qui, du point de vue clinique, reste souvent une difficulté et parfois un danger. N’était-il pas possible de trouver une combinaison qui, tout en jouissant des vertus de la sanocrysine, n'offrirait pas ces quelques prises à la critique ? C’est ce qu'a cherché A. Lumière. Des recherches antérieures sur les organo-métalliques lui avaient permis de préparer une série de dérivés du thiopropanol sulfonate de sodium dont la combinaison argentique est aujourd’hui en usage sous le nom de cryptargol et dont le dérivé aureux ne paraissait pas avoir les inconvénients des médicaments précédents. Il donna à ce produit nouveau le nom d’ « Allochrysine ». La formule peut s'établir de la façon suivante :

CPS SA CHOI

| C'H? — SO: Na

Dans ce corps, le métal est lié directement au soufre, dont la deuxième valence est occupée par un radical organique, tandis que dans l’hyposulfite, le soufre, comme nous l’avons vu, fait partie d’une molécule

minérale.

Ce corps est préparé en traitant le thiopropanol sulfonate de sodium en excès par une solution de chlorure d’or concentrée. 11 se produit une coloration brune qui disparaît par agitation, et il se forme aussitôt un précipité blanc gélatineux qui est recueilli, essoré et purifié par redissolution et précipitation successives par refroidissement. Le dosage de l’or a donné le résultat suivant, correspondant sensiblement à la formule indiquée :

trouvé ‘/e calculé °4 47 50,3

Ce corps est blanc amorphe et semble répondre aux principes chimiothérapiques que nous avons étudiés : Insoluble dans les dissolvants organiques, il est très soluble dans l’eau. Injecté sous la peau ou dans les muscles, il s’absorbe facilement.

En second lieu, il paraît stable. Le sulfate ferreux ou l’aldéhyde formique, en présence de soude, ne séparent point l’or de sa combinaison organique. Pour que cette séparation s'effectue, il faut détruire la substance par chauffage de sa solution en présence d'un peu d’acide nitrique ; à froid, il donne une coloration jaune avec l’hydrogène sulfuré, et à l’ébullition le métal se précipite à l’état de sulfure.

Enfin, l’auro-thiopropanol sulfonate de sodium ne semble pas toxique. Sur le cobaye, il faut dépasser la dose de 0,10 centigr. par kilo d'animal pour observer un effet toxique. Sous cette forme aussi l'or semble donc atteindre le but auquel on le destine.

En terminant cette étude sommaire des sels d’or thérapeutiques, nous signalerons que Maïcre a proposé

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récemment, sous le nom de Crysiodal, un produit composé d’or, de cadmium et d’iode, dont nous ne connaissons pas la formule exacte. Le principe de ce nouveau corps reposerait sur la réaction de Hübl : HüsL avait remarqué que la fixation de l’iode sur les acides gras se trouvait très accélérée par la présence d'un sel de mercure ; puis Marcosones et Himmer, ANDRÉ et Mile François constatèrent que plusieurs métaux, dont le cadmium, peuvent jouer le même rôle. Comme le bacille de Koch, tout au moins à sa périphérie, renferme des acides non saturés (oléique, crotonique, isocrotonique) qui permettent son attaque par l’iode, il était assez naturel de chercher à reculer la limite et à augmenter la vitesse de cette réaction. Celle-ci semblait nettement catalysée par la présence d’or et de cadmium. Ces éléments actifs seraient fixés sur une molécule organique. Le crysiodal a été expérimenté cliniquement par Hermaxs. Nous ne le signalons qu’à titre documentaire.

Si nous essayons de résumer ces données, un point nous frappe singulièrement : les sels ne sont efficaces qu’à la condition de contenir un radical soufré. Estce une coïncidence ? Est-ce, au contraire, un facteur indispensable ? Au cours de l’étude qui va suivre, cette question ne cessera jamais de nous obséder.