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« ni la régularité, ni l'allure des réactions thermiques, ni les réactions focales consécutives à l'injection de tubereuline ne se retrouvaient ici ». Et plus loin : « Visà-vis de la tuberculose, le médicament se comporte comme une substance indifférente, et les accidents qu'il provoque à l’occasion (dans une proportion trop élevée de cas, pour qu’on puisse le regarder comme inoffensif) sont uniquement fonction de sa toxicité métallique. » Léon BERNARD tint à peu près le même langage : « L’ensemble de ces réactions et complications semble traduire les effets d’une intoxication métallique. Il est possible que certaines réactions immédiates soient dues à un phénomène de choc. Mais les accidents qui se développent avec la continuation de la cure « sentent » l'intoxication métallique. A coup sûr, tant les réactions générales que les réactions focales — autant que l’on puisse juger de celles-ci par les signes physiques — écartent l’idée d’une intoxication tuberculeuse spécifique par destruction des bacilles de Koch. »

Cette théorie explique sans aucun doute des complications telles que la stomatite. Mais elle aussi n'est-elle pas un peu trop exclusive ? Nous saisissons mal comment l’or pourrait provoquer une élévation thermique, ou si l’on invoque la fragilité générale du tuberculeux, comment il pourrait causer le même accident chez un sujet indemne de lésions bacillaires. Nous ne voyons pas comment la simple chimie peut expliquer une complication essentiellement physique : le shock.

SAYÉ distinguait deux mécanismes. Les accidents qui apparaissaient au début du traitement, relevaient pour lui d'une origine toxinhémique : tel était le cas de l’albu-

minurie initiale, de la fièvre, du shock., etc. Les complications tardives avaient une cause toxico-métallique : tel était le cas de l’albuminurie moins soudaine, des troubles digestifs, des dermatoses, etc...

Nous verrons plus tard l'hypothèse catalytique de FELDT qui prétend expliquer non seulement le mode d’action des sels d'or, mais aussi les accidents locaux et généraux qu'ils déclenchent. Nous citerons les opinions de ROBELLOS, de JESSEN, de DARGALLO et ESPINOSA.

On nous permettra d'exposer notre conception. Elle est fondée essentiellement sur les caractères physico-chimiques des sels d’or. La sanocrysine, la thiocrysine ou l’allochrysine sont des atomes de métal incorporés dans un radical soufré. Produits cristalloïdes, elles sont susceptibles de provoquer des précipitations colloïdales. Nous croyons donc que les accidents relèvent de trois facteurs : il faut considérer le rôle de l'or, le rôle du soufre et le rôle du déséquilibre physique.

A) Le rôle de l’Atome Or

Parmi les accidents, nous croyons que quatre sont provoqués par l’atome or. La démonstration semble irréfutable pour les deux premiers : la stomatite et l’albuminurie. Le rôle du métal est simplement vraisemblable pour les deux derniers : les troubles digestifs et les complications cutanées.

1° Stomatite. — Après avoir décrit le tableau clinique de la stomatite, WürTZEN ajoutait : « La concordance avec la stomatite mercurielle est frappante; et si l’on ne veut pas interpréter les cas comme identiques (abstrac-

tion faite de la différence entre ces métaux) qu'a-t-on comme explication ? « Et le médecin de l'hôpital Oresund rejetait successivement l'hypothèse d'un shock tuberculinique local, et l'hypothèse d’une réaction focale de la bouche. D’autres auteurs signalaient la ressemblance de certains symptômes avec ceux que provoque le bismuth. Et de fait, il faut bien se souvenir qu'avant la période d'état de la stomatite, on assiste souvent à une gingivite simple, ou même on ne constate qu'une sensation purement subjective de goût métallique. Nous rappéllerons d'autre part qu’on a décélé des traces d’or dans l’expectoration. Enfin si ces arguments indirects n'’entraînent pas la conviction, nous donnerons une preuve beaucoup plus objective : M. Auguste LUMIÈRE nous a raconté que lorsqu'il étudiait la synthèse de l’allochrysine, il observa sur une malade une stomatite gangrénéuse qui rappela le tableau « historique » qu'ont décrit les vieux syphiligraphes, et qui persista pendant trois semaines. Or, à l'examen chimique, il se rendit compte que le produit était encore instable, vite décomposé, et surtout qu'il contenait 48 % d'or, au lieu de 33. La concordance entre la gravité des symptômes, et l’excessive présence du métal, n’indique-t-elle pas, d’une façon presque schématique, que l'atome or fut responsable de cet accident ?

