I. —— HYPOTHÈSE D'UNE ACTION BACTÉRICIDE

C'était l'espérance, et ce fut l'hypothèse de MüLLGAARD. Elle était fondée sur un argument direct et sur un argument indirect.

L’argument indirect ? Nous l’avons exposé, quand nous avons étudié le mécanisme pathogénique des accidents du traitement. D’après la théorie danoise, ceux-ci ressembleraient aux troubles que provoque une injection massive de tuberculine, ou la brusque irruption dans l’organisme de bacilles de Koch morts. Ils signifieraient donc que le malade est envahi par des toxines. D'où viendraient-elles ? des bacilles dont la sanocrysine provoquerait la destruction. Nous avons déjà, pour notre part, fait des réserves sur ce syllogisme ingénieux dont les prémisses nous paraissaient incertaines. Nous croyons que les accidents ne relèvent pas d’une origine toxinhémique. Et même expérimentalement, il n'existe pas une anologie bien frappante entre ces troubles et le

shock caractéristique de la tuberculine (FERNBACGH et RULLIER).

MôLLGAARD apportait un autre argument plus direct: l'action de la sanocrysine in vitro. C'était en partant d’un dessein chimiothérapique qu’il avait fixé son choix sur le thiosulfate double. Et c'était in vitro qu'il avait, à l’origine, expérimenté les propriétés que l’analyse théorique prêtait à ce sel d’or.

Lorsque Robert KocH avait annoncé le pouvoir inhibiteur du cyanure double d’or et de potassium sur le développement des bacilles, il n'avait rencontré, sur l’instant, aucune contradiction. Mais plus tard, LUMIÈRE et CHEVROTIER avaient recherché l'influence des métaux lourds sur la vitalité des germes, sur leur croissance, et l'or, pas plus que l'argent ou le cuivre, ne leur avait paru doué d’un pouvoir bien actif. Il s'agissait de l'or sous la forme de cyanure. Ne pouvait-on supposer que l’hyposulfite, en réunissant les propriétés qu'EHRLICH avait exigées des médicaments d'attaque, serait plus heureux que les mélanges dont, malgré KoGH, on n'affirmait plus les vertus meurtrières ? (1).

(1) Au fait la sanocrysine possède-t-elle les vertus qu'ÉHRLICH assigne aux médicaments d'attaque ? M. Auguste LUMIÈRE ne le croit pas. Il a bien voulu résumer, pour nous, sa pensée dans cette note : « Le thiosulfate double d’or ét de sodium n’est pas un sel métallique ordinaire, c’est un complexe dans lequel les réactions du métal sont considérablement atténuées. La dissociation électrolytique du composé ne s'effectue nullement comme celle d'un métal normal. Le métal ne se dépose pas au pôle négatif, mais le corps se scinde en fragments, dans lesquels l'élément métallique reste combiné. Les propriétés antiseptiques de tels complexes sont toujours considérablement plus faibles que celles: des com-

binaisons salines simples. En voici un exemple : les sels d'argent, tels que le nitrate d'argent, sont antiseptiques pour certains micro-organis-

mes à la dose de 1/200.000. On sait qu'ils possèdent une saveur très désagréable, qu’ils précipitent ‘par les chlorures. les alcalis et nombre de réactifs, Or ce même métal, à l’état d'hyposulfite double d'argent et de sodium, n'est plus antiseptique pour le même microbe qu’à 1/1.000

ou 1/2.000. Sa solution est sucrée, elle ne précipite plus par les chlo-

Les sels d'or sont stables, diffusibles, malgré les réserves que nous avons faites à propos de leur métabolisme. Ils sont solubles. Ils sont éliminés lentement par l’organisme. Mais peuvent-ils pénétrer le système lipoïde qui protège les bacilles ?

