ERRE

3° Si celte action existait, quel était son mécanisme ?

Les expériences pratiquées pour répondre à ces problèmes ont paru, sinon contradictoires, du moins très peu significatives... C’est qu'on a souvent confondu, dans leur exposé, les faits et l'interprétation de ces faits. Les faits sont certains, les théories n’ont qu’une valeur suggestive. Nous les passerons en revue plus tard. Ici, nous n’exposerons que des faits.

À priori, la Sanocrysine n'était pas toxique. En serait-il de même in vivo ? C'était le premier point à vérifier.

À. LE SEUIL DE TOLÉRANCE. — Mollgaard s’adressa d’abord à des animaux sains. Il choisit successivement plusieurs espèces très différentes de mammifères.

Or, quelle que fut la voie d'injection (sous-cutanée, intra-musculaire, intra-veineuse, intra-péritonéale), il vit que la Sanocrysine, diluée à 4,5 pour 100 (0,006 du poids moléculaire, et solution isotonique au sérum sanguin) dans l’eau filtrée et stérilisée, ne déterminait aucune action néfaste dans l’organisme sain, à condition qu'on employät la dose d’un à deux centigrammes de poids vif. Il n’observa aucune réaction locale (1). L'examen hématologique ne montra ni modification globulaire, ni variation de la teneur en hémoglobine. Le rythme cardiaque ne fut pas troublé. La pression artérielle resta la même. Les fonctions hépatiques ou digestives ne furent pas influencées. La température demeura normale. Le poids ne s’abaissa pas. Chez les

(1) Dans la tuberculose expérimentale oculaire, KRUSUS montra de même qu'injectée par voie percutanée, la sanocrysine n'avait aucune action facheuse sur l’œil sain.

pois

jeunes sujets d'expérience, la croissance se poursuivit favorablement. Les reins demeurèrent intacts. Il apparut toutefois que ces derniers organes étaient assez sensibles à la Sanocrysine, car on observa parfois, chez les petits animaux (cobayes, souris), quand on administrait d'emblée une dose de deux centigrammes, une albuminurie légère, sans cylindrurie, qui fut du reste éphémère et n’empêcha pas les reins de s’habituer très vite à des doses plus élevées. D'ailleurs, si l’on augmentait ces doses progressivement, en laissant un intervalle suffisant entre les injections, l’albuminurie n'apparaissait pas (FRANDSEN) ; les mêmes remarques furent faites chez le chien par Lucizce MAccLuskEY et EICHELBERGER : trouble inconstant, isolé et sans durée (1).

il n’en était pas de même si l’on employait immédiatement des doses plus élevées, dont le taux variait suivant l'espèce animale. On provoquait alors une intoxication semblable à celles que déterminaient les autres métaux lourds, et qui se traduisait par des paralysies, une néphrite, et finalement la mort. Toutes choses égales d’ailleurs, les mammifères les plus élevés se montraient les plus résistants à l’intoxication. Il y avait donc un seuil en amont duquel la Sanocrysine était dangereuse. Les faits furent confirmés par Sarvonat pour la thiocrisine (RoriN). A. Lumière observa pareïllement que l’allochrysine devenait dan-

(1) CLUSKEY et EICHELBERGER se servirent, dans leurs expériences, d’un produit préparé par eux-mêmes suivant les méthodes chimiques antérieures : sel instable, même à l’état sec. MüLLGAARD insistait au contraire sur la nécessité d'employer la sanocrysine, c’est-à-dire le corps

de Fordos et Gélis à l'état pur. Toutefois ils n’ont jamais trouvé d’altération sérieuse des reins.

Montre

gereuse lorsqu'on dépassait sur l’animal la dose de 0,10 centigrammes. Ce seuil représentait la « dosis minima letalis » (1). Mais, en résumé, à la dose moyenne d’un ou deux centigrammes par kilogramme de poids (dose qu'on pouvait parfois élever jusqu'à 0,04 ou même 0,06), il apparaissait que la Sanocrysine n'avait, sur l'organisme normal, aucune action nocive. C'était la « dosis tolerata ».

Cette dose — la seule qui put être utilisée — étaitelle thérapeutique ? C'était le second point à vérifier. Môllgaard et les autres expérimentateurs s’adressèrent à des animaux dont les uns étaient spontanément phtisiques, et dont les autres étaient infectés au laboratoire.