2° Albuminurie. — Nous rappellerons la distinction établie par quelques auteurs entre l’albuminurie précoce qui serait d'origine toxinhémique, et l’albuminurie tardive que provoquerait le métal. Pouvons-nous l'appliquer à nos malades ? Cette complication ne fut immédiate que deux fois. On l’observa sur un sujet dont l'émonctoire

rénal était obstrué par l’amylose. Donc le rejet du sel était chez lui presque impossible. On la vit aussi chez une malade qui reçut une assez forte dose de sanocrysine en un temps beaucoup trop court pour que l'élimination ait pu supprimer l'accumulation. Nous croyons donc que l’albuminurie fut toujours d’origine toxico-métallique. Du reste, Léon BERNARD n'’a-t-il pas décrit des lésions de néphrite forique chez un sujet mort pendant le traitement ? Enfin les expériences de SARVONAT et ROLIN nous semblent particulièrement éloquentes. Dans les laboratoires des Usines du Rhône, ces auteurs traitèrent par la thiocrysine trois lapins non tuberculeux (1 gr. 20, 1 gr. 60 et 1 gr. 25 au total). Tous trois présentèrent une albuminurie. Mais cet accident fut très passager chez le premier dont la substance rénale ne contenait, à l’autopsie, que 75 milligrammes d’or. Au contraire, il fut persistant chez les deux autres qui présentèrent en outre une -azotémie très marquée. Et leurs reins contenaient les ‘énormes quantités de 440 et de 290 milligrammes d’or pour cent grammes de tissus. L'examen histologique fut pratiqué par Noëz : « On nota la présence de tubes sidérophiles, à parois diffusément hématéifiées, qui correspondaient à des segments de SCHWEIGER-SEIDEL contenant des éléments en voie de désintégration. Dans l'épithélium des branches ascendantes et descendantes de HENLE, dans jes tubes de BELLINY, le tissu interstitiel, on trouva des amas granuleux jaune verdâtres persemés de quelques granulations biréfringentes. Lésions discrètes -des différents segments des tubuli. » Les mêmes auteurs virent des altérations semblables chez deux cobayes qui ‘étaient morts albuminuriques. Il s'agissait en somme

d'une néphrite épithéliale, encombrée d'amas granuleux qui étaient « une combinaison d’or injecté ». Et RoLIN pouvait conclure : « On doit admettre une relation entre l'accumulation de l'or au niveau des reins, les troubles fonctionnels, et les lésions histologiques de cet organe. »

3° Accidents cutanés. — La démonstration est beaucoup moins péremptoire. Et même en principe rien se s'oppose à l'interprétation d’après laquelle certains accidents seraient d’origine toxinhémique: nous voulons parler des érythèmes très précoces, qui surviennent malgré une dose très petite de sel d’or, et qui s’accompagnent de manifestations fébriles selon le type TITI de SÉCHER. Cependant nous rappellerons que, d’après les expériences de Kocx, les accidents cutanés sont exceptionnels au cours de la tuberculinothérapie. Nous signalerons, d’autre part, comme l’a montré JERSILD, que l’hyposulfite de soude ordinaire, loin de les provoquer, guérit les dermaioses de la sanocrysine. Faut-il invoquer un shock ? En tout cas, ce mécanisme, sur lequel nous reviendrons plus tard, ne pourrait, à lui seul, expliquer l’éclosion de ces accidents : en effet l’érythème apparaît souvent à l’état isolé, sans douleur articulaire, sans fièvre, sans aucun des symptômes provoqués par l'administration d’une substance organique (sérum, etc..). Si nous éliminons les toxines, le soufre et le shock, il reste l’or, en faveur duquel nous apporterons trois arguments : le premier sera le fait que l’érythème ou l’urticaire s’accentuent quelquefois après chaque injection. Nous rappellerons aussi le phénomène curieux de la « dermatose à répétition » qui semble nettement en rapport — comme le montre l'observation 289 — avec l'administration pro-