D’après les expériences de MôLLGAARD, la sanocrysine avait, à un degré extraordinaire, le pouvoir d'empêcher le développement des bactéries. Dans un bouillon glycériné (bacilles bovins) à la dissolution d’un millionième, elle entravait considérablement leur croissance. A la concentration d’un cent millième, elle rendait toute culture impossible et tout repiquage absolument stérile. Sans doute l’action bactéricide était moins profonde, car, si l’on versait de la sanocrysine dans des bouillons glycérinés adultes, on ne supprimait pas le pouvoir pathogène des bacilles, et si l’on injectait à des cobayes la membrane de culture, on obtenait le plus souvent leur tuberculisation. Mais on pouvait interpréter. ce fait en disant que certains éléments mierobiens, profondément cachés dans l’épaisseur des voilés, avaient été protégés par les autres bacilles contre l’action de la substance. En tout cas, pour être moins intense, l’action directe du médicament sur le germe n’en paraissait pas moins remarquable. Il le rendait granuleux ou gonflé, lui donnait un dessin plus ou moins incurvé. Le voile prenait rures, ni par la soude, ni par la plupart des réactifs. Le métal est masqué. Il a perdu ses caractères actifs. Donc, en réalisant la combinaison complexe hyposulfitique avec l'or, on n'a pu qu’'affaiblir considérablement son pouvoir microbicide, et l’on s’est écarté des conditions indiquées par ÊHRLICH comme nécessaires à l’activité thérapeutique. Il est possible, probable même que les complexes métalliques doivent leurs propriétés curatives au fait que dans l’organisme ils se transforment, ils se décomposent pour donner d’autres combinaisons qui, elles, seraient

plus actives. » La discussion qu’on va lire ne fera que confirmer cette réserve générale,

une couleur grisâtre, qui témoignait de son imprégnation métallique. Le vieillissement rendait la teinte plus foncée, bleue sombre ou noire. Enfin la coloration par la méthode de Ziehl montrait que de nombreux bacilles avaient perdu leur acido-résistance.. Ces modifications étaient surtout nettes à la concentration de 0,6 à 1,3 pour 1000. Changement morphologique, altération de la euticule, ces constatations laissaient supposer que, lorsqu'on l'injecterait dans un organisme tuberculeux, la sanocrysine parviendrait jusqu'aux bacilles, et qu’en pénétrant leur enveloppe de substances grasses, elle ouvrirait la porte à l’action bactéricide de l'or.

Dans sa modestie, MÜLLGAARD reconnaissait que ses conclusions étaient provisoires. Il estimait que d’autres recherches seraient nécessaires, et il était le premier à en reconnaître la difficulté.

Or ces recherches furent beaucoup moins convaincantes. NEUFELD constata comme MüLLGAARD l'effet inhibitif à 1/100.000. Maïs Lopo DE CARVALHO et FERREIRA DE MIrA fils ensemencèrent des bacilles de Koch sur des milieux de Petroff arrosés de sanocrysine à des dilutions variées. Or au quinzième jour de la culture à 3795, les colonies étaient très rares pour la solution à 4 pour 100. Les bacilles repiqués sur un milieu dépourvu du médicament furent sans doute incapables de germer, mais néanmoins ils avaient poussé dans le premier milieu. A la dilution de 1 pour 500 et de 4 pour 750, la culture fut plus faible que dans les tubes témoins. À 1 pour 1000, cette différence était beaucoup moins marqué. Enfin pour les taux de dilution inférieure, le développement des colonies fut égal à celui qu’on observa dans les milieux

privés de sanocrysine. Donc, pour ces auteurs, le pouvoir inhibitif de l’hyposulfite était réel, mais il était beaucoup moins intense que ne l’avait dit MôLLGAARD.

SWEANY et Wasicx arrivèrent aux mêmes conclusions que MÔLLGAARD pour les cultures sur gélose et sur bouillon. Mais une souche humaine, mise en contact pendant 24 heures avec la sanocrysine à la concentration de 1 pour 2.000, et réensemencée sur un milieu de Petroff, donna des cultures abondantes. Ils obtinrent chez des cobayes des lésions tuberculeuses en leur injectant des bacilles traités pendant trois mois par l’hyposulfite à la même dilution. Sans pouvoir affirmer s'il s'agissait, dans ces expériences, de bacilles morts ou vivants, ils concluaient que le pouvoir bactéricide était plutôt faible. En tout cas il fallait une dissolution de 1/100 pour observer un changement morphologique, la perte de l’acido-résistance et la présence de l’or dans l'intérieur du bacille.

