QUINZIÈME LEÇON

Médicaments [suite): bromure de potassium, autres bromures alcalins, acide bromhydrique ; effets corticaux des anesthésiques, des hypnotiques et des antispasmodiques.

Messieurs,

âromure de n'ai encore fait que vous indiquer l'apparition du

potassium, bromuro de potassium dans la thérapeutique. Cet important médicament doit être étudié avec quelques détails.

Les bromures existent dans les eaux naturelles. L'eau delà mer ne contient pas de bromure de potassium ou n'en renferme que des traces ; mais elle est d'une certaine richesse en bromure de sodium (0,5 p. 1000 dans la Méditerranée) et en bromure de magnésium (0,029 p. 1000 dans la Manche). Certaines eaux minérales comptent au nombre de leurs principes une petite proportion de bromure (de sodium, de lithium, de fer). Citons, entre autres, celles de Balaruc, de Bourbonneles-Bains, de Kreuznach, de Niederbronn, etc.

Les eaux du sol peuvent en entraîner des traces provenant des couches sédimentaires formées par les anciennes mers. On en trouve un peu dans les végétaux qui les empruntent au sol, et on en constate des traces dans le vin. D'après Rabuteau il y en aurait toujours

dans l'urine humaine et d'ailleurs nos aliments fournissent plus de brome que d'iode.

Le bromure de potassium est un corps solide, affectant la forme de cristaux cubiques, incolores.

Il est soluble dans 2 parties d'eau, 200 parties d'alcool. La solution aqueuse traitée par Teau de chlore en présence du chloroforme laisse dégager le brome qui fait prendre à ce dernier, après agitation, une coloration jaune-rouge caractéristique. La même réaction peut s'obtenir à l'aide de l'acide nitrique nitreux en présence du sulfure de carbone. Avec l'acide tartrique on provoque la formation d'un précipité cristallin de bitartrate de potassium.

Le bromure de potassium est rapidement absorbé Effets et, comme il est très diffusible, il apparaît dans l'u- ''^'^'î^f^'" rine et dans la salive moins de 5 minutes après avoir été ingéré à la dose d'un gramme. A.u bout de 10 minutes les réactions fournies par ces liquides sont des plus manifestes.

L'élimination de ce corps a lieu également par d'autres voies : par les glandes mammaires, lacrymales, sudoripares, muqueuses.

La muqueuse gastro-intestinale l'absorbe très facilement, mais le passage à travers la peau dans les bains ou après l'application d'une pommade est nul ou extrêmement faible.

Onadnïet que dans le tube digestif il est décomposé en bromure de sodium et en chlorure de potassium ; son action sur l'organisme devrait donc être rapportée en partie au brome et en partie au chlorure potassique.

Le brome est irritant à la façon de l'iode et les solutions bromurées exercent celte action irritante locale dune manière plus intense que les solutions salines

Dans l'estomac vide l'effet local produit par le bromure est énergique et dangereux; aussi faut-il que le médicament soit ingéré en solution suffisamment diluée. Du côté du tube digestif, on observe une excitation salivaire par voie réflexe, une augmentation de l'appétit et, quand les doses sont élevées, une tendance à l'exagération des selles.

Les effets hypnotiques décrits par Debout (1851) ont été confirmés par les observations de M. BroAvn- Séquard, de Behrend et depuis d'un grand nombre de médecins. Ils ne se montrent que dans certaines conditions et ne sont sensibles ni sur les animaux, ni sur l'homme à l'état de veille. La diminution de la sensibilité réflexe a pour siège d'élection le pharynx (Huette et Rames). Elle est appréciable après l'ingestion de 3 grammes chez l'homme et elle a pour avantage de rendre facile l'examen du pharynx ou du larynx. De simples badigeonnages de la gorge avec une solution bromurée forte sont d'ailleurs suivis d'une diminution notable de la sensibilité des parties touchées et cette particularité a été souvent mise à contribution par les laryngologistes avant la découverte des propriétés de la cocaïne.

Après une dose de 4 grammes, la sensibilité cutanée est elle-même diminuée (Rumpf).

Les effets du bromure de potassium sur les autres fonctions de l'organisme sont peu accusés. Notons surtout le ralentissement de la circulation qui est très notable (de 50 p. 100, Krosz) après les fortes doses, la pâleur du cerveau constatée par Sokolowsky, la diminution de fréquence de la respiration, la tendance à l'abaissement de la température, l'engourdissement du sens génital, et enfin, après un renouvellement assez

prolongé des doses, l'afîaiblissement général du système musculaire et la torpeur intellectuelle.

Les injections intravasculaires pratiquées sur des animaux ont démontré que le bromure de potassium possède les propriétés toxiques des autres sels de potassium. Ces injections sont suivies très rapidement d'un arrêt du cœur ; mais le même résultat peut se montrer également à la suite de l'introduction dans l'organisme de fortes doses, soit par injections hypodermiques, soil même par l'estomac.