B. EXPÉRIENCES SUR LES GRANDS ANIMAUX. — MOllgaard rechercha d’abord cette action sur des veaux : leur résistance est grande et surtout leur tuberculose se localise, de préférence, comme chez l’homme, sur l'appareil pulmonaire.

Il les infecta, en leur injectant directement dans le torrent circulatoire, une souche de bacilles dont, aux fins de l’expérience, il modifiait à la fois le nombre et

(1 MôLLGAARD a fourni le tableau « des plus hautes doses pouvant être supportées par l’organisme sans signe pathologique » en faisant re-

marquer que d'assez longs intervalles ont été laissés entre les injections. Les centigrammes se rapportent à un kilogramme du poids du corps :

Souris : vole SOUS-CUTATÉE .... es oo 0,10 à 0,15 Cobayes : voie sous-cutanée et intra-veineuse 0,03 à 0,04 Lapins : voie intra-veineuse .........:.... 0.06 à 0,10 Chèvres : voie intra-veineuse.............. 0,03

Veaux : voie intra-veineuse .............. 0,06 Singes : voie intra-péritonéale ............ 0,05 à 0,07

FELDT a donné les chiffres suivants pour le lapin :

Doser mortelle ......... 0 gr. 075

Dose supportée ........ 0 gr. 05

Dose thérapeutique .... O0 gr. 02

FERNBACH et RULLIER considèrent la dose de 0,05 par kg. en injection scous-cutanée comme inoffensive pour le cobaye sain.

la malignité. Mais, quelle que fut cette dernière, tous les animaux témoins moururent dans un délai de 70 à 140 jours. Ils présentaient, à l’autopsie, des lésions typiques de tuberculose aiguë, purement pneumonique chez les uns, déjà caséeuse chez les autres.

Au moment où éclataient, chez les animaux témoins, les premiers signes cliniques, au moment où quelquesuns commençaient déjà à mourir, Môllgaard institua chez les autres un traitement à la Sanocrysine. L'infection avait eu lieu à la même date que celle des témoins.

On constata d’abord quelques accidents étranges : un petit nombre d'animaux présentèrent, dès les premières injections, une albuminurie massive. L'urine contint en outre de nombreux cylindres : souvent des globules rouges et constamment des cellules épithéliales... Bientôt, les bruits du cœur s'assourdirent, leur rythme devint irrégulier, le pouls petit, mou, presque insensible ; la tension artérielle s’abaissa. La température, qui était restée haute depuis l'infection, dessina une chute brusque, au point de tomber de 4 degrés en quelques heures. Alors apparut l’asphyrie. On entendit une pluie de râles crépitants fins et les animaux moururent cyanosés, la bouche et les narines remplies d’une mousse sanguinolente.

Néphrite épithéliale (traduite à l’autopsie par une dégénérescence presque nulle des glomérules de Malpighi, mais très marquée des tubuli contorti et des segments grêles), myocardite parenchymateuse, œdème aigu pulmonaire, ce syndrome était si rapide qu'il méritait le nom de shock. Il apparaissait dans deux circonstances : à Ja phase initiale d'une tuberculose

expérimentale très virulente, à la phase terminale d’une tuberculose spontanée, lorsque l’animal, vaincu par une longue lutte épuisante, privé de tout moyen personnel de défense, entrait déjà dans l’agonie... Quelle que fut l'interprétation qu'on proposat, ce shock ne se voyait que dans une période d’anergie.

Mais cet accident était rare. La plupart des animaux en état d’allergie étaient immunisés contre le shock. Or, malgré un état général souvent grave, identique en tout cas à celui qui, dans le même temps, conduisait les témoins à la mort, les injections de Sanocrysine faisaient disparaître peu à peu la fièvre, les signes fonctionnels. L’auscultation s’amendait. On assistait à une amélioration nette et souvent même à une véritable guérison clinique. Cette résurrection ne demandait que deux ou trois mois.

