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l'organisme tuberculeux. « C’est dire, écrit ROBELLOS, que nos essais sur l’hémo-réaction confirment la théorie de FELDT quand il suppose que la pathogénie des phénomènes réactionnels et, par suite, l’action de la sanocrysine sur les tissus tuberculeux du poumon se réduit à accélérer la lutte de l'organisme malade contre les albumines homologues atypiques, provenant de cellules autolvsées. »

2° Observation anatomo-clinique. — Le second argument de RoBELLos est l'observation d’un malade qui présentait une légère infiltration du poumon gauche et une tuberculose fibro-caséeuse étendue du poumon droit où s'étaient creusées trois cavernes. Il reçut une très forte dose de sanocrysine (19 grammes) suivant une technique progressive. Malgré un relèvement fonctionnel et général important, il finit par mourir. A l'ouverture du thorax, le poumon gauche présentait alors une infiltration totale, et ce fait, en montrant que de nouvelles lésions peuvent se constituer malgré le traitement plaide, comme nous l'avons vu, contre l'hypothèse bactéricide de MôLLGAARD. Par contre, l’état du poumon droit fournit un argument à la théorie de l’autolyse. Celui-ci avait en effet complètement disparu. Sous des adhérences très serrées qu'il fallut sculpter, on ne trouva qu’une poche liquide, de consistance très anormale, où flotiaient quelques corps plus denses. A l’incision on vit que cette bosse n'était autre qu’une cavité hémorragique où nageaïient de nombreux caillots. La paroi était constituée par des feuillets pleuraux, siège d’une pachypleurite intense, et absolument dépourvue de tissus plumonaires. Cette fonte anatomique ne peut s'expliquer par une tendance évo-

lutive des lésions. Celle-ci aurait au contraire produit des néoformations. Les hautes doses de sanocrysine avaient donc accentué l’autolyse, commencée et traduite avant le traitement, par la présence de trois cavernes. La catalyse avait été si forte que la désintégration avait été totale.

Et RoBeLLos de terminer sa belle monographie par ces lignes qui traduisent une conviction profonde : « Nous pouvons désormais juger l’action de la sanocrysine à la lueur des phénomènes réactionnels qu'elle provoque et à la lueur des résultats séméiologiques. L'opinion des auteurs est confirmée par nos documents personnels, hémoréaction et confirmation anatomo-pathologique. Sans exclure, pour expliquer quelques phénomènes, l’intervention du système réticulo-endothélial, et sans nier la possibilité éventuelle de lyses bacillaires et de libération d’antigènes, nous croyons fermement que la théorie de FELDT, fondée sur l'accélération des phénomènes d'autolyse spontanée du tissu pulmonaire tuberculeux, est celle qui résout de la façon la plus parfaite les problèmes présentés par ce traitement. »

Tout en admirant ces arguments éloquents et tout en inclinant, nous aussi, vers une action des sels d’or sur le terrain physico-chimique, nous concevons le problème d'une façon un peu différente. Avant de nous demander comment ils agissent, nous croyons utile de chercher ce qui agit parmi les éléments constitutifs de leur formule.

On pourrait diviser en deux groupes les métaux chimiothérapiques. Cette distinction serait très nette, si l’on examinait par exemple ceux d’entre eux qui sont utilisés contre la syphilis. Dans le premier nous placerions le

mercure, le tellure, le bismuth. Quelle que soit la forme sous laquelle on les administre, ils produisent les mêmes résultats. La combinaison dans laquelle ils entrent importe fort peu. L'huile grise est aussi efficace que le cyanure ou le benzoate de mercure. Minérale, organique, insoluble, soluble, le complexe dans lequel on introduit le métal ne joue aucun rôle. Le fait seul d'apporter en suspension du mercure, du bismuth ou du tellure suffit pour provoquer une action thérapeutique. Le métal agit en tant que métal. Son atome représente la condition nécessaire et unique de l'efficacité.

D'autres au contraire n’agissent qu’à la condition d'être incorporés dans une molécule bien définie. L’exemple le plus net en est l’arsenic. Employé seul ou lié à un radical organique, il ne possède aucun pouvoir. Nous rappellerons les expériences de RAvauUT qui tenta vainement de traiter la syphilis avec des injections de cacodylate de soude à hautes doses. Inversement, le reste organique de la molécule arsénobenzolée ne présente aucune action thérapeutique. Ce qui agit, c'est donc la « molécule arsénobenzol ». Sous le rapport de son efficacité, les deux éléments qui la constituent sont inséparables, toutes réserves faites sur une destruction intime de la molécule à travers l'organisme.

