QUATRIÈME LEÇON

MÉDICATION DE LA DOULEUR (SUITE) Médicaments {suite) : étude çles solanacées : belladone et atropine.

Messieurs,

Après les anesthésiques et l'opium il convient de placer les solanées vireuses qui renferment un certain nombre de principes calmants très actifs dont le plus important est l'atropine.

La belladone [atropa belladona), qui va nous arrêter tout d'abord, était connue des charlatans du moyen âge; elle jouissait d'une grande vogue, au dix-septième siècle, dans le traitement de l'épilepsie et du cancer. Un de ses effets physiologiques le plus curieux, c'està-dire son action mydriatique, a été découvert dès 1771-73 par un naturaliste anglais, Jean Ray ou Wray.

La belladone est une plante vivace de oO centimètres à 1°',50, portant de grandes feuilles ovales, acuminées. Ses fleurs ont une corolle tubulée, campanulée, d'un beau pourpre-violacé. Ses fruits sont des baies arrondies, légèrement aplaties, qui d'abord vertes deviennent ensuite rougeâtres, puis noirâtres.

Toutes les parties de la plante sont actives; maison n'emploie que la racine, les feuilles et les semences où le principe actif se trouve réparti d'une manière varia-

ble suivant l'âge de la plante et le moment de la récolte (Lefort). D'après von Schroff la plante serait deux fois plus toxique en juillet qu'aux autres époques, au moment où les fruits commencent à apparaître.

La composition chimique de la belladone est com- Atropi plexe. Mais nous n'avons à nous inquiéter que de son principe le plus important, l'atropine, alcaloïde des plus intéressants, soupçonné par Vauquehn et par Brandes (1825), isolé ensuite par Mein (1831) et avec plus de précision par Geiger et Hesse en 1833.

La formule de l'atropine esten équivalents C^^ H'^ AzO" ; en atomes C'^H^V\zO=* (Liebig).

Kraut et Lôssen ont fait voir que l'atropine peut se dédoubler en une base volatile (tropine) et en un acide (l'acide tropique). Ces deux principes sont dépourvus de toute action mydriatique. En les faisant réagir l'un sur l'autre, Ladenburg a pu réahser la synthèse de l'atropine. Le même chimiste a fait voir que par l'action d'autres acides sur la tropine on obtient d'autres bases, les tropéines et, entre autres, l'oxytoluitropéine ou homatropine, employée en ophtalmologie. On doit encore à Ladenburg des vues intéressantes sur la constitution chimique de l'atropine médicinale. Cette base serait formée par deux alcaloïdes isomères, l'atropine et l'hyosciamine.

M. le professeur Regnauld et M. Valmont qui, dans un travail fort intéressant, sont arrivés à la même conclusion, proposent d'appeler les deux bases constitutives de l'atropine ordinaire, atropine a et atropine (> ou atropidine. Ces deux corps auraient les mêmes propriétés et formeraient l'un et l'autre des sulfates semblables. D'après ces deux auteurs l'alropidine (hyosciamine de Ladenburg) existe en abondance dans

la belladone el représente les deux tiers environ de l'atropine cristallisée du Codex.

Cette dernière se présente sous la forme d'aiguilles soyeuses, prismatiques, incolores, inodores, d'une saveur à la fois amère et acre. Elle est soluble dans 300 parties d'eau froide et dans 30 parties d'eau bouillante.

Le sulfate neutre est le sel le plus usité. C'est une poudre blanche, cristalline, soluble dans parties égales d'eau et dans 3 parties d'alcool. On emploie parfois le valérianate, également très soluble dans l'eau. Effets physio- Lcs effets de la belladone sur le cerveau ont déjà été ^^ûe^ir <iécrits au seizième siècle par Mathiobes et Weier, belladone, qul Connaissaient le délire furieux, consécutif à l'absorption d'une partie quelconque de la plante. L'homme est d'une extrême sensibihté à l'atropine. L'injection sous-cutanée d'un milligramme développe chez lui du mal de tête, des vertiges, une douleur dans le dos et de l'affaiblissement musculaire. Cette faible dose amène également de la sécheresse et de la rougeur de la bouche et de la gorge, des nausées, rarement des vomissements; elle est sans effet sur la pupille. Des doses plus fortes, de 2 à 5 milligrammes, déterminent, en outre des mêmes effets, de la dilatation pupillaire.

En général cette dilatation n'est sensible qu'avec une dose de 2°"°, 5 à 3 milligrammes de sulfate, prise par la bouche ou introduite par voie sous-cutanée. En même temps surviennent des troubles cérébraux, notamment du délire avec agitation plus ou moins violente, de l'insomnie très désagréable, accompagnée parfois d'hallucinations, et entin, un état de semi-paralysie vésicale. La durée de ces fâcheux phénomènes est courte, seule la dilatation pupillaire persiste un temps assez long.

