VINGT-HUITIÈME LEÇON

Médicaments {suite) : scille, scillaïne et scillitoxine, muguet et convallamarine, adonis et adonidine, slrophantus et strophantii^es.

Messieurs,

En poursuivant notre étude des poisons du cœur, en tête desquels nous avons placé la digitale, nous sommes amenés à nous occuper d'un de ses succédanés le plus anciennement utilisés, la scille.

On donne ce nom aux squames du bulbe de Vurgina maritima, nommée aussi scilla maritima, urgïna scilla (fam. des liliacées). Les droguistes distinguent la blanche et la rouge, mais ces variétés ne présentent aucune différence au point de vue botanique.

On a d'abord retiré de la scille un extrait, la scillitine, dont la composition est très variable et on a reconnu qu'il s'y trouve une forte proportion d'oxalate de chaux (5 à 10 p. 100), du sucre et du mucilage. Plus récemment Fagge et Stevenson ont obtenu la scillaïne qui paraît être un glycoside azoté, bien défini.

Ce principe existerait, d'après Jarmerstedt, en plus grande quantité dans la scille rouge que dans la blanche. C'est une substance d'une saveur amère, très soluble dans l'alcool, beaucoup moins dans l'éther et dans le chloroforme.

Scille, scillaïne . et scillitoxine.

Enfin Merck (de Darmstadt) livre au commerce sous le nom de scillitoxine un produit qui serait 200 fois plus actif que l'extrait alcoolique de scille de la pliamacopée allemande. Ce corps d'une couleur noire, d'une saveur amère, est peu soluble dans l'eau, assez soluble dans l'alcool auquel il donne une couleur vert sombre.

Effets Les recherches faites par Jarmerstedt avec la scillaïne , physioiogi- p^j. Lipiuskii avec la scillitoxine ont fait voir que ces

ques. ^ ^

produits, de même que la scillitme, déterminent des effets analogues à ceux qui sont provoqués par la digitaline. Ils ne diffèrent entre eux qu'au point de vue de l'activité ; c'est une question de doses.

Chez la grenouille, un demi-milligramme de scillaïne suffit à amener l'arrêt du cœur en systole. Les phénomènes cardiaques sont les mêmes qu'après l'emploi de la digitaline ou de la digitoxine. Avec la scillitoxine la dose toxique n'est que d'un cinquième de milligramme. Dans ce cas on observe de longues pauses diastoliques qui font défaut lorsqu'on se sert de la substance précédente. Jarmerstedt a, en outre, noté après l'arrêt du cœur consécutif à l'emploi de la scillaïne une paralysie des muscles striés. Il y a donc une grande analogie d'action entre les principes de la scille et ceux de la digitale.

Cette même ressemblance se retrouve lorsqu'on opère sur les animaux à sang chaud. Chez le lapin on voit survenir une faiblesse musculaire croissante, accompagnée de tremblements fibriUaires très marqués. Les doses faibles ralentissent les battements du cœur et élèvent la pression sanguine; les fortes doses donnent lieu à une accélération immédiate de ces battements; plus tard, et seulement pendant la phase terminale de l'in-

toxication, à un ralentissement. La mort a lieu sans convulsions.

Toutes les préparations de scille sont plus ou moins irritantes. Aussi voit-on survenir après leur ingestion des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Ces accidents ont été surtout prononcés dans les expériences faites avec la scillitoxine par Lipinskii. La scillaïne dissoute dans un mélange fait avec 1 centimètre cube d'alcool et 9 centimètres cubes d'eau distillée peut être injectée sous la peau, chez les animaux, sans provoquer de phénomènes inflammatoires (Jarmerstedt).

Ajoutons, pour terminer, que la diurèse n'est produite par les préparations de scille que dans les conditions pathologiques où la digitale se montre également diurétique.

Le muguet de mai [convallaria mdialis) a déjà été étudié à propos de la médication antihydropique. Le produit actif, la convallamarine, dont MM. G. Sée et Bochefontaine se sontservispourexécuterles recherches que je vous ai citées, a été préparé par E. Hardy selon le procédé de Draggendorf. M. Tanret Fa obtenu depuis à l'aide d'une méthode qui se rapproche de celle qui a permis à Homolle et Quevenne de préparer la digita-, line amorphe. Il n'est pas encore bien démontré que ce nouveau corps soit parfaitement pur. Toujours est-il que depuis les travaux de M. G. Sée, les recherches qui ont été poursuivies avec les diverses préparations de muguet, soit chez les animaux, soit chez l'homme, ont donné des résultats assez variables.