L'efîet principal du bromure potassique, au point de vue thérapeutique, consiste en une diminution du pouvoir réflexe de la moelle. Il est très sensible sur la grenouille décapitée. Les [expériences faites par Krosz (de Kiel) avec le bromure de sodium et le chlorure de potassium paraissent avoir étabh définitivement que l'action sur le cœur et sur les muscles se rapporte au potassium, tandis que les effets sur le système nerveux sont dus au brome.

Quelques pharmacologistes supposent que dans l'organisme il se forme sous l'influence de l'acide carbonique du bicarbonate de soude et de l'acide bromhvdrique. Mais cette réaction n'est pas démontrée et on peut admettre que le bromure est susceptible par luimême d'impressionner les éléments nerveux.

L'action du bromure de potassium sur la nutrition générale est peu accusée, aussi est-elle encore mal précisée. Les doses un peu fortes produisent certainement de la diurèse, mais tandis que Rabuleau admet une diminution de l'urée, Schulze un abaissement du chiffre de l'acide phosphorique, Bill trouve, au contraire, une augmentation de l'urée, des chlorures et des phosphates.

Bromisme. Les accidenls dus à l'emploi prolongé du bromure de potassium constituent le bromisme. On évite facilement les troubles de la digestion stomacale en faisant prendre le médicament au moment du repas et sous une forme diluée. Mais il se produit habituellement quelques autres désordres, tels que du catarrhe des voies respiratoires, paraissant résulter d'une diminution des réflexes ayant pour point de départ la muqueuse des voies respiratoires, de la fétidité de l'haleine, de l'irritation des muqueuses de l'œil, du nez, de la vessie, des éruptions cutanées le plus souvent érythémateuses, parfois acnéiques ou même ulcéreuses.

Quand l'usage du médicament a été non-seulement prolongé, mais encore exagéré, on peut voir survenir un véritable état cachectique. Les facultés génésiques s'engourdissent, puis s'éteignent; les extrémités inférieures "se parésient, les membres sont pris de tremblement, la mémoire se perd, l'inteUigence s'obscurcit. Parfois même on a observé du délire et des hallucinations. Enfm^ par suite de l'anorexie, il survient de l'amaigrissement et une grande faiblesse générale.

Chez les animaux lentement intoxiqués Schitî et Aresu ont trouvé des lésions nerveuses. Elles consistent en une myélite parenchymateuse occupant surtout le segment interne des cordons latéraux et en altérations des cellules ganghonnaires du cerveau. Ces éléments perdent leurs granulations et deviennent transparents. La moelle allongée est plus atteinte que le cerveau, mais moins que la moelle spinale qui devient scléreuse dans quelques cas. Ce n'est pas tout, les filets nerveux périphériques sont souvent aussi lésés. On y reconnaît une liquéfaction de la myéline. Enfin, lorsque les animaux

succombent,, les muscles sont atteints de dégénérescence granulo-graisseuse.

Disons pour terminer qu'en raison de son action sur la moelle épinière le bromure empêche l'efîet tétanisant de la strychnine (Schroff jun.).

Les autres bromures possèdent des effets analogues. Bromures. Celui de sodium NaBr2H'0 est prescrit de préférence par quelques médecins dans le but d'éviter l'action du potassium sur le cœur. Il contient moins de brome que le bromure de potassium.

Le bromure d'ammonium AzH*Br, le plus riche en brome, est le moins stable et le plus efficace à dose égale . Il faut tenir compte dans son emploi de l'action convu.lsivante de l'ammonium. Le bromure de calcium est également prescrit.

Tous sont très solubles dans l'eau.

L'emploi thérapeutique des bromures est actuelle- Emploi ment très répandu. Ces agents sont utilisés comme thérapeutiqv sédatifs, comme hypnotiques et comme antispasmodiques. Ils ne produisent pas de somnolence proprement dite; mais ils déterminent un calme qui invite au sommeil en adoucissant les impressions extérieures et en diminuant l'intensité des actes réflexes cérébraux. Pour obtenir leurs effets hypnotiques il faut en prescrire une dose de 3 à 5 grammes en une seule fois le soir au moment du coucher ou en deux fois, la première au repas du soir, la seconde, à l'heure de se mettre au lit.

Le bromure de potassium, prescrit comme sédatif dans les états fébriles, agit à la fois par le brome et par le potassium. C'est par ce dernier principe qu'il peut amener une diminution des pulsations.

Senator insiste sur son emploi en cas d'agitation

fébrile et un grand nombre de médecins l'ont utilisé, soit seul, soit associé à d'autres calmants, dans le delirium iremens et dans la folie accompagnée d'agitation et d'insomnie.

