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poussée à 38°5 ou 39°. Elle s'accompagne alors de quelques troubles généraux : malaises, insomnie, sueurs, Céphalée. Elle dépasse rarement ce chiffre, et nous ne l'avons vu que six fois parvenir à 40°. L'hyperpyrexie, notée par les premiers auteurs, n'a plus désormais qu’un intérêt historique.

Sa durée, elle aussi, est très différente suivant les cas. A notre tour, nous croyons pouvoir distinguer les quatre types suivants :

a) Le type en clocher solitaire. — 20 malades présentèrent, le soir ou la nuit qui suivirent l'injection, une réaction thermique qui dessina sur la courbe un elocher très éphémère, puisque le lendemain la température avait regagné brusquement son point de départ. Précoce ou tardif, intense ou minime, cet accident ne se produisit qu'une fois.

b) Le type en clocher répétés. — 20 malades présentérent une réaction dont la durée ne fut pas plus longue, mais qui se répéta plusieurs fois. Onze d'entre eux eurent même un clocher constant, après chaque injection. Dans la plupart des cas, ces élévations s'atténuèrent à mesure qu'on prolongea le traitement: 38°5, 38°2, 38°, 3708, etc., ou bien 39°, 37°8, etc. Pourtant chez deux malades, elles gardèrent toujours leur acuité primitive (obs. 86, 106). Elles n’eurent jamais une marche ascendante.

c) Le type en plateau court. — Chez 13 malades, la température fit une ascension brusque, mais au lieu de s’abaisser brusquement, elle se maintint pendant 48 heures où trois jours sur ce plateau anormal. Puis elle redes-

cendit progressivement, en lysis. Quelquefois cette réac-. tion s’accompagna d’une éruption, ou de troubles digestifs. Elle réalisa alors le type III de SÉCHER.

d) Le type en plateau prolongé. — Nous avons dit plus haut que 14 malades, dont la température était déjà haute, eurent après une ou deux injections de sels d’or des réactions thermiques qui durèrent plus d’une semaine.

Quel est le pronostic de ces réactions thermiques ?

Le quatrième type représente une complication vraie. Contrairement à l'opinion de quelques auteurs, nous ne croyons pas que cette élévation prolongée de la température indique une réactivation des lésions pulmonaires. Nous avons déjà dit que ces 14 malades avaient des signes de tuberculose nettement évolutive, et que malgré l'accent qu'ils mirent sur une courbe déjà très fébrile, les sels d’or ne provoquèrent aucune modification de l’état général, aucune extension des signes sthétacoustiques. Ces malades s’aggravaient : l’aggravation continua. Cependant, en pratique, ce type commande toujours un arrêt du traitement, car il indique une intolérance, ou d’une façon moins formelle, il signifie que l'organisme est désormais trop fragile pour supporter la moindre introduction de substance étrangère.

Par contre, les autres types n'ont aucune signification fâcheuse. Nous en avons déjà fait la remarque : nous avons vu très souvent des malades devenir apyrétiques au bout d’une série, alors que les premières injections, quelquefois même toutes les injections, avaient provoqué une élévation vespérale parfois importante (types I et IT). Le troisième type, le plateau court, n’a pas un pronostie :

plus sombre : une réaction qui dura quelques jours fut suivie plusieurs fois d’une baisse appréciable de la température, qui descendit au-dessous du niveau antérieur. Nous avons observé principalement ce fait lors des poussées thermiques déclenchées par la seconde ou par la troisième injection. Parfois une nouvelle dose. provoquait une nouvelle ascension, suivie d’une descente encore plus accentuée. Tout se passait comme si la réaction était la solution de continuité, le prélude de la perturbation qui entraînait la chute. Sur ce point sans doute, nos observations sont trop rares pour être éloquentes. Mais, sans tirer une loi de cette coïncidence, nous devons constater qu'ici l'accident thermique n'eut aucune influence sur l’évolution générale du traitement. De plus, l'emploi de petites doses (pour certains sujets une dose de 0 gr. 25 paraît un peu forte) la lenteur de l'injection, la dilution suffisante du médicament semblent très nettement le rendre rare et l’adoucir.…

3° TROUBLES DIGESTIFS. — Les accidents digestifs occupent le second rang par leur préférence. Nous les avons observés chez 48 malades. Soit une proportion de 42250

Très souvent, ils se greffèrent sur des altérations digestives antérieures. En effet 32 sujets avaient des antécédents plus ou moins entachés de troubles intestinaux ou gastriques. Or onze seulement tolérèrent les sels d’or, sans nouvel incident. Et 21 figurèrent parmi les 48 malades à qui le traitement donna des troubles digestifs. IL'existe donc une relation assez nette entre ces accidents el l'état anatomo-clinique antérieur gastro-intestinal. Sans doute une lésion préalable ne se réveille pas tou-

jours, mais en rendant moins facile l'élimination du sel par la muqueuse, il semble qu'elle joue le rôle d'agent provocateur.

Nous avons observé chez cinq malades des accidents gastriques. L'un d’eux eut des vomissements bilieux tous les matins, pendant les dix semaines que dura le traitement (obs. 194). Même accident lors de la seconde série. Deux se plaignirent d’inappétence et d’anorexie pour les aliments lourds. Enfin deux accusèrent des douleurs gastriques après les repas. Ces troubles n’eurent aucune gravité. On continua les injections.

Une jeune femme présenta des douleurs hépatiques. Elle eut des sensations de pesanteur post-prandiales dans l'hypocondre droit. Ces malaises durèrent une semaine, et ne s’accompagnèrent d'aucun signe d'insuffisance hépatique. Les conjonctivites restèrent normales. Les selles ne furent pas modifiées. Nous n'avons jamais observé d'ictère.

