VINGT-SEPTIÈME LEÇON

MÉDICATION DE LA KINÉSITARAXIE CARDIAQUE (SUITE) Médicaments : des poisons du cœur; digitale et ses principes actifs.

Messieurs,

Poisons II existe un groupe assez naturel de substances toxiques avant pour principal effet d'arrêter le cœur.

cœur. j. j 1 1 1

Ces poisons du cœur ont pour type un des principes extraits de la digitale, la digitaline; aussi forment-ils ce qu'on désigne parfois en pharmacologie sous le nom de « groupe de la digitaline » . Malgré les nombreux travaux, tant chimiques que physiologiques, auxquels ils ont donné lieu, leur étude présente encore quelques lacunes. On peut dire cependant que les plus utilisés d'entre eux sont actuellement assez bien connus pour qu'il soit possible d'établir une relation précise entre leur mode d'action physiologique et les effets thérapeutiques qu'on en peut obtenir.

Je n'aurai à vous décrire avec quelques détails que ceux dont l'importance pratique est indéniable. Mais auparavant, je crois utile de vous soumettre le tableau des poisons du cœur, tel qu'il a été dressé par Schmiedeberg en 1882.

Cepharmacologiste divise ces agents en cinq sections.

La première, composée de glycosides cristallisables, comprend :

1° La digitaline provenant des feuilles et des fruits de la digitalïs pur pur ea ;

2° h'antiarine (non utilisée) substance assez difficilement soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool et faiblement dans l'étlier. Elle provient de Vupas antiar, suc de Vantiaris toxicaria ;

'3°L'eliéborine (à peu près inusitée), substance soluble en toutes proportions dans l'eau, analogue à la digitaléine , cristallisable . On l'extrait des racines et des feuilles radicales des hellébores (var. niger^ viridis, fœtidus) ;

V L'évongmi)2e [non utilisée) très active, amenant l'arrêt systolique du cœur de la grenouille à la dose de 1/15 à 1/10 de milligramme. Elle existe en petite quantité dans la résine qui s'écoule de Vevonymus atropurpureus^ drogue employée dans l'Amérique du Nord pour combattre les hydropisies;

5° La thévétine (non utilisée, mais parfaitement utilisable), principe des semences àwthevetia nereifolia. Il en existe peut-être aussi dans le cerbera Odallam Ham (f. des apocynées).

La seconde section est celle des substances non glycosidiçues, cristallisables en partie. Elle renferme :

1° La digitoxine, retirée de la feuille de la digitalïs purpurea;

V La strophantine , extraite du strophantus hispidus (apocynées). Mais dès maintenant je dois vous prévenir qu'on a obtenu depuis une strophantine cristallisée, différente de celle qui était connue en 1882 ;

3° h'apocynine (non utilisée, mais utilisable) , extraite des racines de Vapocynum canabinum (apocynées).

La troisième section est formée ^^t\q?> glycosidesnon cristallisables, très di facilement solubles dans l'eau. On y trouve :

1° La scilldine, extraite du bulbe de Vurgina scilla (asphodélées) ;

2° Vadonidine, substance active de V adonis vernalis (renonculacées);

3° L'oléa?îd?i7ie (utilisable), provenant des feuilles du nerium oleander (apocynées) .

La quatrième section est celle des glycosides amorphes ^ très facilement solubles dans l'eau, analogues à la saponine. Elle comprend :

1° La digitalé'me et hiiiéréine^ provenant respectivement de la digitalis piirpurea et des feuilles du nerium oleander ;

2° h'apocgnéine, extraite des racines de Vapocynum canabinum ;

3° La convallamarine, substance très analogue à la digitaléine et extraite du convallaria maialis.

La cinquième section est composée de substances végétales de diverses sortes, la plupart encore imparfaitement étudiées. Schmiedeberg y range :

r La tanghinine, retirée par Henry et Olivier de la tanghina venenifera ;

2" LB.nériodorine et la nériodoréine , extraites par Granish del'écorce du nerium odorum. La première serait analogue à l'oléandrine, la seconde à la digitaléine ;

3° Vupas de Singapore qui renferme une sorte de strychnine et une substance agissant à la façon de l'antiarine.