Pour mieux apprécier son degré, sa nature, on sacrifiait les animaux. L’autopsie ne révélait rien d’anormal ni dans le foie, ni dans le cœur, ni dans le péritoine. Les poumons présentaient les indices d’une tuberculose éteinte. Quand les témoins étaient morts d’une forme pneumonique, on ne relevait plus, chez les animaux traités, que les traces histologiques du passage des bacilles : il y avait une légère infiltration des cloisons alvéolaires (chose qu’on rencontre du reste souvent chez les veaux normaux). Il v avait aussi un certain nombre de vaisseaux et de capillaires oblitérés, ce qui provenait vraisemblablement de tubercules endothéliaux cicatrisés. Mais l’aspect macroscopique était absolument normal. Quand la tuberculose, dont les témoins étaient morts, avait eu le temps de

devenir caséeuse ou ulcéro-caséeuse, on voyait les marques de la cicatrisation habituelle : tubercules durs, noyaux de sclérose, gaines de tissus fibreux. Sclérose qui, chez des animaux non traités, ne serait survenue qu’au bout de plusieurs années.

La stérilisation était-elle complète ? Les bacilles étaient-ils morts ? Pour le savoir, on avait eu chez le vivant les épreuves à la tuberculine qui, dans plus de la moitié des cas, étaient devenues négatives. On avait, chez le mort, la ressource de l’inoculation aux cobayes.

Les résultats varièrent suivant la virulence de l'infection première, suivant aussi la date où l’on avait commencé le traitement. On avait donc un moyen d'établir un rapport entre l'effet du sel d’or et la forme de la tuberculose expérimentale :

Si l’on avait injecté dans le sang 400 millions de bacilles (infection atténuée) et alors même qu'on avait attendu plus de quinze jours pour agir, les animaux sacrifiés présentaient une stérilisation complète. Inoculés, ensemencés, leurs poumons ne donnaient ni culture, ni lésions.

Si l’on avait injecté 800 à 2.500 millions de bacilles, et même si les animaux n'avaient reçu le traitement qu'au bout de quinze jours, alors que leur température avait atteint 41°, on avait pu cliniquement les guérir. Cliniquement : car souvent une infection si violente échappait à la stérilisation complète. Il restait des bacilles dans les noyaux calcifiés des poumons — bacilles latents — mais qui se réveillaient lorsqu'on inoculait ces noyaux aux cobayes.

Enfin, si l’on avait poussé l'infection jusqu’à 4.000

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ou 9.000 millions de bacilles, on n'avait pu guérir cliniquement les animaux qu'à la condition de les traiter presque immédiatement après l’inoculation. Si l’on avait attendu quinze jours, les bacilles s'étaient multipliés tellement que l’action thérapeutique avait été vaine. Les animaux étaient morts.

En somme, plus la lésion était jeune, et plus la Sanocrysine avait de prise sur elle. Une forme peu évoluée, congestive, était plus facile à guérir qu'une lésion déjà destructive. On ne pouvait stériliser que la première.

Si ces animaux avaient résisté au choc des tuberculeux anergiques, — cependant ils avaient présenté pendant le traitement, avant d’être améliorés, des réactions dont quelques-unes avaient été constantes. La plus rare avait été un exanthème, que l’on avait observé du reste que dans une espèce (veaux blancs). Il ressemblait, pour l'essentiel, à une forte cuti-réaction de Von Pirquet. Quelques sujets, surtout s'ils étaient porteurs auparavant d'une lésion intestinale quelconque, avaient eu des diarrhées profuses et quelquefois des hémorragies. On avait constaté plusieurs fois une albuminurie tardive, sans autre signe urinaire. Presque tous avaient maigri de plusieurs kilogs. Enfin, tous avaient eu des réactions thermiques, mais aucun de ces accidents n'avaient été graves, ni persistants. Le poids avait bientôt dépassé son chiffre initial. L'’albumine avait disparu. Les réactions thermiques, dont les premières avaient apparu le soir de l'injection et avaient été fortes, s'étaient atténuées. Elles étaient devenues moins intenses, plus tardives, moins constantes, Jjus-

qu’au jour où l'animal n’avait pas plus réagi à la Sanocrysine que si l’on avait essayé le médicament sur un veau normal. Et, de fait, c'était l’époque où l'examen clinique montrait qu'il était devenu sain.