La même question n’a jamais été posée pour les sels d'or. Il serait cependant de la plus haute importance de savoir si ce médicament tire son efficacité de l'or, du reste de la molécule ou de la molécule dans son intégrité. Résolu, ce problème permettrait peut-être de réaliser avec précision une combinaison dont les résultats seraient beaucoup moins partiels que ceux que nous avons obtenus jusqu'ici.

Est-ce l'or en lui-même, ou du moins l’or seul ? Nous ne le croyons pas. Nous rappellerons encore une fois que les expériences de Kocx ont été complètement infirmées (A. LUMIÈRE-CALMETTE) et qu'on est parti d'une conception fausse pour obtenir des médicaments relativement actifs. Ce qui prouve, d'autre part, cette inefficacité, ce sont les échecs dûment vérifiés de sels auriques dont le radical n’a en lui-même aucune influence. Qu'importe en effet l'introduction dans l'organisme de radicaux acides tels que les chlorures ou les cyanures ? Ils ne servaient qu'à donner au métal une forme utilisable, Même dans l'esprit des chimistes qui les recommandèrent, ils étaient de simples serviteurs chargés d'ouvrir la porte à l'or prétendu bactéricide. A plusieurs reprises nous avons déjà attiré l'attention sur ce fait qui semble avoir été négligé, et qui est pour nous d’une importance capitale : la’ chrysothérapie n'a cessé d’être une chimère que le jour où l’on incorpora le métal dans un radical soufré (aminoaurothiophénol-carbonate de sodium, et surtout fhiosulfate double d’or et de sodium, ainsi que aurothioglycérine sulfonate de sodium). En somme l'or ne possède lui seul aucun pouvoir thérapeutique et cette constatation pose d’une façon formelle le problème de savoir si l’efficacité revient à ce radical ou à la molécule entière.

Les anciens conseillaient aux phtisiques l'atmosphère sufureuse des solfatares siciliennes. À une époque moins lointaine, TROUSSEAU el Poux leur prescrivaient une cure aux Eaux-Bonnes. Malgré ces faits empiriques, aucun expérimentateur n'a jamais dirigé systématiquement le soufre contre la tuberculose pulmonaire. Cependants, dans une thèse récente consacrée aux propriétés

physiologiques et thérapeutiques des sulfureux, LANGÉ- NIEUX à longuement étudié l'influence de ce métalloïde sur l'appareil respiratoire. Elle peut se résumer dans cinq actions :

1° Rôle antiseptique. — « Le pus appelle le soufre », selon l’aphorisme de LerMoyEz. « Dans les affections bronchopulmonaires où le rôle important des infections associées est aujourd'hui reconnu, le soufre aura une action qu’on est en droit de considérer comme primordiale en luttant contre la pullulation des microbes ou en atiénuant leur violence et leur pouvoir pathogène. »

2° Rôle sécrétoire. — Tout d’abord le soufre provoque une augmentation des sécrétions bronchiques, correspondant à la « poussée thermale » des stations sulfureuses, puis il les rend plus claires et les tarit progressivement (FLURIN). « Cette action s'explique par le rôle trophique que joue le soufre dans la réparation des cellules mucipares de la muqueuse respiratoire et par le fait qu'il contribue à l'élaboration de la mucine dont il fait partie. Cette hypersécrétion balaie les poussières, entraîne les bactéries, déterge les muqueuses, et la défense respiratoire peut devenir « une fonction du soufre ».

3° Rôle excito-moteur. — « Pour certains auteurs, le soufre aurait la propriété de favoriser les contractions des fibres musculaires lisses. »

4° Rôle sur la circulation pulmonaire. — Cliniquement on observe souvent, chez les malades soumis au traitement sulfureux, une congestion de toute la muqueuse des voies respiratoires. Expérimentalement, quand on pratique chez des animaux des injections de soufre colloïdal ou de monosulfure de sodium (hyposulfite) on

observe une congestion intense et des suffusions hémorragiques diffuses. Histologiquement, on constate une vaso-dilatation importante, avec des zones hémorragiques disséminées dans le tissu pulmonaire (PrÉRY, BoN- NAMOUR et MiLHAUD). Chez les animaux ayant succombé à une intoxication aiguë, on constate, dans les alvéoles, la présence d’une exsudation qui confirme les lésions d'œdème remarquées à l’autopsie. Chez les lapins traités chroniquement, les parois alvéolaires sont élargies, les vaisseaux sont dilatés, et il existe, en outre, une énorme infiltration hémorragique qui pénètre entre les parois alvéolaires (T. GuirGonNNeT). En faisant inhaler à des lapins un mélange d'air et d'hydrogène sulfuré, PrÉRY. MILHAUD et LANGÉNIEUX ont constaté le rejet du sang par la bouche, et l’autopsie a montré les mêmes lésions pulmonaires que celles observées avec des injections de soufre colloïdal. Donc le soufre hypervascularise les muqueuses. Nous insistons longuement sur cette action qu est pour nous d’un très vif intérêt.