L'action antispasmodique du bromure de potassium est rendue surtout évidente par les résultats que ce médicament procure dans l'épilepsie. Il est douteux que dans cette terrible maladie il puisse être remplacé par le bromure de sodium. En tout cas, tous les succès obtenus jusqu'à présent sont à l'actif du bromure potassique et il n'y a pas de raison pour modifier une pratique actuellement consacrée par l'expérience clinique. Des statistiques importantes dressées par C. Slorck, E. C. Seguin, A. Otto, Bennett, etc., ne permettent pas, en effet, de douter de la valeur antiépileptique du bromure de potassium.

Il est nécessaire pour réussir de mettre en œuvre un mode d'administration qui a été bien réglé par Bertelsmann. On doit employer une solution à 10 p. 100 et en faire prendre de 3 à 8 cuillerées à bouche. La dose doit être augmentée progressivement de semaine en semaine et subordonnée, tant à la susceptibilité variable des malades qu'à l'action thérapeutique obtenue. Lorsqu'il survient de la somnolence, on diminue la dose sans suspendre le remède. Quand on est parvenu à faire cesser complètement les attaques, on prolonge encore pendant deux ou trois mois consécutifs l'administration de la solution à la dose de 3 cuillerées et ce n'est qu'au bout de ce temps qu'on diminue progressivement les doses.

Les attaques viennent-elles à reparaître, il faut reprendre la médication à son début.

Chez les malades âgés de moins de dix ans, on aura

soin de ne pas dépasser la dose de 4 à 5 cuillerées par jour.

Dans tous les cas, le médicament sera pris de préférence en plusieurs fois à l'heure des repas.

L'utilité du bromure de potassium dans les autres névroses convulsives est beaucoup moins évidente. Elle est souvent fort contestable dans l'hystérie. Mais le bromure paraît rendre des services dans le tétanos, dans l'empoisonnement par la strychnine et aussi, d'après Friedreich, dans les vomissements de la grossesse.

Quelques médecins (Massini, Anders, etc.) ont pré- Acide bromhyconisé, à la place des bromures, coïnrae sédatif et dnque. hypnotique, l'acide bromhydrique. Ce médicament administré une demi-heure après le repas dans une grande quantité d'eau sucrée aurait l'avantage d'être mieux toléré que les bromures par l'estomac. On fait prendre dix gouttes de la solution concentrée à 25 p. 1 00 ou 20 à 30 gouttes de la solution diluée à 10 p. 100. On ne verrait survenir dans ces conditions aucun phénomène accessoire désagréable.

A côté des bromures nous trouvons parmi les anti- Antispasmospasmodiques quelques médicaments que nous n'avons ^''^'"'^

. ^ déjà

pas encore eu 1 occasion de décrire. Mais les plus re- décrits, marquables sont des agents qui nous sont déjà connus et je dois, avant de m'occuper des nouveaux, vous dire quelques mots de leur emploi comme antispasmodiques. Parmi les anesthésiques, nous signalerons le chloroforme et le chloral; parmi les narcotiques, l'opium et les solanées vireuses : la morphine, l'atropine, l'hyosciamine, etc.; parmi les sédatifs, l'antipyrine et l'acétanilide.

La plupart de ces médicaments exercent sur le sys-

Étude expérimentale des

antispasmodiques.

lème nerveux des actions communes, d où ré&ultent très évidemment des effets antispasmodiques souvent puissants. Ceux-ci ont été mis en évidence par les expériences qui ont eu pour but l'étude de l'épilepsie corticale. A l'aide de nouveaux procédés d'examen, suscités par la connaissance de la zone épileptogène corticale, on a pu entreprendre à un point de vue nouveau l'étude physiologique des antispasmodiques. Il y a donc lieu de compléter ici les descriptions qui ont été faites à propos des précédentes médications, par l'exposé succinct des faits qui concernent les modifications de l'excitabilité des couches corticales produites par les médicaments que je viens de vous citer.

Après avoir mis à nu, par trépanation du crâne, la zone épileptogène on a étudié ce que deviennent les propriétés physiologiques de cette zone chez les animaux soumis à l'action d'un de ces médicaments.

Le chloroforme et l'éther produisent une diminution de l'excitabilité propre de l'écorce à un moment où l'excitabilité de la substance blanche est encore intacte. Les appareils corticaux sont, sous l'influence de ces anesthésiques typiques, les premiers à perdre leur activité (Ferrier). Carville et M. Duret admettent que les ganglions de la base sont atteints en même temps que la couche grise des circonvolutions, mais que cette dernière perd plus rapidement que les centres de la base son excitabilité fonctionnelle.

Un des premiers résultats de l'action corticale des anesthésiques consiste dans la disparition des réactions épileptiformes (Albertoni). Ce n'est que plus tard, lorsque l'anesthésie est poussée plus loin, que les réactions motrices disparaissent à leur tour (tlilzig).