Quarante-deux malades eurent des accidents intestinaux. Nous pouvons les répartir en quatre groupes :

a) Diarrhée unique non récidivante. — Treize sujets eurent, pour tout accident, une diarrhée très passagère qui ne survint qu’une fois. Tantôt les selles furent simplement moins consistantes, tantôt elles furent franchement liquides. Les unes eurent un caractère paroxystique, et le malade eut, immédiatement après l'injection, une évacuation intestinale abondante qui dura dix minutes, puis cessa définitivement. Les autres survinrent le soir ou le lendemain. Elles se répétèrent deux ou trois fois dans la journée. En tout cas, elles ne furent jamais plus fréquentes et ne s’accompagnèrent d'aucun autre symp-

tôme abdominal. Leur date fut très variable : elles n'apparurent que trois fois à la suite de la première injection. Elles furent habituellement contemporaines du milieu et surtout de la fin de la série. En résumé, elles furent passagères, isolées, bénignes et, si quelquefois elles les retardèrent, elles ne contre-indiquèrent jamais de nouvelles administrations de sels d'or.

b) Diarrhée unique, récidivante après chaque injection. — Six malades eurent une diarrhée semblable à celle du premier groupe, mais qui se reproduisit après chaque injection. Ils eurent une selle molle ou liquide, le soir ou le lendemain. Ce malaise cessa complètement dans l'intervalle. Là encore l'accident fut bénin. Il n’empêcha pas le traitement (obs. 202, 389).

c) Diarrhée unique mais prolongée. — Neuf malades eurent à la suite d'une injection une diarrhée un peu plus intense, qui ne s’accompagna d'aucun autre trouble intestinal, mais qui persista pendant quatre à cinq jours, quelquefois aussi pendant une semaine (obs. 54, 71, 29, 288). La terminaison fut cette fois très lente; ce fut la seule différence. Généralement on suspendit provisoirement les injections, et plus tard on fut très prudent dans la progression des doses. |

d) Syndrome intestinal plus complet. — Huit malades présentèrent un syndrome intestinal plus complet : douleurs sourdes dans une fosse iliaque, ou coliques plus ou moins intenses, état subfébrile, diarrhée plus rebelle, plus abondante pendant deux ou trois jours. En général, ces troubles disparurent sous l'influence du régime, et d’une médication appropriée. Ils nécessitèrent cependant une suspension assez longue ou l'arrêt définitif du

traitement. Nous n'avons jamais observé d’entéro-colite véritable. Ni ténesme, ni epreintes, ni évacuations dysentériques.

e) Réactivations lésionnelles. — Enfin nous savons déjà que six malades, porteurs de lésions intestinales graves (amibiase, appendicite chronique, tuberculose) furent aggravés très nettement par les sels d’or. Le médicament leur donna une poussée entéritique grave qui persista plusieurs mois; et même l’un d'eux — qui fut un des premiers malades traités à Hauteville — alors que les contre-indications étaient encore incertaines, et qui souffrait depuis longtemps d’une entérite très évolutive, présenta après la seconde injection de thiocrysine un syndrome abdominal aigu très douloureux, qui ne provoqua pas, mais accéléra sa mort (obs. 62).

Si nous éliminons ce dernier groupe, nous voyons que les accidents digestifs ne furent jamais graves. Les plus marqués cessèrent dès que le traitement fut interrompu. Enfin chez quelques malades, qui avaient bien supporté deux ou trois séries d’injections, ils apparurent contre toute attente lorsqu'on recourut pour la cinquième fois aux sels d’or.

4° AGCIDENTS CUTANÉS. — Vingt-trois malades ont présenté des accidents cutanés. Soit une proportion globale de 65 %. Ces complications furent généralement très anodines.

a) Chez treize malades, l'accident fut un érythème. Il n’apparut jamais au début du traitement. Ce fut généralement après la quatrième ou la cinquième injection qu'on le vit survenir. Quelquefois il fut tardif. Il ne débuta chez un sujet que quelques jours après la cessa-

tion de la chimiothérapie. Le plus souvent il fut annoncé par un prurit localisé, quelquefois assez douloureux; puis on vit apparaître un placard rouge-vineux qui se développa sur une main, sur un poignet ou sur un pli du coude. Chez un malade, il apparut sur les joues et s’accompagna d’herpès (obs. 53). Chez un autre, il débuta sur la région dorsale (obs. 347). Habituellement, il ne forma qu'une tache assez localisée. Son principal caractère fut sa bénignité. Quelquefois son éclosion fut légèrement fébrile. En tout cas, la fièvre ne dura pas, et l’érythème rétrocéda spontanément au bout de 10 à 15 jours. Il se termina par une desquamation furfuracée. On attendit sa disparition pour continuer le traitement qu'on reprit toujours : l’éruption ne récidiva jamais.

b) Chez un malade, au contraire, nous vimes un « érythème à répétition ». Il survint chez un tubereuleux subfébrile, dont l’état général était précaire. Ce sujet reçut en cinq doses soixante centigrammes de thiocrvsine. La première injection ne déclencha aucun trouble. La seconde ensemença sur le thorax un érythème très prurigineux qui s’'épanouit trois jours plus tard. Il dura 48 heures, puis se fana spontanément. On fit une troisième injection et la plaque rouge s'épanouit de nouveau, toujours prurigineuse et toujours éphémère. Et, de même, on la vit éclore après chacune des deux dernières piqûres. Elle n'eut aucune signification troublante (obs. 289).

c) Cinq malades présentèrent une éruption urticarienne qui fut presque toujours fugace et bénigne. Elle se localisa généralement sur le cou ou sur un poignet. Chez l’un d'eux, elle s’accompagna, selon le type III de

SÉCHER, d'une légère élévation thermique qui disparut en lysis au bout de quelques jours. Chez un autre, l’urticaire n’apparut qu'après la dixième injection. Elle fut si insignifiante qu'une onzième piqûre fut pratiquée huit jours plus tard. Cette fois l’urticaire fut beaucoup plus marquée, et déclencha une réaction fébrile intense. Il semble que l'organisme de ce malade se sensibilisait de plus en plus. Le traitement fut abandonné. Il avait donné d’aiileurs d'excellents résultats pulmonaires. Nous pourrions recopier cette histoire, si nous voulions décrire l'urticaire du cinquième malade (obs. 361).

d) A la quatrième injection de sanocrysine, alors qu'il avait emmagasiné déjà cinquante centigrammes, un malade nous montra un zona intercostal. Mais nous croyons que cet accident ne fut qu'une coïncidence. Il est assez fréquent chez les tuberculeux pulmonaires, et le sujet était très cachectique (obs. 85).

e) Chez un autre l’éruption apparut à la paume de la main, sous la forme d’une plaque brune aux contours circinés. Puis quelques jours plus tard, immédiatement après une nouvelle injection, on vit naître, entre les doigts, les vésicules grosses, transparentes, à sommet aplati, d’une dyshydrose caractéristique. Cette maladie dura un mois. |

f) Nous avons réservé pour la fin une complication un peu plus grave que nous avons observé chez deux malades, l’exanthème généralisé. Le premier avait reçu sans incident quatre injections de sanocrysine. Après la cinquième (0 gr. 60) on vit naître une éruption scarlatiniforme qui se généralisa tout de suite, détermina un prurit intense et une fièvre élevée pendant quelques jours.

