CINQUIÈME LEÇON

Médicaments [suite) : fin de l'étude physiologique de la belladone et de l'atropine ; stramoine ; jusquiame ; duboisia myoporoïdes ; hyoscine ; solanine ; mode d'administration de ces médicaments.

Messieurs,

Nous avons terminé l'étude des effets physiologiques produits par la belladone et son principe actif, l'atropine. Il me reste cependant encore à vous énoncer une des conséquences éloignées de l'action produite par ces médicaments sur les centres nerveux. Je fais ici allusion aux phénomènes vaso-moteurs qui ont été diversement interprétés par les physiologistes.

La plupart d'entre eux admettent qu'à dose faible, Action vasotoutau moins, le système grand sympathique n'est pas motrice de la influencé. Les phénomènes circulatoires résulteraient de l'excitation cérébrale. Celle-ci est effectivement capable de provoquer une action cardiaque excito-motrice accompagnée d'une élévation de la pression sanguine. Mais il faut évidemmenttenir compte de l'influence exercée sur le nerf vague.

On arrive ainsi à la formule exprimée par vonBezold :

L'ensemble des phénomènes circulatoires répond ù une excitation cérébrale faible compliquée d'une paralysie des vagues.

Jl

Mais lorsque les doses sont toxiques, on voit se produire une paralysie des vaso-moteurs, des nerfs moteurs et du cœur. Le pouls devient failile et la pression sanguine s'abaisse.

En résumé, la belladone et l'atropine provoquent des effets multiples et assez complexes. Leur action élective est assez difficile à préciser. Cependant on peut affirmer que celle-ci s'exerce sur l'encéphale et non moins certainement sur les nerfs périphériques, notamment sur ceux qui se terminent dans les fibres lisses et dans les glandes et, par suite, aussi dans les vaisseaux.

Quant à l'action produite sur les fibres hsses ellesmêmes, il est impossible de la distinguer de la paralysie de leur appareil nerveux terminal.

Le mécanisme de l'action cardiaque est encore l'objet de discussions. La plupart des expérimentateurs admettent la paralysie des extrémités du nerf vague. MM. Dastre et Morat, 0. Langendorff pensent qu'outre cette action, l'atropine détermine une excitation directe du cœur. Mais récemment, l'hypothèse d'une paralysie des ganglions modérateurs du cœur a été combattue par H. G. Beyer. D'après cet expérimentateur, les effets de l'atropine sur le cœur ne pourraient s'expliquer pour les petites doses que par une excitation de la partie vaso-motrice du système nerveux intracardiaque. Les fortes doses seraient seules capables d'atteindre les nerfs modérateurs; en les excitant elles produiraient une diminution du nombre des pulsations et l'arrêt du cœur en diastole. Beyer insiste surtout sur ce fait que l'accélération du cœur produite parles petites doses d'atropine se transforme immédiatement en un ralentissement dès qu'on administre des doses élevées.

muscarine.

Ouoi Qu'il en soit, l'action éleclive de l'atropine sur Antagonisme

^ -1 . . ,r entre l'atropine

le cœur est mise en évidence par un fait très intéres- ^tia sant que je liens à vous signaler avant de terminer celte étude pharmacodynamique. Je" veux parler de l'antagonisme qui existe entre la muscarine et l'atropine relativement aux effets cardiaques.

Les expériences instituées par Schmiedeberg et Kopp ont fait voir que l'atropine est à la fois l'antagoniste et l'antidote de la muscarine. Vous savez que cette dernière substance est le principe alcaloïdique actif retiré de diverses espèces d'agarics et que chimiquement on peut l'obtenir par l'oxydation de la choline. Elle est d'une grande toxicité et elle a pour effet de déterminer rapidement l'arrêt du cœur en diastole ; elle agit en excitant fortement l'appareil cardiaque moteur à la façon de la faradisation du nerf vague.

L'atropine a la propriété d'empêcher cette action de la muscarine. Elle serait d'ailleurs antagoniste de tous les poisons paralysants du cœur, au moins pendant la période de début de l'action de ces poisons (Luchsinger).

Prévost (de Genève) a fait voir que l'antagonisme de ces deux poisons est mutuel, mais que dans le cas où les animaux ont été préalablement atropinisés, on ne peut contrebalancer l'action de l'atropine qu'à l'aide de fortes doses de muscarine, tandis que pendant le cours de l'action de la muscarine l'atropinisation enraye facilement les effets du paralysant cardiaque.