gressive du traitement. Le second argument sera l’apparition souvent tardive des accidents cutanées : « Dans le cercle de notre expérience », écrit WüRTZEN, « nous avons vu un fort exanthème survenir un mois après la dernière injection. Dans les cas de ce genre, on peut admettre avec certitude que l'accident n'est pas dû à un violent dégagement de tuberculine, mais bien à une action métallique. » Enfin le dernier argument — le plus convaincant — sera la frappante ressemblance entre ces accidents et les exantèmes provoqués par le bismuth et surtout par l’arsénobenzol.

4° Troubles digestifs. — Sur ce point non plus nous ne pouvons apporter aucune preuve irréfutable. Nous rappellerons cependant que la muqueuse intestinale et la bile sont, pour les sels d’or, d'importantes voies d'élimination. Nous avons insisté sur ce fait qu’une lésion préalable était un agent provocateur. Cela semble indiquer que les accidents digestifs sont d'autant plus fréquents que le rejet du sel est moins facile. SAYÉ rapporte une observation assez typique : un de ses malades était tuberculeux depuis quinze ans. Il fit un jour une poussée évolutive de la base droite. On injecta progressivement 0 gr. 05, 0 gr. 10, 0 gr. 15, 0 gr. 20, 0 gr. 25 de sanocrysine. Les trois dernières doses provoquèrent une diarrhée intense et des meloenas. À ce moment l'examen des selles montra la présence de lamblias, et la rectoscopie fit voir des ulcérations du rectum. Pour combattre cette infection associée, on recourut au stovarsol qui tua le parasite. On recommença le traitement chrysothérapique, et la sanocrysine produisit, sans aucun incident, d'excellents résultats pulmonaires. Ainsi, conclut SAYÉ

« quand on rendit meilleures les conditions de l'intestin, et, avec elles, les possibilités d’une élimination normale de la sanocrysine, le malade toléra prafaitement le médicament ». La rétention est donc la cause des accidents. Mais de quel élément accumulé s'agit-il ? de l'or ? du soufre ? Les troubles digestifs, dont nous rendons provisoirement l'atome responsable, pourraient peut-être figurer parmi les complications que nous allons maintenant décrire.

B) Le rôle du Radical souîfré

Le rôle du radical soufré semble avoir passé inaperçu, malgré les recherches purement cliniques de XALABAR- DER. Cependant nous verrons plus tard que cet élément n’est pas indifférent aux effets thérapeutiques des sels. d'or. Il y a du reste assez longtemps que KoBERT a remarqué que l'hyposulfite de soude n'était pas inoffensif, quand on l’administrait par la voie sous-cutanée. Ce sel provoquait une escarre qui résultait, d'après cet auteur, de son oxydation au niveau du tissu cellulaire et de la formation de SO“H?.

FERNBACH et RULLIER ont contesté cette interprétation chimique, mais ils ont remarqué à leur tour que l’hyposulfite de soude n’était pas un sel aussi bien toléré que ne le prétendaient ceux qui ne voyaient en lui qu'un banal véhicule.

Nous insisterons longuement plus loin sur les effets vaso-moteurs du soufre. Nous invoquerons les travaux de FLurIN. Nous citerons les expériences de PrErY, Mic-

OA

HAUD et LANGÉNIEUX qui provoquèrent, à l’aide de ce métalloïde, des phénomènes congestifs intenses au niveau des poumons.