Cet accident dura deux mois et se termina par une desquamation très étendue. Le second malade ne reçut que deux injections : à la seconde (0 gr. 20) la température monta brusquement à 39°. Ce sujet eut pendant trois jours, selon ses propres paroles, « une sensation d’aiguilles dans tout le corps ». Puis il présenta les signes d’un rash également searlatiniforme, qui rétrocéda le dixième jour. La fièvre disparut progressivement, et le traitement fut abandonné (obs. 354). Ces deux malades n’eurent aucune albuminurie, et leur état général, passagèrement ébranlé, perdit bientôt toute trace de ces événements.

Nous devons cependant compléter notre liste. On verra, sur notre seconde série de tableaux, un exanthème généralisé qui dura un mois (obs. 55), et deux érythèmes très bénins (obs. 8 et 46). Enfin le Docteur BoNAFÉ vient de nous montrer, au Sanatorium de l'Espérance, une malade assez évolutive, qui présenta, après la quatrième injection de sanocrysine, un rash d’un type un peu particulier : il envahit le thorax et l'abdomen, mais respecta les membres, le cou et la tête. Et contrairement aux précédents il fut constitué par des éléments maculés rosés, isolés les uns des autres: il fut donc morbilliforme. En outre, il donna très peu de phénomènes généraux. Non seulement les urines restèrent normales, mais la fièvre. qui accompagna son éclosion, disparut dès qu'il fut épanoui.

9° ACCIDENTS RÉNAUX. — Entrevus par GILBERT, et fréquemment signalés dans les premiers mémoires, les accidents rénaux eurent le triste privilège d'être l’effroi des expérimentateurs. Ils sont restés pour les malades un

véritable cauchemar. Disons-le tout de suite : les complications rénales que nous avons observées furent quelquefois sérieuses, et le danger est là. Mais ce danger est exceptionnel.

Vingt et un sujets ont présenté des incidents urin8. res. Soit une proportion générale de 5,7 %. Mais si l’on tient compte de la fragilité rénale des vieux tuberculeux; si l’on se rappelle les albuminuries spontanées de l’amylose qui permettent souvent d’acquitter les sels d’or, on conviendra que ce péril, réel mais rare, n'a pas le droit de jeter le discrédit sur la méthode.

a) Ces accidents réalisèrent deux fois le syndrome complet d’une néphrite. On se souvient d’une malade qui présenta à la sixième injection (1 gr. 20 au total) une albuminurie considérable — puis des accidents urémiques d’allure gastro-intestinale — enfin, la mousse et les râles de l’æœdème subaigu du poumon. Ce tableau s’effaça au bout de 15 jours, et les urines redevinrent claires deux mois plus tard (obs. 9). On se rappelle aussi une néphrite terminale, une albuminurie massive, coïncidant avec la quatrième injection, et terminée par la mort chez un malade qu'avait épuisé une tenace et rongeante amylose (obs. 64). Ces deux accidents furent nos seules complications tragiques. Ailleurs, ce trouble se résuma dans une simple albuminurie.

b) L'albuminurie fut persistante chez cinq malades. Chez une jeune fille qui tira par ailleurs une véritable amélioration lésionnelle du traitement, on vit apparaître à la quatrième injection de la seconde série une albuminurie abondante qui résista à un régime sévère. Cette malade nous écrivait, six mois plus tard, qu’une récente

analyse en avait encore révélé quelques traces. Cependant son état pulmonaire et son état général n’avaient nullement souffert de cette complication (obs. 185). Chez un second sujet, on vit également survenir, à la fin de la seconde série (4 gr. 85 au total) une albuminurie qui dura deux mois. Chez un autre, elle persista pendant trois semaines (obs. 153). Elle eut la même évolution chez un quatrième sujet (obs. 326). Enfin, chez le cinquième, elle persiste depuis 15 mois, mais nous croyons qu'on peut acquitter la sanocrysine. Elle apparut sans doute pendant une série d’injections, et l’on arrêta le traitement. Mais il s’agit d'un tuberculeux grave, amyloïde, porteur de dégénérescences multiples.

c) L'albuminurie fut dosable mais passagère chez neuf malades. Le tableau clinique fut le suivant : ces sujets avaient très bien toléré les premières injections. Or, le matin du jour où l’on allait administrer une nouvelle dose, qui était généralement la troisième ou la quatrième, l’examen systématique des urines révéla la présence d’albumine (1). On interrompit le traitement puis, au bout de 15 jours, les urines redevinrent normales, et quelquefois l’on put, sans aucun inconvénient, recommencer les injections.

d) L'albuminurie fut encore plus passagère et impossible à doser chez les cinq malades que nous classons dans le dernier groupe (obs. 87, 293, 835, 372, 376). Le matin d’une injection on constata la présence de traces d’albumine qui disparurent quelques jours plus tard et

(1) D'après M. BLANCHARD, pharmacien à Hauteville, qui voulut bien exécuter les dosages, le taux de l’albumine oscilla de 0,10 eg. à 0,80 cg. 1 fut généralement de 0 g. 15 ou de 0 g. 20 par litre d'urine.

ne retardèrent que fort peu la suite du traitement. Là encore, la complication fut tardive.

L’albuminurie ne fut jamais récidivante. Elle ne s’accompagna d'aucun autre signe urinaire, sauf chez un malade très cachectique, dont le sang présenta une augmentation passagère de l’urée. Elle ne retentit pas sur l’état général. Enfin, nous avons cru remarquer qu'elle se produisit quelquefois à la suite d’un écart de régime, Il nous semble qu’un tuberculeux, pendant qu'il reçoit une série de sels d’or, doit s'abstenir des aliments trop épicés, des boissons alcooliques, etc.