Cependant il n'est pas douteux que le muguet renferme des principes ayant des propriétés analogues à celles delà digitale. Il serait même doué d'une remarquable activité puisque, d'après M. G. Sée, il suffirait

G. Hayem. — III. 22

Adonis et

adonidine.

d'injecter dans les veines d'un chien quatre gouttes d'extrait de muguet pour déterminer en une dizaine de minutes la mort par arrêt du cœur.

D'une manière générale, le muguet et laconvallamarine sont moins toxiques pour l'homme que la digitale et la digitaline. Ces agents ne produisent jamais l'arrêt du cœur pendant la période de ralentissement des pulsations, tandis que cet arrêt a été observé avec la digitale.

Jusqu'à présent la convallamarine est encore peu connue. Nous verrons bientôt, en effet, que le muguet a donné lieu surtout à des recherches cliniques qui presque toujours ont été entreprises avec les extraits.

J'ai eu déjà également l'occasion de vous parler des adonis. Nous devons y revenir ici.

Ces plantes appartiennent à la section du genre Anémone de M. Bâillon (famille des renonculacées). Elles sont annuelles ou vivaces et se rencontrent en Italie, en Suisse, en Espagne, en Russie, en Bohême, en Turquie, dans le midi de la France, etc.

On en distingue plusieurs espèces, dont la plus connue est la vernalis qui fleurit en avril, la cupa?iiana (Sicile) mérite aussi d'être citée.

Les adonis sont irritantes, caustiques, vésicantes même; mais leurs propriétés topiques disparaissent après la dessiccation ou la cuisson. Leur action dans les hydropisies a été mise en évidence en 1879 par Bubnow (service de Botkine). Depuis, Vincenzo Cervello (1882), dans un travail exécuté dans le laboratoire de Schmiedeberg, nous a doté de l'adonidine. Il a retiré ce principe de la vernalis et de la cupaniana. C'est un glycoside amorphe qui se présente sous la forme d'une poudre jaune clair, d'une saveur amère, insoluble dans

l'éther et dans le chloroforme, peu soluble dans Teau, plus soluble dans l'alcool. On le trouve surtout dans la tige et dans les feuilles, mais il existe également, d'après Mordagne. dans le rhizome et dans les racines.

Les recherches physiologiques ont été entreprises avec l'extrait aqueux d'adonis (en général vernalis) et avec l'adonidine. Ces agents ont produit, d'une manière générale, les mêmes effets que la digitale. Mais les expériences exécutées jusqu'à présent sont encore relativement peu nombreuses et l'on ne possède pas de notions suffisamment précises sur la toxicité des diverses préparations mises à contribution.

Le plus récemment étudié des corps appartenant au strophantus. groupe de la digilatine, le strophantus, paraît être un des plus intéressants. La discussion actuellement pendante à l'Académie de médecine vient, en tout cas, d'appeler vivement l'attention sur ce nouveau médicament.

Rare sur le marché européen il y a encore peu de temps, le strophantus est aujourd'hui importé sur une assez grande échelle. Mais sous ce nom on délivre des produits différents les uns des autres, et renfermant des principes actifs variables tant au point de vue de la quantité que de la qualité. Il est donc très important de connaître les diverses espèces de strophantus ainsi que la composition chimique de chacune d'elles. Ce travail est en cours d'exécution ; mais déjà, avant qu'il soit terminé, nous sommes encombrés de matériaux disparates qui vont nous obliger à être très circonspect dans le jugement que nousavons à porter sur les effets physiologiques et thérapeutiques du strophantus.

Si nous voulions, pour nous tirer d'embarras, considérer exclusivement le principe actif, la difficulté ne

serait guère moins grande, car on connaît déjà trois strophantines qui ne paraissent pas posséder les mêmes effets que la préparation connue sous le nom d'extrait de strophantus.

Récemment M. Blondel s'est appliqué à faire une étude des graines, mais comme il en arrive constamment de nouvelles, cette question présente encore une assez grande complexité.

Les strophantus sont des apocynacées de la zone intertropicale. On les trouve en Afrique (côte occidentale, région centrale et un peu côte orientale), à Madagascar, aux Indes, à Ceylan, à Sourabaya, à Malacca, à Java. La majeure partie des produits vient de l'Afrique; mais les envois de la sorte kombé provenant des Indes augmentent chaque jour.

Les propriétés des strophantus sont depuis longtemps connues des nègres de Sierra-Leone, du Gabon, etc. C'est d'une ou de plusieurs espèces de cette plante que provient le poison des Pahouins, désigné sous le nom d'mee ou plutôt à'o7iage et qui sert aux naturels à empoisonner les flèches de chasse ou de guerre.