Ces faits nous portent à croire que le radical soufré n’est pas toujours innocent.

1° Réaction thermique. — Malgré les travaux précédents, l’hyposuifite de soude, produit industriel, n'a jamais éveillé beaucoup l'attention des thérapeutes. Expérimentalement, il a connu le même abandon. Cependant nous avons sous les yeux une étude récente de HUMBERT et FINCK : les médecins de Genève ont utilisé ce sel pour explorer la perméabilité rénale. Or ils ont observé que l'injection intraveineuse d’hyposulfite, même à doses minimes, déclenchaïit quelques heures plus tard des réactions thermiques à 38°5. Les poussées de fièvre, si banales en chrysothérapie, ne seraient-elles pas un accident provoqué par le radical soufré ? Nous nous proposons, avec notre ami THIERS, de vérifier prochainement celte interprétation pathogénique.

2° Accidents pulmonaires. — Beaucoup plus intéressantes nous paraissent les réactions focales, et les réactivations lésionnelles, pour lesquelles aucune pathogénie précise ne peut encore être formulée. Cependant on connaît les élévations thermiques et l’aggravation des douleurs que provoque, dans certains rhumatismes chroniques, l'administration du soufre. Nous croyons qu’il est très possible que les réactions focales soient également dues à l’action de ce métalloïde sur les foyers bacillaires. C’est ici qu’il convient de rappeler le rôle congestif du soufre. Et, par ce détour, nous pouvons peut-être rejoindre la théorie de MüLLGAARD : en troublant l'équilibre

circulatoire des capillaires du poumon, en jetant un désarroi hypérémique dans les tissus malades, il peut très bien se faire que le radical soufré provoque en même temps qu’une « désintégration » des foyers une libération secondaire des toxines qui expliquerait à la fois les accidents fébriles, les réactions focales, l’aggravation observée dans les formes congestives, et, pour tout dire, la réactivation des signes pulmonaires. Et si l’on admet que certaines hémoptysies sont déclenchées par le traitement, on peut trouver dans la congestion provoquée par le soufre une explication à la fois facile et naturelle. Il en serait de même des accidents pleurétiques.

Gardons-nous cependant d'aller trop loin dans cette voie. Bien qu'il n'ait soulevé, sur le rôle pathogénique du soufre, aucune des hypothèses précédentes, XALA- BARDER a prétendu que 25 malades, qu'il avait eu l’idée de traiter par l’hyposulfite de soude simple, avaient présenté tous les accidents des sels d’or. Nous nous étonnons qu’il ait pû observer l’albumine, les accidents cutanés, les stomatites et les troubles digestifs. Comme nous lui soumettions le travail du clinicien espagnol, M. Auguste LUMIÈRE a bien voulu nous répondre « Nous avons administré l’hyposulfite de soude et l’hyposulfite de magnésium à des doses vingt fois plus fortes. Chez des néoplasiques notamment, nous avons injecté, tous les jours, pendant vingt jours, trois grammes d’hyposulfite de magnésium par la voie intramusculaire. Nous n'avons jamais observé ces accidents. L'érythème est dû notamment au métal et non à l’hyposuifite. Cependant, si l’on injecte brusquement dans la circulation une solution suffisamment concentrée d’un hyposulfite

alcalin, on peut, grâce à cette concentration, provoquer une précipitation momentanée de quelques colloïdes plasmatiques et déterminer un choc léger. Mais il faut des doses très fortes, des solutions concentrées, et une injection très brusque. » Il sagit de la voie intra-musculaire. La voie intra-veineuse rendra beaucoup plus fréquente ces précipitations. Nous arrivons ainsi au troisième mécanisme annoncé.