5° Rôle sur le rythme respiratoire. — Les expériences de PIÉRY, MILHAUD, BONNAMOUR, LANGÉNIEUX ont montré que l’inhalation d’un gaz dans lequel entre une certaine quantité d'hydrogène sulfuré, entraîne des modifications respiratoires, caractérisées par une dyspnée légère à laquelle fait bientôt suite une bradypnée accentuée, avec augmentation de l’amplitude. On obtient les mêmes résultats par des injections de soufre colloïdal.

Nous rappellerons enfin que LUMIÈRE et CHEVROTIER, en cherchant une substance capable d'atténuer ou d'empêcher le choc anaphylactique, ont fini par adopter l'hyposulfite de soude. Ils ont de même établi le rôle anti-

anaphylactique d’autres dérivés du soufre. RICARD, dans sa thèse (1923), a conclu que le soufre avait de même une action antianaphylactique vis-à-vis des albuminoïdes étrangères, ovalbumine et sérum. D’après ces faits, qui expliquent par ailleurs les bienfaits qu’on retire de la cure sulfureuse dans le rhumatisme chronique, le soufre serait capable de lutter contre les intoxications ou les infections répétées (1).

Ces faits, que nous rapportons d'après LANGÉNIEUX, établissent que le radical soufré ne joue pas dans les effets des sels d’or un rôle indifférent. En tout cas nous savons qu'il est un autre point où il paraît également être actif : c'est celui de la pathogénie des accidents. Nous avons montré que certaines réactions paraissaient tenir à l'or lui-même : tel était le cas des stomatites, de l’albumine et probablement aussi des phénomènes digestifs et cutanés. Mais inversement nous avons émis l’hypothèse que cet accident si banal, que constitue l’élévation thermique, paraissait lié au reste soufré de la molécule. Dans notre esprit, les réactions focales seraient également provoquées par le métalloïde. En tout cas, nous croyons pouvoir tirer une conclusion nette de cette étude : nous seulement le radical est nécessaire, mais il n’est pas étranger à l'effet thérapeutique des sels d’or.

Peut-on aller plus loin ? Nous avons dit à tort que cette

(1) XALABARDER rappelle les travaux de WHITE, SMITH et SULLIVAN « qui, ayant étudié le glutathion de Gowland Hopkins, ont démontré le rôle que le ion S représente comme catalytique dans les processus reversibles des oxy-réductions dans la périphérie des tissus tuberculeux.. VINCENT a étudié comparativement l’action du soufre et de l'ail. Dernièrement ARLOING et JOURDANET nous ont parlé de l’action favorable qu'exercent certaines eaux minérales sur la nutrition générale du cobaye tuberculeux. (Société biologique de Lyon, 19 avril 1926). »

TPE

question n'avait intéressé personne. Nous savons cependant qu’un clinicien fut tenté par le problème. XALABAR- DER, dont les travaux semblent du reste avoir passé à peu près inaperçus, a traité 25 malades avec du thiosulfate sodique pur. Il observa les mêmes améliorations qui s’il leur avait injecté le sel double. Ce qui nous étonne un peu, c'est qu'il ait observé les mêmes accidents, l’albumine et la stomatite par exemple. En tout cas il conclut que le « secret de la sanocrysine résidait peut-être dans l’élément S du radical acide et non dans l’or ». Ainsi le métal ne jouerait aucun rôle. L'élément actif serait uniquement l’autre partie de la molécule.

Ces travaux purement cliniques n’ont été confirmés par personne. A la question posée par XALABARDER, la thérapeutique et surtout l’expérimentation devront bientôt répondre. Il s’agit de savoir si l’on doit déposséder l'or. Nous nous réservons du reste de poursuivre personnellement des recherches dans ce sens (1).