6° STOMATITES. — Ii serait peut-être logique, en apparence de placer les accidents buccaux dans le groupe des complications digestives. Mais ils furent beaucoup plus rares que les phénomènes gastriques ou intestinaux. En fait, nous n’avons observé que six stomatites.

a) L'une mérita plutôt le nom de gingivite (obs. 66). Il faut noter du reste qu’il est très difficile de voir où s’arrête le shock buccal simple, et où commence la stomatite véritable. Dans le cas qui nous occupe, il s'agissait d’une malade très grave qui présentait une infiltration bilatérale évolutive. On essaya, sans grand espoir, quelques injections de thiocrysine : la fièvre resta haute; l’état général continua d’empirer. Après 40 centigrammes du produit, la malade qui se plaignait, depuis une semaine, d’un « goût métallique » très prononcé, souffrit d’une légère dysphagie. On constata quelques érosions sur les lèvres et sur les gencives. Comme le traitement était inefficace, il fut arrêté. La gingivite ne s’étendit pas davantage, et l'on vit une légère desquamation.

b) Nous avons constaté chez trois malades (obs. 26,

363 et 364) à une période tardive de la série, et même chez l’un d’eux après la fin du traitement, une stomatite érosive et épithéliale, qui occupa surtout le plancher de la bouche, et gêna l’alimentation en rendant douloureux les mouvements de mastication. Cette stomatite dura un mois. Elle fut très améliorée par des applications locales d'une solution de novarsénobenzol. Elle ne déclencha aucun phénomène général. Elle ne récidiva jamais, lorsqu’on entreprit de nouvelles séries.

c) Deux malades présentèrent une stomatite aphteuse extrêmement bénigne qui rétrocéda spontanément au bout d’une semaine.

7° ACCIDENTS PULMONAIRES. — Ils furent très rares. Les réactions focales nous ont paru exceptionnelles. Nous croyons du reste, comme WürTZEN, qu'il est très difficile d'apprécier des modifications sthétacoustiques, en particulier d'affirmer une augmentation provisoire du nombre et de l'intensité des râles. Cinq malades nous ont affirmé qu’ils expectoraient davantage le jour ou le lendemain des injections (obs. 56, 68, 83, 240, 312). De même, un tuberculeux fibreux, dont les sécrétions étaient habituellement nulles, présentait, chaque fois qu'il recevait une dose quelconque de sanocrysine, une expectoration légère qui tarissait après 24 heures (obs. 805). Une jeune femme améliorée nettement par le traitement, se plaignait, après chaque injection, de « tiraillements » très vifs dans les deux fosses sous-épineuses. Ces sensations se dissipaient en deux jours.

Nous n'avons jamais observé la « réaction de sécheresse » décrite par WüRTZEN et SCHNAUDIGEL. Nous avons répété plusieurs fois que le premier ma-

lade traité présenta, après une injection de 0 gr. 75 de sanocrysine, les signes d’une poussée évolutive qui dura trois mois. Il est certain que le médicament réveilla ses lésions pulmonaires. Enfin, il fut dangereux également chez quelques jeunes femmes atteintes d’une tuberculose congestive, hémoptoïque, qui présentaient des modifications symptomatiques lors des périodes menstruelles. Les sels d’or accentuèrent nettement leurs phénomènes congestifs. Le traitement fut arrêté.

Nous ne devons pas oublier des hémoptysies et des pleurésies qui survinrent pendant le traitement. Mais furent-elles provoquées par le médicament ? Nous arrivons à la seconde partie de cette étude. Nous abordons les complications incertaines.

B) Complications incertaines

1° HéMoPrTysies. — Dix malades ont présenté des hémoptysies pendant le traitement :

a) Sept étaient familiarisées depuis longtemps avec ce symptôme, et tout porte à croire que les hémoptysies nouvelles furent simplement des coïncidences (obs. 6, 19, 78, 232, 245, 357, 400).

b) Chez trois malades, on constata pour la première fois, le soir d’une injection, une expectoration sanglante peu abondante (obs. 72, 75, 326). Elle se répéta, toujours après une injection, chez un sujet dont elle empêcha le traitement chimique ultérieur. Dans ce dernier cas, la coïncidence nous semble moins probable.

20 PLEURÉSIES. — Sept malades ont présenté une pleurésie pendant le traitement par les sels d’or. Le premier

était un cachectique, à qui la sanocrysine ne procura qu’une sédation éphémère des phénomènes aigus. A la fin de la série, il eut un épanchement séro-fibrineux droit, puis mourut. Le second avait un pneumothorax : à deux reprises il eut une pleurésie très abondante qui nécessita une ponction (obs. 107). Le troisième, qui resta indifférent aux sels d’or, eut également une pleurésie pendant la première série de thiocrysine, mais il présentait, lui aussi, un pneumothorax artificiel (obs. 105). Nous croyons pouvoir éliminer ces trois cas. Nous hésiterons un peu plus longuement devant l’observation 197 et l’observation 394. Le lendemain d’une injection, on nota chez ces deux malades une petite poussée de cortico-pleurite qui disparut d’ailleurs assez rapidement. On pourrait peut-être parler ici d’une réaction focale de la plèvre. Dans un troisième groupe nous rangerons l'observation 268 et deux dossiers que le Docteur RouGy nous a communiqués depuis la rédaction de nos tableaux. Chez ces trois malades, on vit naître, à la fin du traitement, une pleurésie qui eut trois caractères: l’éclosion fut brusque, l'épanchement fut peu abondant; il disparut au bout de 3 semaines. Mais si les sels d’or eurent ici quelque influence, nous croyons que loin d’être nuisible, leur action fut favorable. Ils ne présidèrent pas à la naissance des pleurésies. Ils présidèrent, selon nous, à leur évolution.

3° ACCIDENTS MÉTASTATIQUES. — @) Sept malades présentèrent une poussée ganglionnaire : deux dans le groupe sus-claviculaire, deux dans la chaîne carotidienne, trois dans le carrefour sous-maxillaire. Cette adénite fut bilatérale. Elle apparut trois fois en même temps qu'une

éruption urticarienne (obs. 41, 398, 399). Chez les autres sujets, elle eut un début fébrile (obs. 184, 189, 304, 324). Nous rappellerons la fragilité lymphatique des tuberculeux. Nous croyons qu’une poussée ganglionnaire est une aventure banale au cours de la maladie (1).