Résultat variable suivant la race des bacilles : c'était aussi la conclusion qui se dégageait des travaux de Mapsex. Celui-ci put obtenir chez une espèce humaine, directement isolée des crachats d’un phtisique une inhibition pour une dissolution de 1/100.000 — soit le même résultat que MüLLGAARD dans ses cultures de bacilles bovins — tandis qu'une concentration considérablement plus forte était nécessaire pour d’autres espèces, et qu'une concentration de la force de 1/25 ne parvenait nullement à influencer une vieille culture de laboratoire. Pour ceux qui admettent l'hypothèse d’une action antibacillaire, ce fait mérite la plus grande attention, parce qu’on peut admettre, comme le remarque WürTzEN, que « cette

er

irrégularité. se manifestera avec au moins autant de force dans des conditions qui intéressent au plus haut point la médecine pratique, et qui nous intéressent en particulier, savoir, dans la tuberculose pulmonaire de l’homme, où les bacilles varient de virulence dans les divers cas, et où les bacilles provenant de parties diverses doivent aussi varier de virulence dans le même cas donné ». Dans ses expériences ultérieures avec MôrcH, Map- SEN observa que la composition du milieu jouait également un grand rôle. Pour entraver la même souche humaine, il leur fallut une concentration de 4/16.000 sur un simple bouillon glycériné, de 1/4.000 sur le même bouillon additionné de peptone, de 1/500 sur le milieu de Petroff, de 1/125.000 sur la gélose nutritive glycérinée, etc. Suivant les cas, les colonies exposées à l'or eurent une teinte bien diverse: tantôt bleuâtre, tantôt chocolat foncé, tantôt noire, ce que MADSEN et MôRCH interpréterent en disant que les combinaisons auriques des bacilles avec la sanocrysine n'étaient pas toujours identiques. Il leur apparut enfin que l'épaisseur de la membrane employée pour l’ensemencement influait sur le résultat de l'expérience. Etait-elle mince ? l'inhibition était beaucoup plus complète que lorsqu'elle était compacte. Que conclure de ces observation, sinon que dans la lutte du sel et du bacille in vivo, le succès tient moins aux propriétés des corps qui s’attaquent qu’à une foule de facteurs absolument étrangers ?

ARLOING et THÉVENOT n'observèrent pas un pouvoir inhibiteur à un taux aussi élevé que les expérimentateurs précédents. Ils eurent soin cependant de choisir un bacille tuberculeux humain poussant en culture homo-

gène, condition qui le rend habituellement très sensible à l’action des antiseptiques. Le milieu employé était le bouillon glycériné auquel étaient ajoutées des doses variables d'hyposulfite d'or. A 1/100.000 le développement fut identique à celui des témoins. Pour qu'il fût nettement pauvre, il fallut une concentration de 1/500. II ne fut nul qu’à celle de 1/100. La seconde et surtout la troisième générations se montrèrent plus sensibles. En tout cas, la sanocrysine modifia très peu la morphologie et l’acido-résistance des germes employés. |

Les résultats de CALMETTE, BoQuer et NèGrEe furent encore plus partiels. Dans une première expérience, ils mirent en contact dans l’eau physiologique vingt centigrammes de bacilles tuberculeux humains et de l'hyposulfite d’or à la dose de deux pour cent par centimètre cube. Or la présence de sanocrysine n’empêcha pas le développement ultérieur de leur culture sur milieu de Petroff, ni sur pommes de terre+bouillon glycériné. Dans une autre série d'expériences, ils ensemencèrent une souche bovine dans un bouillon de veau glycériné, dans lequel ils versèrent des doses d’hyposulfite à dilutions variées. Après cinq semaines de contact, le médicament empêcha le développement des cultures à la concentration d’un pour mille. A celle de 1/10.000, le bacille poussa, en cultures assez minces il est vrai. Si le pouvoir inhibiteur était faible, il ne leur apparut pas que le pouvoir bactéricide existât. Ils mirent en contact des bacilles bovins et des solutions variées de sanocrysine. Après 24 heures, les bacilles furent inoculés aux cobayes. Tous les

cobayes moururent avec de grosses lésions tuberculeuses, même ceux qui reçurent un mélange de bacilles et d’hyposulfite à une forte concentration (1/1.000).

Les résultats de BANG furent presque entièrement négatifs. Il ne vit aucune modification morphologique. Quelques cultures furent enrayées à la concentration de 1/5.000, mais d’autres poussèrent très bien à une dilution supérieure. |

En résumé, ces expériences ne concordent que sur un point : le pouvoir inhibiteur des sels d’or sur le développement des cultures. Mais, tandis qu'il est très intense pour quelques auteurs, il est presque nul pour les autres. Et quant à la destruction directe du bacille adulte, les résultats sont contradicioires : la plupart sont même négatifs.