Enfin la sixième section comprend les substances à effets complexes, c'est-à-dire celles qui, tout en se rapprochant de la digitaline par leur influence sur le cœur, exercent, en outre, d'autres actions physiologiques. Nous trouvons ici :

\°Vérythrophléine, principe retiré de Verytrophlewn

de Guinée et de l'Afrique orientale. En même temps qu'elle agit sur le cœur, elle produit sur la moelle allongée des effets analogues à ceux de la picrotoxine ;

^°\j^phrijnine, substance que Fornara a trouvée dans le venin des glandes du crapaud. Elle agit sur le cœur d'après Vulpian, à la façon de la digitaline.

Depuis que cette liste a été faite, on n'a guère isolé comme nouveau poison du cœur que Youabdine, giycoside extrait du strophantus glabre et isomère de la strophantine.

Ajoutons que M. Arnaud a étudié la tanghinine qu'il considère comme analogue à la digitaline cristallisée.

La spartéine, du genêt à balai, qui serait un alcaloïde, n'est pas, à proprement parler, un poison du cœur.

Quand nous aurons étudié la digitale et ses principes avec quelques détails, il nous sera facile de prendre connaissance des autres poisons similaires. Nous nous occuperons tout d'abord exclusivement des faits observés, nous réservant d'examiner ensuite s'il est possible d'en donner l'explication physiologique.

Le genre digitale, appartenant à la famille des scrofu- DigUaie. lariacées, fournit un médicament d'une importance majeure, la digitalis purpurea.

C'est une plante bisannuelle ou vivace, assez commune dans les terrains siliceux et granitiques. Elle élève jusqu'à une hauteur de 0'°,50 à 1 mètre sa tige élégamment terminée par une grappe de fleurs rose pourpre à corolle gantelée, tachetée à l'intérieur. Les feuilles sont grandes, ovales, oblongues, crénelées. La floraison a lieu de mai en août. Toutes les parties sont actives, mais seules les feuilles sont utilisées. Celles-ci doivent être récoltées sur les plantes âgées de deux ans,

au moment de la floraison, et conservées, après dessiccation, dans des vases bien bouciiés. Elles ne doivent être réduites en poudre qu'au fur et à mesure des besoins. La poudre ainsi obtenue est verdâtre, facilement altérable.

La digitale était inconnue des auteurs classiques de l'antiquité . Elle paraît avoir été utilisée pour la première fois par Léonard Fuchs (de Tubingue) en 1535, mais on ne la trouve inscrite dans les pharmacopées de Londres et de Paris qu'à partir de 1 721 . Bannie quelque temps après de la pratique médicale, elle est remise plus tard en honneur par Withering auquel on doit un travail, très remarquable pour l'époque, sur les hydropisies. Cullen a contribué à faire connaître ses usages thérapeutiques. Depuis, elle a donné lieu à de très nombreuses recherches pharmacologiques et cliniques.

La composition chimique de la digitale est très complexe et probablement encore imparfaitement connue.

Dès 1844, Homolle et Quevenne obtinrent un produit d'une incontestable activité, connue sous le nom de digitaline amorphe. Ils perfectionnèrent en 1864 leur procédé en purifiant cette digitaline à l'aide du chloroforme.

Bientôt après, Nativelle réussit à fabriquer une digitaline cristallisée qui porte son nom (1868) et qui présente tous les caractères d'un produit glycosidique dont la pureté a été reconnue par divers chimistes, notamment par M. Adrian et par M. Arnaud.

On retire encore de la digitale divers corps et entre autres une substance soluble dans l'eau à laquelle Nativelle a donné le nom de digitaléine.

En Allemagne, le travail qui fait autorité est celui de

Schmiedeberg. D'après ce pharmacologiste, la digitale renfermerait les principes suivants : la digitonine, la digitine, la digitaline, la digitaléine et la digitoxine.

Il faut ajouter à cette liste deux principes provenant de la décomposition des précédents : la toxirésine et la digitalirésine.

La digitine est inerte. Les autres doivent, d'après Schmiedeberg, être répartis en trois groupes.

Les corps du premier groupe posséderaient l'action de la digitaline pure. Ce sont la digitoxine, la digitaline et la digitaléine.