Les strophantus sont des lianes qui peuvent atteindre de très grandes hauteurs. On ne les trouve que dans les endroits les plus épais et les plus inextricables des fourrés. Les fleurs apparaissent plusieurs mois avant les graines, et cette particularité en rend difficile l'étude botanique, d'autant qu'on compte déjà 18 à 19 espèces différentes de strophantus.

Les premières recherches cliniques faites en France, ainsi que les expériences de M. Polaillon et Carville, n'ont pas eu pour objet, ainsi qu'on le croit, le strophantus hispidus, mais bien une espèce voisine. Aujourd'hui, grâce à la description de M. Bâillon, l'hispidus

est mieux connu. La graine de celte espèce n'est plus rare clans le commerce, mais elle est souvent mélangée avec celle du strophantiis du Niger.

Le strophantiis glabre du Gabon est probablement lespèce sur laquelle ont porté d une part les recherches physiologiques de Carville et M. Polaillon, et, d'autre part, les travaux chimiques exécutés par MM. E. Hardy et Gallois. Il paraît être le plus riche en principe actif; mais il est encore peu abondant dans le commerce. M. Catillon en a retiré jusqu'à 5 p. 100 de strophantine cristallisée. Malheureusement les renseignements botaniques sont encore insuffisants pour en caractériser l'espèce. On sait seulement qu'il est voisin del'hispidus (Bâillon, Blondel).

Les travaux bien connus de Fraser ont été exécutés avec le strophantus Kombé (1869). C'est l'espèce la plus commune. Elle a servi à préparer une strophantine différente de celle de MM. Hardy et Gallois; mais elle a été surtout employée sous forme de teinture, dite de Fraser, avec laquelle on a poursuivi de nombreuses recherches en Angleterre, en France et en Allemagne. Ce strophantus vient des Indes anglaises, de Java et de Ceylan ; ses graines sont vertes et velues, mais d'autres espèces paraissent également, d'après M. Blondel, fournir des graines semblables. Citons encorele stropha?itus de Sourabaya qui se rapproche du strophantus glabre et le strophantus laineux du Zambèze.

11 serait important de savoir quelles sont les espèces qui doiventètre préférées pour les usages thérapeutiques <it pour l'extraction des principes actifs. La question, vous ai-je dit, est encore à l'étude.

Les trois strophantines que nous connaissons actuellement sont : 1' la strophantine de Fraser qui, vous

venez de le voir, paraît provenir surtout du Kombé. C'est un glycoside très soluble dans l'eau ; il aurait pour formule C^'^ff^O'. Fraser a, de plus, fabriqué par épuisement avec l'alcool une teinture qu'il emploie au vingtième ;

2° La strophantine de MM. Hardy et Gallois, obtenue probablement avec le strophantus glabre. Plus récemment M. Catillon paraît être parvenu à perfectionner ce produit;

3° La strophantine cristallisée de M. Arnaud, extraite du kombé. C'est une substance blanche très amère, parfaitement cristallisée en paillettes groupées autour d'un centre, peu soluble dans l'eau, assez soluble dans l'alcool. Elle aurait pour formule C''H*'0^' et serait l'homologue supérieur de l'ouabaïne, principe extrait par le même chimiste de Vouabdio (poison des flèches des Çomalis).

11 serait intéressant de savoir si cette strophantine qui paraît bien définie est analogue à celle de Fraser.

Ajoutons que M. F. Wurtz a retiré aussi du strophantus kombé une strophantine qui a servi aux expériences faites par M. G. Sée.

En présence de cette variabilité de produits, nous aurons à tenir compte, autant que possible, dans notre exposé des effets physiologiques des strophantus, de la provenance des principes utilisés par les divers expérimentateurs.

Pelikan et Yulpian ont reconnu que le strophantus

Effets • ' 4- "u 1 *

physioiogi- est un poison du cœur. Ils se sont servis pour établir 'i"""" ce fait d'une espèce non déterminée. Celle qui a été étudiée par Carville et M. Polaillon paraît être, nous l'avons vu, le strophantus glabre. Ces observateurs ont

fait voir que ce strophantus est un poison énergique, paralysant le cœur.

Après avoir constaté la perte de la contractilité des fibres striées et l'absence d'action sur le système nerveux et sur les vaso-moteurs, ils en ont fait un poison musculaire. Le cœur s'arrêterait en premier, parce qu'il reçoit plus directement le poison et s'en imprègne avant que les autres muscles soient atteints.

Fraser, qui a commencé ses recherches dès 1869-70, a fait du strophantus un succédané de la digitale. Il désigne l'espèce qu'il a employée sous le nom d'hispidus, bien qu'il s'agisse probablement du kombé.

Depuis, les expériences se sont multipliées, notamment en 1887, mais elles ont eu pour objet des produits divers, dont la provenance reste souvent obscure.