En attendant leurs résultats, nous ne croyons pas cependant que le soufre soit le seul élément actif. Ce qui nous détourne de cette conception, ce sont les échecs des eaux sulfureuses employées seules contre la tuberculose. LANGÉNIEUX à insisté sur leurs dangers (hémoptysies, poussées congestives, etc...). Cliniquement elles ne seraient efficaces que dans les formes bénignes : tuberculoses fibreuses torpides, tuberculoses fibreuses postpleurétiques de notre Maître le Professeur Barp. Dans les formes caséeuses, elles sont inefficaces. D’autre part, M. Lumière vient de nous écrire qu’il essaya dernière-

() Nous ferons connaître ultérieurement les résultats de l'étude ‘expérimentale que nous avons entreprise avec THIERS.

ment l’hyposulfite de magnésium sur quelques malades. « Ce sel semble donner des résultats, mais moins nets que ceux que l’on observe avec l’allochrysine. »

En résumé — au stade actuel de nos recherches — nous croyons que le soufre et l’or sont également indispensables. La molécule thérapeutique ne peut être dissociée. Chaque élément y joue un rôle déterminé. Le soufre agirait par son pouvoir antiseptique qui cautériserait les muqueuses et lutterait contre la flore associée. Il agirait surtout — ce’serait son rôle essentiel — en provoquant une hyperémie passagère, à la façon de l'iodure de potassium. Cette congestion préparerait le terrain à l’or, qui interviendrait à son tour. Il ne serait pas un agent bactéricide. Il serait un élément toxique, et surtout il jouerait ce rôle de diastase métallique, qui paraît aujourd'hui être une propriété certaines des métaux lourds, qui fut du reste vérifiée sur d’autres préparations d’or (collobiase, etc...) et qu'enfin les expériences de ROBEL- Los, sous la forme de sanocrysine, semblent avoir nettement établi.

Cette conception d’une association chimique et physiologique n’est pas encore étayée par des données expérimentales directes. Nous n’avons fait que commencer des travaux de vérification. Mais l'hypothèse est légitime, quand on ne lui ouvre que le crédit qu’elle comporte. Elle est permise, quand elle peut devenir féconde, et nous croyons avec HUGOUNENQ « qu’elle est une prière adressée par l'ignorance à la vérité ».

Il reste une dernière question : la chrysothérapie estelle un traitement spécifique ? Ce dernier terme a perdu beaucoup de son importance, car nous savons aujour-

d'hui que la spécificité absolue de toute substance chimiothérapique est une chimère. Les espérances d'EHR- LICH étaient illusoires. Aucun médicament n’agit exclusivement sur un germe. Il attaque une série de microorganismes. L'effet thérapeutique s'explique par une affinité chimique d'un caractère beaucoup plus étendu, et par conséquent beaucoup moins précis que ne le laissait supposer la conception primitive. On ne peut donc plus parler que d’une spécificité clinique, au sens où l’entendaient les vieux auteurs: n'est-ce pas un terme un peu vague, une abstraction qui ne répond pas à grand-chose ?

Le novarsénobenzol est-il spécifique ? Il faut le nier. Et de même est-ce qu'il détruit directement le tréponème ? est-ce que le foie le transforme en une nouvelle substance, qui serait, pour le microbe, l'agent destructeur ? est-ce qu’il stimule simplement les forces défensives du malade ? Il y a vingt ans qu'on a posé ces questions pour la première fois — vingt ans que leur point d'interrogation subsiste — et pourtant voilà vingt ans que l'expérience clinique est là, plus éloquente qu'une discussion trop longue : le novarsénobenzol guérit la syphilis.

Sans doute, il serait prématuré de comparer plus longtemps un remède aussi brillant que le novarsénobenzol et des agents thérapeutiques aussi infidèles que les sels d'or. S'ils ont amélioré 61 pour 100 de nos malades, il faut bien se rappeler qu'ils n’ont donné que chez le quart d’entre eux un relèvement net. La chrysothérapie n’a pas atteint sa forme définitive. Et nous pensons avec M. Du- MAREST « que l’on pourra s’acheminer peut-être, ainsi que cela s’est vu ailleurs, après des tâtonnements, vers

une formule nouvelle qui réussira à éliminer les risques et à garder ou à améliorer le bénéfice ». Mais s'ils sont partiels, inconstants ou trop souvent rudimentaires, les résultats cliniques sont là également. Ils montrent que le chemin tracé par MôLLGAARD n’a pas seulement orienté les esprits vers des horizons nouveaux. Ils indiquent que les sels d’or représentent déjà plus qu'une espérance. Ils déconseillent le découragement, l'abandon qui n’a jamais été scientifique. De la gangue des métaux lourds on a extrait la minuscule parcelle active. La phtisiologie n'est pas si riche, qu’elle puisse négliger les apports partiels, lorsque ces apports sont heureux. Profiter des résultats acquis et cheminer plus avant sur la route inconnue qu'ils indiquent : en clinique, voilà notre devoir, et en thérapeutique, il n'est pas d'autre méthode pour parvenir à la vérité.