Ceux du second groupe, c'est-à-dire la toxirésine et la digitalirésine, produiraient des effets comparables à ceux de la picrotoxine.

Enfin le troisième groupe est représenté par la digitonine dont l'action serait comparable à celle de la saponine.

Le Codex français a adopté la digitaline amorphe d'Homolle et la digitaline cristallisée de Nativelle.

La première est une poudre jaunâtre, insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool et dans le chloroforme, insoluble dans l'éther.

La digitaline cristallisée prend la forme de cristaux très légers, blancs, en aiguilles courtes et déliées, groupées autour d'un même axe. Elle est très amère, à peine soluble dans l'eau, soluble dans l'alcool à 90°, moins dans l'alcool anhydre et presque insoluble dans l'éther. Son meilleur dissolvant est le chloroforme.

Ces deux digitalines françaises ont donc pour caractère de se dissoudre dans le chloroforme. Elles paraissent avoir la même intensité d'action (Lafont, Hoppe, Bardet) et sont très supérieures aux produits allemands. Ainsi, la digitaline allemande est probable-

ment un mélange de digilaléine et de digitonine ; elle est soluble dans Teau comme ces deux derniers corps. Le produit allemand se rapportant à la digitaline française est la digitoxine.

En raison de cette variabilité des produits, on pourrait s attendre à une certaine confusion dans la description des effets de la digitale. Fort heureusement il n'en est rien, les produits du premier groupe ne différant les uns des autres qu'aux points de vue de l'énergie d'action et de la solubilité.

L'homme est d'une extrême sensibilité à ces poisons, particulièrement à la digitaline pure (digitoxine des Allemands) .

Effets Nous connaissons actuellement d'une manière satis-

physioiogi- faisante les effets physiologiques de la digitale, bien que l'interprétation des faits observés soit encore l'objet de discussions. Ces effets doivent être rapportés aux corps du premier groupe qui reproduisent, avec une intensité variable, les phénomènes provoqués par la plante elle-même.

La digitale et ses divers principes ont été expérimentés sur la grenouille par Vulpian, Dybkowski et Pelikan, Bôhm, Schmiedeberg, Koppe, Williams, etc., et chez les animaux à sang chaud par Traube, Ackermann, Bôhm, etc.

L'action la plus importante est celle qui porte sur le cœur. Elle est facile à mettre en évidence en se servant de la grenouille (particulièrement de la rmia temporaria). Les expérimentateurs s'accordent à reconnaître dans l'évolution de l'intoxication du cœur quatre stades successifs.

Pendant le premier on observe une augmentation d'amplitude de la pulsation du cœur, due à une aug-

mentation de la phase diastolique ; mais il n'y a pas de modificalioii dans la puissance d'action du cœur (Williams).

La seconde phase est caractérisée par l'irrégularité des mouvements du cœur, lesquels prennent la forme péristaltique (Yulpian). Les différentes parties du ventricule semblent ne pas être atteintes au même degré par le poison.

La troisième phase est celle de l'arrêt systolique du ventricule. Celui-ci est contracturé et exsangue. Bientôt après les oreillettes s'arrêtent en systole ou en diastole.

On constate qu'il y a, en même temps, perte de l'élasticité musculaire du cœur. En poussant du liquide dans le cœur contracté, on obtient, de nouveau, des battements réguliers et puissants.

Enfin le quatrième stade est caractérisé par la paralysie complète du cœur, par la mort de cet organe. Celui-ci se trouve alors dans un état de rétraction extrême et a perdu le pouvoir de réagir, quel que soit le moyen qu'on emploie pour l'exciter.

On peut également distinguer quatre stades dans l'intoxication du cœur des animaux à sang chaud. Cependant quelques expérimentateurs n'en décrivent que trois (Rossbach et Nothnagel). La description est ici plus complète, car il est facile de tenir compte des modifications qui surviennent dans la pression sanguine.

La marche des phénomènes dépend des doses et de certaines aptitudes individuelles. Elle présente, en général, les particularités suivantes :

Dans un premier stade on voit survenir une élévation de la pression normale. Cette règle souffre peu d'exceptions. En même temps les pulsations sont ralenties, mais non nécessairement.