La dose toxique pour l'homme, celle de 5 milligrammes et au-dessus, provoque des phénomènes encore plus accusés. Ce sont d'abord des nausées sans - vomissements ; de la sécheresse de la bouche et du pharynx avec soif vive; de l'embarras dans la tête, de la céphalalgie, des vertiges, des éblouissements. La pupille ne tarde pas à devenir très dilatée, la vue se trouble, les objets paraissent lumineux ou colorés en rouge, ou bien ils se dédoublent, ce qui constitue le phénomène, de la diplopie. Au début de l'action toxique l'œil est brillant, allumé; plus tard il devient hébété, hagard. La voix se prend à son tour; elle est rauque, puis aphone. Bientôt éclate un délire intense, furieux, ambulatoire. Les malades, agités à la façon des alcooliques, ont des hallucinations sensorielles.

Ces phénomènes délirants surviennent par crises dans le cours desquelles on observe parfois une tendance à mordre. Dans certains cas ils s'accompagnent de convulsions, particulièrement chez les enfants. Plus tard apparaissent les symptômes de dépression : faiblesse croissante avec tendance aux lypothimies, abattement extrême, sommeil avec rêves et parfois pollutions, enfin coma de plus en plus profond. Du côté de la peau on note de la chaleur avec sudation abondante, del'érythème et souvent une rougeur scarlatiniforme. Le pouls est variable ; au début il est ralenti, plus tard il devient accéléré et petit. La respiration, d'abord accélérée et haletante, prend le type stertoreux au moment où se montre le sommeil, puis le coma. L'abaissement de la température n'a été noté que dans les cas graves et mortels.

La sécrétion urinaire est toujours diminuée; on trouve dans l'urine un peu d'albumine et quelques cylindres.

L'empoisonnemenl suit une marche irrégulière, variable; les phénomènes qui le caractérisent disparaissent avec lenteur; les troubles de la vue et la dilatation pupillaire en sont toujours les derniers vestiges.

La mort a lieu par paralysie du cœur et de la respiration; elle est précédée de cyanose et de refroidissement, de sorte que l'accumulation du CO' dans le sang vient compliquer le tableau déjà complexe de l'atropinisation.

Système Cette rapide description des effets produits par les diverses doses d'atropine chez l'homme montre que ce médicament agit principalement sur le cerveau. Il résulte de cette particularité que l'action de l'atropine est très variable suivant l'inteUigence des animaux. Nulle chez la grenouille et le lapin dont les facultés cérébrales sont peu développées, elle acquiert sa plus haute puissance chez l'homme. Nous venons devoir que, chez lui, elle se traduit au début par une exaltation des fonctions psychiques, et plus tard par une paralysie cérébrale qui se termine par un état soporeux et comateux.

Au moment où l'excitation atteint les parties moyennes du cerveau et certaines parties de la moelle allongée, on peut voir survenir des convulsions, d'abord dans la face, puis dans les membres. Les accès convulsifs peuvent cesser pour réapparaître au bout de plusieurs heures. Au début de la période d'intoxication Kôhler a noté une exagération des phénomènes réflexes.

Au point de vue des applications thérapeutiques de l'atropine, le fait le plus important à considérer consiste dans l'action paralysante exercée par cette substance sur les nerfs périphériques. Les effets produits sur la pupille et sur la circulation se rattachent à ce genre d'action.

Au commencement de raclion de l'alropine il se pro- cœur duit d'après divers expérimentateurs un léger ralentis- (.i,.,uiation. sèment de la circulation. En tout cas avec les faibles doses, dites thérapeutiques, on observe, au bout de 10 à 20 minutes, une accélération des battements du cœur et du cours du sang, ainsi qu'une élévation de la pression artérielle.

Les doses toxiques produisent, au contraire, un ralentissement du pouls avec abaissement de la pression.

Les troubles de la circulation périphérique ont été étudiés sur la membrane interdigitale de la grenouille par Warton Jones, sur la pie-mère des animaux à sang chaud par M. Brown-Séquard ; sur le mésentère par M.Meuriot, parZeller, etc. Ces observateurs ontconstaté un rétrécissement des artérioles avec accroissement dans la vitesse du cours du sang et, après l'action de doses fortes, un état d'hyperémie avec stase. 11 est, par suite, facile de comprendre la coloration rouge de la peau et des muqueuses, l'apparition sur la peau de plaques érythémaleuses ou d'éruptions scarlatiniformes.

Mais il faut, dans ces effets circulatoires, accorder une part importante à l'action produite par l'atropine sur le nerf vague. Je dois, en effet, attirer d'une manière spéciale votre attention sur ce fait, à savoir que chez un animal atropinisé l'excitation de ce nerf n'est plus suivie de ses effets habituels sur le cœur, c'est-àdire d'arrêt cardiaque. Des expériences précises ont démontré que le tronc du nerf vague n'est pas paralysé par l'atropine et que l'effet de cette substance porte sur les terminaisons intra-cardiaques de ce nerf (von Bezold et Blobaum). Telle est la raison physiologique de l'intervention de l'atropine dans le procédé d'anesthésie mixte de MM. Dastre et Morat.