. On pouvait conclure de ces expériences que la Sanocrysine améliorait ou guérissait des tuberculoses qui, par ailleurs, eussent été fatales. Nous voyons aussi que la dose utilisable, dite thérapeutique, n’était pas aussi inoffensive chez l’animal tuberculeux que chez l’animal sain. Môllgaard tenta d'expliquer cette différence par une mise en liberté des toxines bacillaires : hypothèse dont nous ne nous préoccupons pas pour l'instant. L'essentiel est de savoir que l’animal tuberculeux est plus exposé à quelques risques, donc plus sensible à la Sanocrysine qu'un animal sain. Le fait fut confirmé plus tard par FERNBACH et RULLIER, qui montrèrent qu’une injection de 5 centigrammes d’hyposulfite, qui laissait indifférent un cobaye bien portant, tuait presque toujours un cobaye tuberculeux.

Ces expériences sur la tuberculose expérimentale des veaux, Môllgaard les confirma sur des veaux infectés spontanément, sur des chèvres. Enfin, il y avait, au Jardin zoologique de Copenhague, deux singes atteints de tuberculose pulmonaire et péritonéale (masse entéro-splénique et iléo-cœcale). La Sanocrysine leur procura la guérison clinique et augmenta leur poids de 50 pour 100. |

Ces travaux furent confirmés par Mapsex et Môrou, qui guérirent cinq veaux sur six qu'ils infectèrent. Neu- FELD n'obtint un résultat favorable que quatre fois sur dix, mais il usa de doses beaucoup plus faibles, et en

tout cas la guérison fut réelle. LANGE et FELDT constatèrent une amélioration moins constante, mais cependant la constatèrent parfois. En résumé, à part Banc et la CoMmMissioN JAPONAISE, ces expériences sur les grands animaux n’ont rencontré aucun contradicteur.

C. EXPÉRIENCES SUR LES RONGEURS. — Il n’en fut pas de même sur les petits animaux. Müllgaard avait guéri des cobayes, des lapins. CuMminG eut la même chance. Mais, à la même époque, CALMETTE, BOQUET et NÈGRE n'obtinrent que des résultats négatifs : avec une souche bovine ils infectèrent des lapins : les animaux traités moururent plutôt que les témoins et présentèrent des lésions identiques. De leur côté, Risr et ses collaborateurs ne trouvèrent dans la Chrysalbine qu'un remède illusoire : trente cobayes furent inoculés avec des bacilles humains, dix furent conservés comme témoins. Alors que treize cobayes traités mouraient en dix jours, deux témoins seulement succombaïent pendant le même temps. Même échec sur des lapins. Daisr ne constata, lui non plus, aucune influence favorable. Les constatations de la COMMissION JAPONAISE furent pareillement négatives. Comment expliquer ces contradictions entre les expérimentateurs, et surtout cette différence entre la guérison incertaine des rongeurs et la guérison, beaucoup plus constante, des grands animaux ?

On pouvait se demander si les conditions de recherches n'avaient pas été trop rigides. N'’eût-il pas fallu, suivant la forme de la tuberculose provoquée, étudier des techniques et des posologies différentes ? En même temps qu’à cette souplesse dans le choix des

doses, les résultats ne seraient-ils pas liés à une foule d’autres facteurs ? C’est ce qui semblait ressortir des premières expériences de Môllgaard. C'est, en tout cas, l'hypothèse qui se présenta à l'esprit de Mapsex et de MôrCH.

Pour la vérifier, Madsen et Môrch créèrent deux tuberculoses expérimentales bien distinctes. La première était obtenue par une injection de bacilles peu virulents (0,5 à 1,0 mg de bacilles-culture L. de MGllgaard) ; les lapins témoins moururent dans un intervalle de soixante à cent cinquante jours. Ils présentèrent à l’autopsie une tuberculose typique. À noter un point intéressant. Elle était, dans presque tous les cas, localisée strictement aux poumons. Non pas que les autres organes ne fussent exposés aux germes introduits par voie intraveineuse (OErsaôv), mais les cellules endothéliales du foie possèdent une aptitude considérable à détruire, en quelques jours, les bacilles peu virulents.

La seconde était une tuberculose grave réalisée par des injections de bacilles de haute virulence (culture Bang : 0,000002 mg de bacilles injectés dans le sang tuent les lapins au cours de deux mois environ. Or, la dose décuple — 0,00002 mg — fut employée dans les expériences). À cette virulence, aucun des bacilles injectés ne peut être détruit par phagocytose. Ils commencent, dès l'injection, à se reproduire partout où ils pénètrent. Aussi, l’autopsie des témoins révéla une tuberculose généralisée à tous les organes : poumons, foie, rate, intestins, reins. Chez les animaux qui moururent les premiers, on vit simplement des granula-

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tions disséminées dans tous les viscères. Chez les autres, on vit d'énormes lésions caséeuses dans les poumons et de volumineux nodules nécrotiques, le plus souvent confluents, dans les autres organes.