Nous sommes également très sceptiques sur le rôle de la sanocrysine dans l’apparition d’une laryngite qui survint chez un malade à la fin du traitement. C'était un tuberculeux grave qui ne devait pas tarder à mourir (obs. 109).

Faut-il être plus sévère ? Devons-nous incriminer la sanocrysine, lorsque nous voyons deux malades présenter, après 5 et 8 injcetions, l’un une fumeur blanche du genou, l’autre une arthriîte tibio-tarsienne ? Le traitement fut d’ailleurs continué, et donna une amélioration pulmonaire appréciable.

Cependant une malade atteinte de péritonite tuberculeuse ancienne et d'énormes lésions pulmonaires présenta au cours du traitement une réactivation nette des phénomènes péritonéaux avec subocclusion intestinal et processus adhésif. Nous hésitons à voir dans ce fait un pur caprice des circonstances.

4° ACCIDENTS NERVEUX.— Nous devons mentionner des douleurs. Plusieurs malades souffrirent d’une céphalée persistante. D'autres se plaignirent de lombalgies plus ou moins vives le soir ou le lendemain des injections. Quelquefois l'allure était plus névralgique : un sujet ac-

(1) Tout récemment, le Docteur BRETTE a bien voulu nous montrer une malade qui présentait une adénopathie cervicale chronique. Chaque série de thiocrysine fit naître une poussée nouvelle. Et chacune provoqua le ramollissement de plusieurs ganglions.

cusait des douleurs du plexus lombo-sacré (obs. 305). Enfin, le Docteur FArJON nous fit part d’une complication curieuse : uu de ses malades reçut 1 gr. 10 de sanocrysine. À ce moment apparut une sciatique très bénigne et purement sensitive. On interrompit le traitement pendant 15 jours, et tout rentra dans l’ordre. On pratiqua une nouvelle injection (0 gr. 20). Immédiatement la sciatique récidiva, mais son intensité fut beaucoup plus grande : à la douleur s’ajoutèrent des troubles parétiques et des amyotrophies. Six mois plus tard, le malade gardait encore une légère claudication.

b) Nous avons observé deux fois des éroubles psychiques. Nous avons déjà dit qu'un malade tenta de se suicider le soir de la troisième injection de thiocrysine. Mais il était un grand évolutif que la fièvre rendait délirant, un sujet dont l’état mental fléchissait depuis quelques semaines, et l'interprétation proposée par SÉCHER étale ici sa justesse. Chez un autre, on vit quinze jours après la cessation d’un traitement inefficace (3 gr. 45 en 16 injections) de petits ictus répétés, puis de l’anarthrie, de l’hébétude, enfin une parésie faciale droite du type périphérique. Les troubles mentaux exigèrent un séjour de trois mois dans un service de psychiâtrie, puis les symptômes disparurent et l’état pulmonaire se trouva amélioré. Avant de donner une étiologie toxique à ce syndrome pseudo-bulbaire, nous admettrons longtemps l'hypothèse, plus légitime, d’une coïncidence tout à fait fortuite.

c) Signalons un dernier cas, un dernier doute : un malade avait reçu à Grenoble une série d’injections de thiocrysine qui enrayèrent une forte poussée évolutive.

JI arriva à. Hauteville et refusa énergiquement une nouvelle tentative. Il prétendit que chaque injection avait été suivie pendant 10 minutes d’une cécité complète (vertiges oculaires ? troubles sympathiques ?) et que sa vue avait progressivement baissé depuis le commencement du traitement. Le Docteur PeLLoRGE a bien voulu nous écrire : « Je ne sais pas si les troubles visuels qu’il accusait ne doivent pas être mis sur le compte de la nervosité du sujet. Seul l’abaissement de la vision semble certain » (obs. 110).

En résumé, parmi 230 accidents ou incidents dus ou non aux sels d’or, nous signalerons deux shocks, une syncope, deux néphrites, deux exanthèmes et six réveils intestinaux qui furent graves. Notre bilan est léger et, si nous avons parlé d’une ombre impressionnante, nous devons dire maintenant que dans la majorité des cas, l'ombre fut simplement légère : une mince grisaille sur un Cas stationnaire, ou sur une amélioration qui n’en fut pas moins nette.

II) Etude pathogénique

Les accidents provoqués par les sels d’or suggérèrent, dès l’origine, deux théories qui se combattirent. Les auteurs danois émirent l'hypothèse d’un empoisonnement par les toxines. Les auteurs allemands et Léon BERNARD parlèrent d’une intoxication métallique.

I. Théorie torinhémique. — MôLLGAARD, dont les hypothèses furent toujours fécondes, proposa la théorie de la « libération des toxines ». Il écrivit dans « Chémothérapy » : « Le point de départ de toute tuberculino-

thérapie est la découverte de Robert Kocx : le cobaye tuberculeux est rapidement tué par l'injection de petites doses de tuberculine, ou de bacilles tuberculeux tués, ces mêmes doses n'ayant aucun effet sur l'animal sain. Sans entrer dans la théorie de la tuberculine, on doit comprendre cet effet comme étant la conséquence de la formation d’une toxine, sous l'influence de la tuberculine injectée d’une part, et d'autre part en raison de l’absence d’immunité de l’animal. Comme la dissolution du bacille tuberculeux dans l'organisme doit être suivie nécessairement de la libération de tuberculine, il faut s’attendre à ce que l’injection d'une substance bactéricide, même à petites doses, tue le cobaye aussi rapidement que l'injection de tuberculine elle-même. L'introduction dans un organisme infecté de tout composé chimique qui détruit le bacille tuberculeux, doit produire une intorication très sévère, à moins que l’on puisse, au moyen de quelque shock, neutraliser les toxines libérées. »

Si nous voulons commenter ces phrases, nous rappellerons d’abord les constatations de Robert Kocx. Celui-ci montra en 1890 qu'une injection de tuberculine à un animal sensibilisé provoquait une série d'accidents locaux et généraux. Parmi les premiers nous citerons l’escarre, parfois la nécrose du tissu sous-cutané (phénomène de Koch). Parmi les seconds nous placerons une élévation de la température qui commençait 4 à 5 heures après l'injection et qui pouvait atteindre les hauteurs les plus grandes. Le sujet présentait bientôt de la toux, des nausées, des vomissements, des vertiges, une dépression générale, et plus rarement des exanthèmes. Ces accidents n'étaient pas seulement des révélations de la-

boratoire. En 1891, le Klinische jahrbuch résumait les observations de 2.000 malades traités par 17.500 injections de tuberculine. L'action toxique du produit se traduisait par une foule de réactions du même ordre. On le voit : elles ressemblaient beaucoup à celles que les sels d’or décienchèrent plus tard. Si l’on en croit SÉCHER, la seule différence résidait dans ce fait que la fréquence de chaque symptôme, pris isolément, n'était pas tout à fait la même. Ainsi l’albuminurie était plus rare après une injection de tuberculine qu'après l’administration de thiosulfate. Quoiqu'il en fut, la tentation d’un rapprochement était compréhensible, et cette analogie était la première pierre sur laquelle MôLLGAARD édifiait sa théorie toxinhémique.