Paschkis et Zerner, avec une strophantine, ont obtenu des effets analogues à ceux de la digitaline. Leurs études poursuivies sur la grenouille, sur le chien et sur l'homme, ont abouti à des conclusions conformes à celles qui ont été formulées par Fraser, par Carville et M. Polaillon.

Tous ces expérimentateurs s'accordent à reconnaître qu'on n'obtient pas d'action du toxique sur les vaisseaux. Les mêmes résultats ont été obtenus par Prévost avec la teinture de strophantus. Ce dernier expérimentateur a, de plus, vérifié le fait de la perte d'excitabilité des fibres striées. Il lui a été impossible de reproduire l'arrêt du cœur en diastole, signalé par M. Lépine et il n'a pu constater la torpeur hypnotique notée par Langaard.

En opérant avec la strophantine, MM. Gley et Lapicque ont fait connaître des faits non encore observés.

3i4 LEÇONS DE THÉRAPEUTIQUE.

Leurs expériences tendent, en effet, à établir que cette substance diminue le pouvoir réflexe de la moelle et l'excitabilité des nerfs et des muscles ; que, de plus, elle produit une vaso-constriction générale par action directe sur les centres vaso-moteurs bulbo-méduUaires et peut-être aussi sur les fibres lisses des vaisseaux. Pendant l'action du poison le rein diminuerait de volume et la sécrétion urinaire serait amoindrie. Cependant quand les animaux sur lesquels on expérimente sont suivis pendant plusieurs jours, on peut se convaincre que la strophantine ne modifie pas la quantité d'urine éliminée. Il est bon de faire remarquer que divers auteurs, en particulier M. Lemoine, ont, au contraire, signalé des effets diurétiques dans les conditions physiologiques en se servant d'extrait ou de teinture de strophantus.

Ces dernières préparations ne paraissent donc pas agir sur les reins de la même manière que la strophantine.

Je passe sous silence un grand nombre d'autres travaux confirmatifs ou contradictoires, car nous ne pourrions pour le moment en tirer aucune conclusion précise. Qu'il me suffise de vous répéter que les strophantus et leurs principes actifs semblent bien appartenir au groupe de la digitaline, tout en représentant des agents relativement plus toxiques. J'ajoute qu'ils paraissent en outre, d'après les travaux les plus récents, impressionner d'une manière un peu spéciale le système nerveiix vaso-moteur.

On a encore essayé comme médicaments cardiaques l'elléborine, l'extrait de racine d'ellébore et l'érylhrophléine, retirée par E. Hardy et M. Gallois de Venjtrophleum rjumense. Ce sont des agents infidèles sur les-

MÈBICiTlON DE KINÉSITARAXIE CARDIAQUE. 3i5

quels nous ne possédons pas encore de renseignemenls

"'t'avons terminé rexposé suecinetdes faitsphysio- M«de^a-„«on losicrues concernant les poisons du cœur. Je dois main- j,„„„„s ^ tenant examiner avec vous la question relative à leur -ur.

mode d'action.

Malgré la simplicité apparente des phénomènes observés du coté du cœur et de la circulation, l'explication physiologique est difficile à formuler à cause de la multiplicité des appareils qui peuvent être intéresses. Aussi trouvons-nous dans la science presque autant d'opinions que d'expérimentateurs.

Remarquez tout d'abord, qu'au point de vue physiologique, les effets des poisons cardiaques peuvent porter soit sur les nerfs cardiaques ou sur les diverses origines de ces nerfs dans les centres nerveux, soit sur les ganglions intracardiaques ou même sur l'appareil nerveux intrinsèque du cœur, soit, d'autre part, sur les vaisseaux et leur appareil vaso-moteur, lequel peut être intéressé à sa périphérie ou au niveau de ses origines centrales; qu'enfin, les toxiques dont nous nous occupons peuvent s'adresser directement au m>^ocarde lui-même. Ces diverses actions ont été tour à tour invoquées, et, de plus, il s'est produit des opinions éclectiques admettant plusieurs de ces actions à la fois. Mais voici qui complique encore la question. Quand on envisage un seul poison du cœur, la digitale par exemple, les hypothèses émises relativement au mécanisme de son action sont fort variables. U en est de même pour tous les corps du même groupe.

Il est, cependant, fort vraisemblable que tous les poisons du cœur agissent à peu près de la même manière et que si Ton parvenait à établir nettement le

mécanisme des effets du plus important d'entre eux, c'est-à-dire de la digitale, on aurait du même coup jeté la lumière sur l'action physiologique des autres. C'est du moins ce que pensent très judicieusement Vulpian et Schmiedeberg.

Dans la prochaine leçon je m'appliquerai à résumer l'état de la science sur cette importante question.