C) Le rôle du déséquilibre physique

En effet, il est d'observation clinique qu'un sel d’or, introduit par la voie intra-musculaire, donne des réactions moins constantes et surtout moins intenses qu'un produit injecté directement dans le torrent circulatoire. Si l’on veut bien examiner notre seconde série de tableaux, on verra que les accidents furent assez rares : une seule poussée thermique, deux érythèmes, une exanthème généralisé. Soit 4 complications sur 63 malades. Les troubles digestifs furent toujours évités. Nous avons eu l’occasion d'observer à Hauteville une malade qui présentait des signes pulmonaires évolutifs et bilatéraux, une diarrhée tenace, abondante, et un état général très précaire. Devant la menace d’une poussée intestinale plus grave, on n’osa pas recourir à la sanocrysine. La malade reçut en cinq mois 28 injections d'allochrysine (quantités hebdomadaires de 0,06 et de 0,12 centigrammes). Actuellement l’état général est meilleur, la température qui oscillait autour de 38° ne dépasse plus 37°4, les sécrétions ont diminué, et, du même coup, les signes d’auscultation sont devenus plus discrets. Or — et c’est sur ce point que nous voulons mettre l’accent — non seulement le

sel d'or ne provoqua aucun trouble digestif, mais l’entérite a perdu son allure dramatique : au lieu de 10 à 15 selles quotidiennes, la malade ne présente plus habituellement qu’une diarrhée matinale assez peu marquée. Et tandis qu’autrefois son appétit était misérable, et ses repas gênés par des vomissements presque constants, elle n’éprouve plus désormais aucune anorexie.

Nous croyons donc que la toxicité de l’or ou du radical soufré sont accrues par une circonstance absolument étrangère à la composition de la molécule : nous voulons parler d’un déséquilibre physique causé par l'irruption brusque d’une substance hétérogène dans le torrent eirculatoire. On sait depuis longtemps qu'un produit quelconque injecté directement dans la circulation provoque des précipitations, des floculats — et que l'intensité des troubles pathologiques dépend à la fois de l'abondance, de la qualité de ces floculats, et de la rapidité de l'introduction du produit dans les vaisseaux.

Aussi bien, si nous nous cantonnons dans notre domaine, ces troubles ne nous étonneront pas. BEZANÇON, BRAUN et AZOULAY ont étudié les modifications humorales présentées par quelques malades à qui les sels d’or avaient donné des troubles diarrhéiques et des poussées thermiques plus ou moins fortes. Or ils ont noté :

a) La chute de la pression sanguine dans les deux heures qui suivaient l'injection (2 à 8 em de Hg).

b) L'inversion de la formule sanguine vers la mononucléose (65 polynucléaires à 47 en moyenne).

Sans doute il ne faut pas parler d’anaphylaxie. On ne peut comparer un métal à des substances organiques. Mais nous devons reconnaître qu'au mécanisme chimi-

que s'ajoute un mécanisme physique : ce dernier n'est pas le « primum movens ». Il est le factei: prédisposent.

Au contraire, il devient le facteur essentiel des uccidents immédiats de l'injection : l'apparition soudaine et très importante de floculats est la cause du shock, des syncopes, des troubles vase-moteurs, des vertiges qui suivent l'injection intra-veineuse. Ces troubles brutaux étaient connus bien avant les sels d’or. Il suffisait, pour les déclencher, d'introduire brusquement dans le système sanguin, suivant une solution concentrée, une substance cristalloïde quelconque. Les réactions immédiates de l’arsénobenzol n’ont pas d’autre expression.

En résumé, les accidents des sels ne relèvent pas d'un seul principe : la libération des toxines, sur qui tant d'auteurs ont jeté l’anathème, ne mérite pas cet absolu dédain. Elle peut expliquer certains phénomènes, mais nous croyons qu'elle les amplifie plutôt qu’elle ne les provoque. Selon nous, les sels d’or ne sont pas simplement des composés chimiques. Il faut tenir compte de leur forme physique.

La physique, autant que la chimie, nous éclaire sur leurs réactions.