Le second argument était puisé dans des constatations cadavériques. Kocx avait infecté des cobayes avec des bacilles tuberculeux très virulents. Quatre semaines plus tard, il leur avait injecté cinq centigrammes de tuberculine. Les animaux étaient morts dans un délai de 6 à 30 heures, après avoir présenté le tableau clinique d’un shock extrêmement violent. L'autopsie avait révélé des lésions congestives autour des foyer tuberculeux. On les avait nommés les herdreaktionnen, et de nouvelles expériences les reproduisirent constamment : on trouva chaque fois des glandes inguinales rouges et enflées. Le foie et la rate furent parsemés de taches rouges, parfois noires, qui ressemblaient à des hémorragies, mais étaient en fait des capillaires dilatés. Les poumons présentèrent des images semblables, quoiqu’un peu moins évidentes. Or, MôLLGAARD infecta cinq cobayes pesant environ 500 grammes. 45 jours plus tard, il leur injecta

deux centigrammes d’hyposulfite d’or. Les animaux moururent dans un délai de 6 à 48 heures, et l’autopsie montra les mêmes lésions que chez les cobayes tuberculinisés. Des expériences semblables faites sur des chèvres, des singes et des veaux, donnèrent les mêmes résultats. C’est ainsi que ces derniers animaux, particulièrement prédisposés à la tuberculose pulmonaire, moururent très vite après avoir présenté une albuminurie massive, une myocardite rapide, un œdème aigu suffocant, un abaissement subit de la température, bref les symptômes du choc que nous avons rapportés dans un autre chapitre. Enfin, dans leurs poumons, autour de chaque tubercule, on trouva un anneau rouge, pareil à celui du récit de Kocx. MôLLGAARD conclut de ces expériences que l'injection de sanocrysine à des animaux tuberculeux était capable de provoquer un véritable « tuberculinshock ».

Il invoqua un troisième argument, d'ordre sérologique. Nous avons dit ailleurs que ces accidents s’observaient surtout chez les animaux anergiques. Le shock était l'apanage des sujets privés d’anticorps. Or deux veaux tuberculeux présentaient, à la suite d’une injection de sanocrysine, une albuminurie massive et les signes prénomitoires de l’agonie. MôLLGAARD eut l’idée de leur administrer, par la voie intraveineuse, 25 ce. de sérum provenant d'un animal tuberculeux chronique. L'amélioration fut presque soudaine : quatre heures plus tard les animaux se levaient et commencçaient à manger. Ne pouvait-on en conclure que la sensibilité de l'organisme tenait à une carence en anticorps ? ANDER- SEN, puis MADSEN préparèrent un sérum immunisant, en

injectant à des veaux, puis à des chevaux alternativement des bacilles tués et de la tuberculine. On put ainsi prévenir le shock. On put le guérir. On put enrayer les autres complications.

En résumé, les accidents des sels d’or ressemblaient cliniquement aux accidents de la tuberculine. Les constatations anatomiques étaient les mêmes dans les deux cas. Un sérum antitorique était un efficace antidote. Ces trois arguments suggéraient une première hypothèse la sanocrysine avait permis à des toxines tuberculeuses de se diffuser brusquement dans l’intérieur de l’organisme.

Mais d’où venaient ces toxines ? C’est ici qu'il fallait émettre une seconde hypothèse. Là encore on partait d'un fait déjà connu. MArUGCr, puis STRAUSS et GAMALEIA, CALMETTE et BRETON avaient montré qu’une injection de bacilles de Koch morts à des animaux sensibilisés provoquaient habituellement des accidents très graves lorsqu'on les inoculait par la voie intraveineuse, on observait un amaigrissement rapide, des troubles intestinaux, des signes de cachexie, puis la mort. En outre, on voyait à l’autopsie des tubercules caséeux dans la plupart des viscères. Ainsi, loin de limiter leur activité funeste à des poisons sécrétés hors de leur carapace, les bacilles tuberculeux contenaient dans l'épaisseur même de leur corps des produits toxiques, qu’on appela les « endotoxines ». Comme on sait que les substances solubles dans l’eau, qui sont contenues dans la tuberculine, ne sont pas en état de produire les effets précédents, on pensa que ces endotoxines étaient liées très fortement au microbe et qu'elles ne se libéraient que lorsque celui-ci

se décomposait. AUGLAIR et Paris divisèrent ces produits en plusieurs groupes, dont deux avaient un intérêt particulier : l’un était soluble dans l’eau, et avait à peu près les mêmes propriétés que la tuberculine de Koch. L’autre, la « bacillocaséine » était soluble dans l’acide acétique, et, même à doses très faibles, il provoquait un amaigrissement rapide, l'anémie progressive et la cachexie.

Ainsi les toxines, qui provoqueraient les réactions, viendraient de la brusque décomposition, ou, si l'on veut, de l'éclatement des bacilles sous l'influence de la sanocrysine. Elles ne seraient rien d'autre que des endotoxines libérées. On comprend l'intérêt de cette théorie. Non seulement elle permettait de saisir le mécanisme pathogénique des accidents, mais elle fournissait un argument indirect à ceux qui expliquaient par une action bactéricide le pouvoir thérapeutique des sels d'or.