Pendant un second stade la pression reste élevée, tandis que le nombre des pulsations devient plus considérable qu'à l'état normal.

Le troisième stade est caractérisé par le maintien d'une pression élevée, coïncidant avec une grande irrégularité dans l'énergie du cœur et une fréquence variable des pulsations.

Enfin dans le quatrième stade la pression s'abaisse rapidement et le cœur finit par s'arrêter subitement en diastole.

Dans la pratique on doit s'efforcer de ne jamais dépasser le premier stade d'intoxication. C'est celui qui correspond à la production des effets utiles du médicament. Vous allez voir que ce but est obtenu lorsqu'on a soin de n'administrer que des doses petites et de ne les faire prendre que pendant un temps court.

Les préparations de digitale sont, à faibles doses, bien tolérées au début par le tube digestif. Mais, à doses d'emblée élevées, elles déterminent des phénomènes d'intolérance, qu'on voit d'ailleurs survenir également, au bout d'un certain temps, lorsqu'on renouvelle l'administration des petites doses. Les phénomènes d'intolérance gastro-intestinale consistent en anorexie, nausées, vomissements, évacuations alvines, précédées de coliques.

Les doses faibles influencent peu le système nerveux. Parfois elles exercent — peut-être indirectement — un effet sédatif qui se traduit par une cessation de l'agitation préexistante et un retour du sommeil.

Mais le renouvellement prolongé des doses ou l'emploi de doses trop fortes impressionne souvent, d'une manière fâcheuse le système nerveux. On voit alors survenir surtout des phénomènes encéphaliques, tels

que des vertiges, de la céphalalgie, des troubles de la Yue, de la dilatation pupillaire, des bourdonnements d'oreille et même des hallucinations et des pertes de connaissance.

L'ensemble de ces effets d'intoxication nerveuse a été parfois désigné sous le nom de délire digitalique et comparé au délire alcoolique.

Chez les animaux intoxiqués on a observé des convulsions terminales qui paraissent simplement dues à l'accumulation de l'acide carbonique dans le sang. Weil a également noté une diminution de la réflectivité médullaire. Mais Vulpian rapporte l'affaiblissement des réflexes à l'action que le poison paraît exercer sur les muscles.

Il est intéressant de faire remarquer que, si ces organes restent absolument indemnes après l'emploi des doses thérapeutiques, ils sont néanmoins sensibles à la digitale. Dans les expériences faites par Vulpian et par Koppe les muscles du squelette chez la grenouille se sont montrés sensiblement impressionnés avant la phase d'arrêt du cœur.

La respiration est peu modifiée. Le ralentissement des mouvements respiratoires noté chez les malades dyspnéiques est un effet secondaire. Chez les animaux mis en expérience la respiration ne devient rapide et irrégulière que pendant le cours de la dernière phase de l'intoxication.

La digitale est à coup sûr (voir Médication antihydropïqué) un diurétique des plus remarquables. Cependant, dans les conditions normales, aussi bien chez l'homme que chez les animaux, elle n'augmente pas la ' quantité d'urine. Au contraire, son emploi à doses élevées est suivi d'une diminution de la diurèse.

Relativement aux effets de la digitale sur les échanges, on a noté une diminution dans l'excrétion de l'urée, de l'acide phosphorique, de l'acide sulfurique et du chlorure de sodium, en même temps qu'une augmentation dans celle de l'acide urique (Stadion, Mégevend). Mais les résultats paraissent dépendre, d'après von Bœck, des effets produits sur la circulation. Quand la pression sanguine est élevée l'urée augmente, ainsi que l'excrétion de l'acide carbonique; on observe l'inverse lorsque la pression sanguine est abaissée.

Pendant le stade d'élévation de la pression sanguine et de ralentissement du pouls, Ackermann a noté, chez le chien, un léger abaissement de la température rectale. On voit se produire, au contraire, une élévation de cette même température lorsqu'à l'aide d'une dose forte, on obtient une diminution de la pression sanguine. Ces oscillations thermiques intra-rectales s'accompagnent de modifications inverses dans la température de la surface du corps.