En somme, l’une réalisait le type d’une tuberculose assez comparable à la majorité des formes humaines, l’autre le type d’une granulie généralisée.

Or, dans les deux cas, on vit, sur une table, des poumons farcis de lésions tuberculeuses, et sur une autre table, des poumons absolument normaux. Tous les animaux — pour chaque série — avaient été infectés en même temps, à la même dose et par le même virus. Ceux dont les poumons avaient un aspect sain n'avaient été traités que lorsque les témoins commençaient à mourir. Non seulement ils avaient survécu, mais leur poids avait augmenté, malgré les signes cliniques indubitables qu'ils avaient un instant présentés. Cependant, pour obtenir cette guérison, il fallut des conditions d'expérience bien différentes dans chacune de ces deux formes. Ces recherches, qui précisaient, en outre, une série de détails, méritent d’être analysées :

1° Groupe I. — Culture de basse virulence. — Dixhuit témoins moururent tous de tuberculose. Trentetrois lapins furent traités par la Sanocrysine. Six d’entre eux furent emportés par des affections intercurrentes. Huit,présentèrent un choc. Chez aucun de ces quatorze premiers sujets la tuberculose ne parut avoir progressé depuis le début du traitement. Parmi les dix-neuf suivants, un seul mourut tuberculeux. Dixhuit résistèrent à l'infection et furent tués, six mois

ou un an plus tard, avec les signes d’une tuberculose guérie. Dans cette forme, les résultats furent obtenus aussi bien lorsqu'on commença le traitement vingtdeux jours que lorsqu'il débuta, quatorze jours après l'infection. 11 ne semble donc pas que la date des injections ait une importance décisive. De même, au point de vue de l’action sur la tuberculose, la dosage ne joue pas un rôle essentiel. « Dans une expérience, ‘le traitement, avec 0 gr. 015 par kilo comme dose maximum, donna un résultat thérapeutique aussi bon que dans deux autres expériences, dont la dose finale était de 3 cgr par kilog. » Mais, au point de vue des complications (choc, ou perte de poids, du reste fréquente au début du traitement), l'emploi initial des grosses doses paraît dangereux. Madsen et Môrch proposaient contre les accidents un sérum, à condition que ce fut un sérum de la même espèce animale. En tout cas, on les évite le plus souvent en débutant par de petites doses, qu’on élève progressivement. Il ressort donc de l’examen de cette forme — qui, encore une fois se rapproche de la tuberculose pulmonaire humaine — qu'il faut ici recourir à des quantités de Sanocrysine d'abord minimes, puis très lentement augmentées.

2° Groupe II. — Culture de haute virulence. — Quarante-huit témoins moururent dans un intervalle de dix-sept à soixante jours après l'infection. Sur les animaux traités, un fait apparut tout de suite. Contrairement aux observations des expériences précédentes, les fortes doses furent très bien supportées par l’organisme. Celui-ci ne présenta aucune réaction : ni choc,

ni perte de poids (coïncidence ? nous verrons plus tard, d’après notre statistique, que les complications nous ont paru moins fréquentes chez les malades nettement évolutifs que chez ceux qui présentaient une tuberculose peu active). Il y a plus : ces grosses doses furent même nécessaires pour obtenir un effet thérapeutique (1). En effet, si l’on avait traité des animaux avec une quantité d’un demi-centigramme par kilogramme de poids vif, tous étaient morts à peu près aussi rapidement que les témoins. Si l’on avait donné un centigramme, on avait retardé quelquefois la mort : on ne l'avait pas empêchée. Une seule différence avéc les témoins : à l’autopsie, la tuberculose semblait un peu moins avancée. Sur dix animaux, un seul avait été cliniquement amélioré. — Si l’on avait injecté un centigramme et demi, on n'avait obtenu, que dans la moitié des cas, une guérison « à peu près sûre », vérifiée par l'examen histologique. Enfin, par contre, avec une dose de deux centigrammes, tous les animaux — ou presque — avaient été stérilisés. « Ainsi, dans les expériences avec le bacille virulent, il faut de plus crandes doses de Sanocrysine que dans les expériences avec le bacille peu virulent, pour obtenir la même action, même si en augmentant la quantité des bacilles de virulence faible on imprime à cette tuberculose une marche aussi rapide que celle de la tuberculose avec bacilles virulents ». La dose de 2 centigrammes,