Cette théorie séduisante rencontra cependant plusieurs contradicteurs :

a) CALMETTE, BOQUET et NÈGRE attaquèrent sa base. Ils nièrent que la sanocrysine libérât des toxines. En effet sur quinze centigrammes de bacilles tuberculeux humains très virulents (souche Ratti)ils versèrent 15 centimètres cubes d’une solution de sanocrysine dans l’eau pure (0 gr. 02 par cem.). Trois heures plus tard ils centrifugèrent, décantèrent le liquide, et séparèrent les bacilles. Ils firent alors deux séries d'expériences. Au cours de la première, ils injectèrent le liquide filtré dans les veines d’un lapin, et dans le péritoine de deux cobayes. Or, ils n’observèrent aucun accident clinique, ils ne virent aucune altération anatomique. Au cours de la se-

conde, ils injectèrent un centigramme de bacilles centrifugés dans les veines de deux lapins, et dans le péritoine de deux cobayes. Ces animaux moururent quelques semaines plus tard et présentèrent des lésions tuberculeuses des poumons ou de l’épiploon et du péritoine. CALMETTE, Boquer et NèGRE conclurent que la sanocrysine « n'avait exercé aucune action bactéricide à la dose employée, et n'avait libéré des corps bacillaires aucun poison diffusible dans ie liquide ».

b) FERNBACH et RULLIER contestèrent l'argument tiré du rapprochement anatomique. Ils injectèrent une forte dose de sanocrysine à des cobayes sains, donc incapables de libérer des poisons bacillaires. Or, ils virent que les lésions ressemblaient beaucoup à celles que réalisait la même expérience sur des animaux tuberculeux : forte hypérémie ganglionnaire et périganglionnaire, congestion très marquée du foie, de la rate et surtout de l’intestin grêle. Enfin au point d'injection, ils constatèrent « de lärges suffusions sanguines et même la présence d’une véritable escarre avec œdème gélatineux sanglant ou non, et s'étendant à toute la moitié du flanc inoculé ». Ils conclurent « qu'il était possible d'observer, à la suite d’injections de sanocrysine à des doses relativement élevées chez le cobaye sain, des lésions qui rappelaient d’une manière assez frappante celles que l’on voit après l'injection de tuberculine chez les cobayes tuberculeux. Pour qui connaît l'extrême sensibilité de l'organisme tuberculeux à tous les poisons, on est en droit de se demander si les symptômes observés, avec des doses moindres de sanocrysine, ne sont pas dus tout simplement à

l'exagération des phénomènes toxiques présentés par les animaux normaux.

c) FERNBACH et RULLIER attaquèrent en outre l’argument sérologique. Sans doute un sérum riche en anticorps tuberculeux était, selon ces auteurs, parfaitement capable de neutraliser l’action d’une dose rapidement mortelle de sanocrysine. En effet, dix cobayes qui reçurent à la fois 5 centigrammes d’hyposulfite et quatre injections de 2 cc. de sérum, résistèrent de dix jours à un mois, tandis que 10 autres cobayes auxquels on administra, sans sérum, la même quantité de thiosulfate moururent dans un délai d’un à quatre jours. De plus ce sérum était bien en quelque sorte un produit spécifique, car un autre sérum chargé en anticorps non tuberculeux (sérum antidiphtérique) n'eut aucune action neutralisante. Mais d’après FERNBACH et RULLIER ce fait n'était pas une preuve suffisante de l'identité du modé d'action de l'hyposulfite d'or et des poisons tuberculeux. Il fallait faire la contre-épreuve, il fallait rechercher si le sérum était capable de neutraliser un shock tuberculinique vrai. Or, dix autres cobayes reçurent 2 cc de tuberculine brute et 8 ce. de sérum. Ils moururent tous en six ou sept heures. Donc « ce produit n'empéchait pas l’action d'une dose léthale de tuberculine, la mort se produisant dans les mêmes délais que chez les animaux témoins ». Et FERNBACH et RULLIER conclurent : « Un pareil résultat semble bien établir qu'il n'y a aucune identité d'action sur l’animal tuberculeux entre la sanocrysine et la tuberculine, puisqu'il est inadmissible, si vraiment la sanocrysine tue par libération brusque d'une forte quantité de tuberculine, que l’action de cette dernière, qui serait

neutralisée par le traitement avec un sérum riche en anticorps, ne le soit plus lorsqu'on linjecte directement. »

d) Enfin, d’après CALMETTE, la richesse en anticorps d’un sérum tuberculeux n’indiquait nullement un pouvoir antitoxique : « Anticorps ne veut pas dire antitoxines. Ceux-là n’exercent aucune action protectrice. Si riches que puissent être en anticorps les meilleurs sérums actuellement connus, aux doses auxquelles on les injecte, ceux-ci n’ajoutent presque rien aux quantités normalement beaucoup plus considérables de ces substances que renferme la masse du sang des organismes tuberculisés. »

A ces réfutations expérimentales, MÜLLGAARD répondit par les considérations suivantes. Sans doute on commettrait une erreur en affirmant que le sérum pouvait neutraliser les effets de la tubereuline. Il n’était pas l’antidote spécifique de ce produit. Il luttait simplement contre les toxines libérées, dans le cours du traitement, par la sanoerysine. Le fait que FERNBACH et RULLIER ont contesté toute identité d’action entre le thiosulfate et la tuberculine sur l'organisme tuberculeux, n’était donc pas un argument fondamental contre la théorie toxhinémique, « Au lieu d'écrire choc tuberculinique, il fallait écrire choc toxinique » terme qui ne préjugeait en rien de la qualité des produits libérés. MÜLLGAARD maintint donc, en lui donnant une forme plus précise, la théorie de la libération des toxines.

Il s'appuya d’abord sur une constatation de MADSEN et de Môrcu, à laquelle nous avons déjà fait allusion. Nous citerons leur texte : « Il ressort clairement de nos expé-

riences que même une très petite tuberculose locale, provoquée par un bacille de basse virulence, peut donner des réactions très fortes, tandis qu’une tuberculose répandue dans tous les organes du corps, et provoquée par la souche virulente de bacilles, ne réagit pas en général de façon démontrable.. L'apparition de la réaction paraît donc dépendre de la nature de l'infection. » En d’autres termes, ces expérimentateurs observèrent un shock chez deux lapins de leur série I, infectés par une race peu virulente. Chose paradoxale : ils ne constatèrent aucun accident, et ne recoururent jamais au sérum chez les lapins de leur série II, infectés par une souche très virulente. Or, les conditions thérapeutiques ne furent pas analogues dans les deux cas. On se rappelle qu'il fallut, pour guérir la tuberculose des seconds, une dose de sanocrysine beaucoup plus forte que celle qui fut nécessaire pour sauver les lapins du premier lot. MÜLLGAARD conclut, avec ces auteurs, qu’au lieu de dépendre de la concentration des doses, comme le soutiennent les partisans de la théorie métallique, le shock et les autres accidents étaient intimement liés à la nature de la race infectante.