Mais le novarsénobenzol, dans un flacon de laboratoire, n’est pas beaucoup plus nocif pour le germe. Cependant, à l’intérieur de l'organisme, il lutte avec succès contre lui, sans qu’on puisse, il est vrai, décider s’il est réellement bactéricide. Cet exemple nous oblige à ne pas rejeter tout de suite l'hypothèse danoise. Un parallélisme entre une expérience in vitro et une chimiothérapie interne ne peut être qu'un point de départ. L'effet d’une substance chimique est indirect. Il ne dépend pas des propriétés dont elle fait preuve ou non sur un champ de bataille trop rudimentaire où tout se ramène — c’est le cas des épreuves in vitro — au bacille et au médicament qu’on met en sa présence.

Sans doute a priori une constatation nous détournerait d'examiner plus avant cette hypothèse. Elle fut faite par MüLLGAARD lui-même, et nous l'avons signalée quand

nous avons dit que les germes, profondément cachés dans l’épaisseur du voile de culture, n'étaient presque jamais, suivant son propre témoignage, atteints par la sanocrysine. Dès lors, comment supposer que les sels d’or puissent traverser de part en part les masses tuberculeuses, presque toujours entourées par une gangue conjonctive, et souvent pauvres de ces voies de pénétration que constituent les vaisseaux sanguins ? Du reste — dans ses recherches sur la tuberculose expérimentale des bovidés — MÔôLLGAARD avait également remarqué que la guérison dépendait en grande partie du stade anatomique de la tuberculose. Les fragments de poumons qu'il avait inoculés à des cobayes n'étaient demeurés stériles que lorsqu'ils n’avaient présenté qu'un petit nombre de tubercules. Mais lorsqu'ils avaient contenu des noyaux de sclérose ou des masses caséeuses, leur ensemencement avait fait germer des bacilles de Koch. MôLLGAARD avait conclu lui-même que les masses caséeuses et les noyaux calcifiés contenaient encore des bacilles vivants, nullement attaqués par la sanocrysine. Plus loin, il avait ajouté cette phrase: « Le sel d’or exerce évidemment une action beaucoup plus marquée sur les germes qu’on rencontre en liberté dans les tissus ou qui sont contenus dans les vaisseaux sanguins.» Cette réflexion n’imposet-elle pas la méfiance ? N’indique-t-elle pas d'emblée que l’action bactéricide serait très incertaine, difficile à obtenir, et en tout cas très aléatoire ?

Nous terminerions sur cette remarque la critique d’une hypothèse aussi hasardeuse, si les avocats qui la soutiennent ne tenaient pas en réserve un dernier argument. Ils nous disent que nos idées se sont beaucoup

modifiées depuis qu'ExrzicH donnait à la chimiothérapie ses tables primitives. Ils nous rappellent que dans les cures introduites avec tant de succès contre les trypanosomes, les spirochètes, l'action parasiticide directe a de plus en plus passé à l’arrière-plan, pour faire place à des processus très compliqués où les fissus de l'organisme jouent un rôle beaucoup plus important que ne l'avait soupçonné EHRLICH. Ils citent l'expérience de LE- VADITI qui ne tue ni les tréponèmes ni les spirilles, s’il verse dans un tube une solution de trépol à un pour cent, tandis qu’il les détruit rapidement, s’il ajoute au mélange un fragment de foie, de rate ou de rein. Ils invoquent encore une tentative curieuse de KoLLe et de EÊVERS qui injectèrent une préparation insoluble de bismuth dans l'oreille d’un lapin dont les testicules furent infectés quatre semaines plus tard avec des tréponèmes, et qui n’observèrent sur cet animal aucun signe de syphilis pendant deux ou trois mois, alors que les symptômes éclatèrent dès que fut extirpée l'oreille où demeurait le bismuth. Ils concluent que l’action thérapeutique ne se résume pas seulement dans une lutte entre la substance médicamenteuse et le parasite qui l’attirerait par ses « récepteurs chimiques ». Il faut faire intervenir les conditions spéciales des tissus remaniés par l'infection. Il faut penser avec BROWNING que les « agents minéraux agissent conjointement avec les tissus ».

Or les expériences de MADsEeN et MüRGH nous ont appris que la sanocrysine échouait lorsqu'on l'injectait le jour même de l'infection. Autrement dit, il est nécessaire qu'il s'écoule un certain temps entre le début de la maladie et le début du traitement. L'effet thérapeutique ne