Jusqu'à présent les expériences faites avec le chloro-

MÉDICATION ANTISPASMODIQUE. -^OJ

forme et l'élher n'ont pas montré d'une manière rigoureuse la dissociation entre les modifications de l'activité corticale et celles des fonctions médullaires. Il n'en est pas de même en ce qui concerne les recherches poursuivies à l'aide du chloral.

Pendant le sommeil chloralique même incomplet, les fonctions delà zone motrice sont suspendues. Elles sont dans le même état d'annihilation que celui qu'on peut déterminer à l'aide de la réfrigération de cette zone.

Les excitations même très énergiques ne provoquent plus de réactions épileptiques. Au contraire, ainsi que l'a montré M. Ch. Richet, l'excitabinté de la substance blanche est conservée; elle est même plutôt exagérée.

Cette action suspensive du chloral sur l'excitabihté de la couche corticale a été également bien mise en évidence par von Bubnotï et Heidenhain, ainsi que par M. de Varigny. Non-seulement l'activité propre de l'écorce disparait pendant la chloralisation, mais la substance grise devient en quelque sorte isolante, de sorte que l'action des courants n'arrive plus jusqu'à la substance blanche sous-jacenle.

Les effets corticaux du bromure de potassium ont été étudiés par Albertoni. Pour les mettre en évidence il est nécessaire que les animaux soient soumis pendant un certain temps à l'action du médicament. On constate alors une diminution notable de l'aptitude épileptogène et des réactions motrices simples de la zone corticale. Toutefois, comme il se produit un affaiblissement du pouvoir excito-moteur du système bulbomédullaire, l'action du bromure sur les centres corticaux est peut-être moins réelle qu'elle ne le paraît.

Vous savez que l'alcool possède des propriétés ana-

logues à celles des anesthésiques. Ses effets corlicaux sont très notables. Dans les expériences faites par Danillo (1882), il s'est manifesté une diminution rapide de l'excitabilité de la région motrice du cerveau. De plus, l'alcool a pu provoquer l'arrêt complet et rapide de l'attaque convulsive, que celle-ci fût spontanée ou provoquée par l'excitation électrique. Il a pu exercer également son influence dépressive sur les autres appareils nerveux aussi bien que sur l'écorce.

L'effet suspensif que produit la morphine sur les réactions épileptiformes de la zone motrice corticale est un des premiers phénomènes de cet ordre qui ait été reconnu.

Il a été noté par Hitzig. Plus tard von Bubnoff et Heidenhain ont assimilé l'action de la morphine à celle du chloral, en montrant que cette action se traduit à la fois par l'inertie de l'appareil cortical au point de vue fonctionnel et par la résistance qu'oppose la couche grise morphinisée à la transmission physique des excitations.

L'atropine aurait, d'après Albertoni, des propriétés inverses ; elle exciterait la zone motrice, mais cet effet ne serait sensible que chez le chien et non chez les autres animaux.

Les analgésiques et hypnotiques nouveaux, avec lesquels nous avons fait connaissance, n'ont pas encore été étudiés au même point de vue. Il y aurait lieu à cet égard de faire des recherches sur l'hydrate d'amylène qui diminue l'excitabilité cérébrale et médullaire, sur la paraldéhyde, la phénacétine, l'acétanihde, l'antipyrine qui paraissent avoir des propriétés antispasmodiques.

Pour compléter ces renseignements permeltez-moi

de VOUS signaler en quelques mots les résultats que j'ai obtenus dans des expériences faites avec mon ami M. Barrier dBUS le but de nous rendre compte des effets produits par quelques agents cérébraux. La méthode que nous avons suivie est particulière.

Vous savez peut-être que nous avons étudié, M. Barrier et moi, les phénomènes qui peuvent être suscités, à l'aide de la transfusion sanguine, dans la tête des chiens décapités. Nous avons fait voir que dans certaines conditions on peut entretenir dans les têtes fraîchement séparées du tronc des manifestations diverses et même des mouvements volontaires.

Lorsqu'au Heu de décapiter des animaux intacts on fait l'opération sur des chiens soumis préalablement à l'éther, au chloroforme, au chloral ou à la morphine, la transfusion sanguine devient incapable de réveiller la tête séparée du tronc. Les réflexes perdus avant la détroncation ne reparaissent plus pendant le cours de l'irrigation sanguine. La tête meurt rapidement comme si elle n'était le siège d'aucune transfusion; on ne voit se produire que quelques mouvements faibles d'automatisme respiratoire agonique.

Ces faits montrent clairement qu'il y a imprégnation des éléments nerveux par les poisons cérébraux que nous avons expérimentés et que, dans les têtes séparées du tronc, l'inertie fonctionnelle produite par ces agents se transforme rapidement^ malgré la transfusion sanguine, en une mort définitive.