Il invoqua aussi une de ses premières expériences. Il avait rapporté dans « Chemotherapy » l’histoire d’une génisse, atteinte d’une tuberculose expérimentale, et traitée par la sanocrysine. Un jour, elle avait présenté un abcès cervical, aux parois très fibreuses. On avait continué les injections intraveineuses de thiosulfate, jusqu’au jour où celles-ci n'avaient plus déclenché aucune réaction. La tolérance était devenue parfaite, et à cette époque on avait introduit dans l’abcès un gramme

de sanocrysine: immédiatement l’animal avait présenté une albuminurie intense, et une hématurie, que le sérum avait dissipées en 24 heures. Quelques jours plus tard, la génisse avait été sacrifiée, et l’autopsie n'avait démontré aucune lésion pulmonaire tuberculeuse. On avait vu des ganglions bronchiques sclérosés, mais leur inoculation au cobaye avait été entièrement négative. Par contre, on avait trouvé un grand nombre de bacilles dans les parois de l’abcès cervical. Ainsi la sanocrysine injectée dans le torrent circulatoire n'avait plus provoqué de réaction le jour où les lésions pulmonaires étaient devenues stériles. Et le même sel, introduit dans la poche aux parois bacillaires, avait déclenché un accident subit. « On doit conclure, écrivait MôLLGAARD, que le trouble dépend de l’action du thiosulfate sur les bacilles ou sur le tissu tuberculeux. Le shock n’est pas produit par une action métallique, ou du moins le métal ne fait que libérer les combinaisons toxiques et antigéniques du bacille et du tissu qui le contient. » MGLLGAARD ajoutait : « J'ai répété deux fois cette expérience, et j'ai obtenu, en injectant de la sanocrysine dans des abcès identiques, de nouvelles élévations de température. »

Ainsi, d’après l'auteur danois, la théorie toxinhémique ne doit pas disparaître. Les arguments de laboratoire peuvent la modifier : ils ne la détruiront pas.

Cette hypothèse a ses adeptes. Nous avouerons qu'elle repose sur un terrain expérimental qui ne nous est pas familier. Il ne nous appartient donc pas de la réfuter. Nous croyons même qu’elle peut très bien expliquer certains troubles. Mais n'est-elle pas un peu trop exclusive ? D’autres accidents n’ont-ils pas, de toute évidence,

une origine métallique? Etsi le laboratoire nous échappe, la clinique ne nous enseigne-t-elle pas que la sanocrysine peut endommager des sujets qui n'ont aucune tuberculose. Sans doute les arguments de LE BLANG n’ont qu'une valeur relative : ce n’est pas parce que cet auteur observa des réactions thermiques, des albuminuries, des exanthèmes chez des pneumoniques, des cancéreux ou des ganglionnaires traités par le thiosulfate, que la théorie précédente doit disparaître. LE BLANC ne nous avouet-il pas que deux malades avaient une cuti-réaction positive ? Au cours des dégénérescences amyloïde que la cachexie rend fatales, le cancer ne donne-t-il pas souvent de l’albumine ? Et cet accident n'est-il pas banal dans l’évolution des pneumonies hyperpyrétiques ? Sur ce point on peut donc accorder raison à MÔLLGAARD, mais il est impossible de ne pas invoquer les syphilitques, les blennorragiques de FOURNIER et MOLLARET, ou méme, si l'infection chronique de ces malades prête encore à des rapprochements admissibles, comment oublier que PFEFFER, puis ULRICI ont injecté la sanocrysine à des sujets sains ? Or, ils ont observé les mêmes accidents buccaux et cutanés. En résumé, théorie ingénieuse, plausible dans certains cas, mais incapable de tout expliquer, telle est, selon nous, l'hypothèse du savant danois.

II. — Théorie d'une intoxication métallique. — D'après la théorie précédente il suffisait d’un bacille pour que le trouble éclate. D’après la théorie suivante, il suffit d’un atome métallique.

Pour KNuD FABER, pour WürTZEN, qui admettaient, dans l’ensemble, la théorie toxinhémique, il était cepen-

dant probable que le médicament provoquait chimiquement quelques accidents tardifs : « Quand on étudie les conditions d'apparition de l'albuminurie, écrivait le premier, il faut établir une distinction soigneuse entre les complications rénales précoces, et celles qui surviennent plus spécialement au cours ultérieur du traitement. Ces dernières en effet paraissent dues surtout au rapprochement exagéré des injections de sanocrysine. Quand on ne laisse qu’un intervalle de quatre jours entre deux injéctions de sanocrysine, on a souvent une forte albuminurie. La complication est beaucoup plus rare avec un intervalle de six jours. À quelle intoxication peut on attribuer cet effet sur le rein ? On ne saurait encore le dire exactement. Pour celle qui apparaît au début du traitement, il est naturel de songer à une intoxication par les toxines libérées, en même temps peut-être qu’à une action du métal. Mais pour les complications rénales ultérieures, il est vraisemblable d'admettre qu'il s'agit d’un empoisonnement métallique. »

C’étaient les initiateurs. Mais les auteurs allemands placèrent tous lés accidents sous le signe de l'or. Ils invoquèrent les arguments cliniques de Le BLaxc et l’insuffisancé où l’inéfficacité fréquente du sérum administré à leurs malades. Ils rappelèrent les manifestations bien connues de l’intoxication mercurielle ou galénique. Ils se fondèrent sur les voies d'élimination du sel par le tube urinaire et la muqueuse intestinale. Ils s’appuyèrent enfin sur la répartition de l'or à l’intérieur de l’organisme. Quelques-uns écrivirent même que la sanocrysine était un « poison », une substance éminement toxique, et rien d'autre. En France, Risr affirma de son côté que