Mydnasc. L'effet exercé par l'atropine sur l'iris est un des plus curieux que nous ayons à considérer. Vous savez que cette substance dilate rapidement la pupille. On a calcule qu'un trentième de milligramme appliqué localement, sur le globe oculaire, suffit pour faire apparaître rapidement la mydriase. Celle-ci est alors unilatérale. Après l'ingestion buccale elle se montre beaucoup plus tardivement, des deux côtés et seulement lorsque la dose dépasse 2'"'",50. La mydriase s'accompagne d'une paralysie de l'accommodation et de troubles de la vue, les objets paraissent plus éclatants et entourés de cercles de diverses nuances ; Gubler a signalé, en outre, dans l'œil atropinisé une sensation de ballottement.

On s'est livré à un assez grand nombre d'expériences dans le but de préciser le mécanisme de cette action mydriatique.

Les résultats qu'on a obtenus peuvent être brièvement résumés. Je répète devant vous l'expérience de deRuyter. Sur un œil de grenouille, fraîchement enlevé de l'orbite, je dépose une goutte de solution d'atropine. Vous allez pouvoir constater par vous-même que la pupille ne tarde pas à se dilater. L'action mydriatique est donc locale, périphérique. Théoriquement elle ne peut se produire que de deux manières : par excitation du sympathique ou par paralysie du moteur oculaire commun.

Lorsque l'iris est excité directement à l'état normal on obtient, vous le savez, un rétrécissement de la pupille. L'œil est-il préalablement atropinisé, l'excitation reste sans effet. On en doit conclure avec Donders que si l'atropine produisait ses effets en excitant les fibres du sympathique l'oculo-motcur resterait intact et réagirait. Dans les expériences oiî l'on a réséqué le nerf

sympathique, puis atropinisé l'œil ultérieurement, la dilatation pupiilaire s'est encore manifestée.

Lamydriase résulte donc d'une paralysie des terminaisons du moteur oculaire commun. Von Bezold et Bloebaum ont fixé le siège de cette action dans les ganglions. Qn tend plutôt aujourd'hui à admettre avec Szpilman et Luchsinger qu'il se produit une paralysie des fibres musculaires lisses de l'iris et de leur appareil nerveux terminal.

Le vague et le moteur oculaire ne sont pas les seuls nerfs impressionnés par l'atropine. Les nerfs dits sécréteurs sont évidemment touchés. Nous avons précédemment noté dans notre description générale des effets de cette substance la sécheresse de la bouche ; il y a également au début de l'intoxication de la sécheresse de la peau. La sécrétion trachéale et bronchique est aussi diminuée, et il en est probablement de même des sécrétions intestinales. L'urine est tantôtaugmentée, tantôt diminuée, mais ces variations tiennent aux modifications dans la pression sanguine.

Le mécanisme de ces effets sécrétoires est bien mis en lumière par les expériences qui ont été faites sur la glande sous-maxillaire. Vous savez que l'excitation de la corde du tympan fait couler par le canal excréteur de cette glande une salive fluide et abondante. Keuchel a fait voir que l'excitation de ce nerf reste sans effet après l'atropinisation de la. glande, bien que celle-ci soit le siège d'une forte hyperémie (Heidenhain).

Signalons enfin en quelques mots les effets de l'atropine sur les nerfs intestinaux. Chez le lapiiî l'administration de petites doses est suivie d'une paralysie des libres modératrices des nerfs splanchniques. L'excitation de ces nerfs ne suspend plus, en effet, les mouve-

Action sur les nerfs sécréteurs.

Action

sur les nerfs intestinaux.

LEÇONS DE TnÉRAPEUTIQUE.

menls inteslinaux. Lesfîbres sensibles el vaso-motrices des mêmes nerfs sont respectées. Les fortes doses entraînent la paralysie de l'appareil moteur: la péristallique intestinale est suspendue (von Bezold etBlœbaum).

Ces faits expérimentaux expliquent quelques-uns des effets thérapeutiques produits par la belladone ou par l'atropine. Ils permettent, en effet, de comprendre pourquoi à faible dose ces médicaments facilitent l'expulsion des matières et sont même capables de produire de la diarrhée. Ils expliquent également l'action antispasmodique exercée sur les organes à fibres hsses. Cette action se fait spécialement sentir au niveau des anneaux à fibres circulaires, c'est-à-dire des sphincters (Schmiedeberg).

Les mêmes effets se produisent non seulement sur la l'intestin, mais aussi sur l'estomac, sur les fibres de la rate, sur celles de la vessie, de la matrice, des bronches, des uretères (Keuchel).