(1) Expérience VII de MADSEN et MorCH : 10 témoins sont morts ; 40 animaux furent traités :

Dose : 2,0 cg, par kg., résultats nuls 1; résultats positifs =guérison 9 a 1,5 cg. par kg. — 5; — be 5 — 1,0 cg. par kg. = 9 : CSS =” L@ 1

—— 0,5 cg. par kg. —- LOË —— — —

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qui ne donne aucun trouble, est donc absolument nécessaire.

Un autre facteur important est l'intervalle qui s'écoule entra l’infeclion et le traitement : Quatre séries d'expériences furent faites à la dose de 2 cgr pour préciser cette question de date. Chose inattendue : lorsqu'on injecta la sanocrysine le jour même où l’on inocula les bacilles, on n'’obtint aucun résultat. « Au contraire, cette seule injection empêcha toutes les injections suivantes d’exercer leur action curative. » Les animaux moururent aussi vite et avec les mêmes lésions que les témoins. Lorsqu'on institua le traitement, au bout de cinq jours, tous les animaux guérirent, et l’autopsie ne révéla que chez l’un d'eux (grossesse concomitante) des lésions tuberculeuses. Lorsqu'on commença la sanocrysine, le huitième jour, deux animaux moururent ; chez sept on ne trouva aucune trace de la maladie. Enfin, chez ceux qui ne furent traités que le douzième jour, les résultats furent environ les mêmes. Il semble donc que la date « optima » soit environ le cinquième jour. Mais les résultats n’en sont pas moins, plus tard, positifs dans une très forte proportion (1).

Donc, avec des doses de 2 centigrammes et à con-

(1) Expérience n° VIII de MADSEN et MoroH : 15 témoins sont morts; 40 animaux furent traités chacun par 10 injections de 2 cg. par kg. :

Traitement en même temps que l'injection : résultats nuls 10: résultat positif (guérison) 0 ;

Traitement 5 jours après l'injection : résultat nul 1; résultats positifs (guérison) 9;

Traitement 8 jours après l'injection : Résultats nuls 2: résultats positifs (guérison) 8 ; ;

Traitement 12 jours après l'injection : Résultats nuls 3; Résultats positifs (guérison) 7.

Prier

dition de ne pas commencer le traitement le jour de l'infection, il apparut à Madsen et à Môrch que la sanocrysine pouvait guérir la tuberculose. Lorsque les animaux étaient sacrifiés —— environ trois mois après l’inoculation — la plupart ne présentaient aucun indice de tuberculose. Mais s’agissait-1il d’une stérilisation complète ? « Même si l’on tient compte de la virulence considérable de la culture employée, il faut reconnaître cependant qu’un temps d'’observation de trois mois ne suffit pas à déclarer que les animaux sont guéris. » Madsen et Môrch firent la doubie épreuve de l’inoculation aux cobayes et de l’ensemencement sur le milieu de Petroff. Or, sur cinquantesix lapins traités par 2 centigrammes de Sanocrysine, cinquante-deux demeurèrent stériles au point de vue des bacilles (soit 91 pour 100). On pouvait donc affirmer que chez ces cinquante-deux animaux la guérison eut été durable. A la dose d’un centigramme et demi, la stérilisation ne fut obtenue que dans la moitié des cas. Parmi les sujets de ce groupe, quelques-uns, du reste, qui étaient guéris cliniquement, ne furent pas abattus. La plupart restèrent bien portants, mais un petit nombre, qui présentaient encore, dans un point limité du poumon, un petit fover caséeux enkysté firent plus tard une rechute (C. F. compte rendu de JaqueroD). Il ne s’agit donc pas toujours d’un blanchiment total. Ce qui, au point de vue de la clinique humaine, « comporte la nécessité de répéter les traitements ». [1 n’en demeure pas moins que dans les expériences de Madsen et Môrch la sanocrysine produisit le plus souvent une entière stérilisation.