Il est donc parfaitement indiqué d'administrer l'atropine pour combattre l'empoisonnement par les champignons ; il faudrait avoir moins de confiance dans l'action antidotique de la muscarine, en cas d'intoxication par la belladone ou par l'atropine.

Emploi thérapeutique de la belladone.

Stramoine.

Les applications de ces médicaments sont nombreuses. Sans parler de l'action mydriatique, l'atropine est couramment utilisée par les ophtalmologistes à titre d'anexosmotique. Comme excitant cardiaque, ces substances peuvent intervenir utilement dans les collapsus d'origine toxique ou infectieuse.

Mais si j'ai cru devoir en faire l'étude à propos de la médication de la douleur, c'est que seules ou associées aux narcotiques, elles se montrent incontestablement efficaces, qu'il s'agisse de combattre des névralgies de divers sièges ou des douleurs entretenues par un état spasmodique des organes à fibres lisses.

Les autres solanacées nous arrêteront moins longtemps que la belladone.

La stramoine [datura stramonium)^ pomme épineuse, herbe aux magiciens, est la plus connue et la plus usitée du genre datura. Elle a été vantée au dernier siècle par Stôrck (de Vienne). C'est une plante annuelle atteignant la hauteur de 1 mètre à 1 mètre et demi, portant des feuilles larges, découpées, d'un vert sombre. Ses fleurs sont blanches, intundibuliformes; les fruits qui leur succèdent sont des capsules épineuses à déhiscence seplifrage, renfermant des graines noires, chagrinées, réniformes.

Le principe actif de la stramoine isolé sous le nom de daturine^diY Geiger et Hesse est, d'après von Planta, identique à l'atropine. Cette identité, contestée par Pôhl, ne peut plus être mise en doute depuis qu'elle a été démontrée avec rigueur par MM. Regnauld et Valmont. La daturine présente, d'après ces deux pharmacologistes, les mêmes caractères que l'atropine b (atropidine) ; Ladenburg et Meyer la considèrent d'ailleurs également comme identique à l'hyosciamine qui re-

présente, vous vous en souvenez, ratropidine . de MM. Regnauld et Valmont.

Le genre hyosctjamus (jusquiame) nous présente à Jusquiamc. considérer deux espèces : la jusquiame noire [hyoscyamus niger) et la jusquiame blanche (hyoscyamus albus), beaucoup moins employée.

La noire est une plante annuelle ou bisannuelle, haute de 0",30 à 0"',80, dont la tige, couverte de poils glandulaires, porte des feuilles molles, pubescentes. Ses fleurs sont irréguhères et disposées en cyme scorpioïde, roulée en crosse au sommet; elles sont jaunâtres et veinées de lignes brunes. Ses fruits sont des pyxides allongées, presque cyhndriques, dans lesquelles on trouve des graines brunâtres, chagrinées, réniformes. D'après von Schroff les plantes de deux ans sont les plus actives ; le principe actif y est réparti par ordre progressif, dans les semences, dans la racine et dans les feuilles. Ces dernières sont d'ailleurs les parties le plus souvent utilisées.

L'alcaloïde delà jusquiame, entrevu par Brandes, en 1822, a été isolé d'une manière plus complète dix ans plus tard (1832) par Geiger et Hesse. Il a été obtenu d'abord à l'état semi-liquide sous le nom d'hyosciamine ; plus tarda l'état cristallisé par Kletzinski.

L'élude chimique de Fhyosciamine a été faite d'abord par Hôhn et Reichardt. Celte substance leur a paru être constituée par deux alcaloïdes dont le plus abondant serait l'hyosciamine. D'après eux, celle-ci est susceptible de se dédoubler en acide hyoscinique et en une base, l'hyoscine. Ladenburg a pensé que cet acide n'est autre que l'acide tropique et que l'hyoscine est de la tropine.

Cependant l'hyosciamine et l'atropine ne seraient

pas identiques, mais seulement isomères. On observe en effet une différence dans le point de fusion de leur chloro-aurate. MM. Regnauld et Valmont qui se sont également occupés de cette question ont examiné un échantillon d'hyosciamine qui leur a paru être constitué par de l'atropine presque pure (atropidine).

Malgré la ressemblance chimique entre ces produits, les effets de l'hyosciamine paraissent être un peu différents de ceux de l'atropine. Ainsi Binz a trouvé que l'hyosciamine est plus toxique que l'atropine ; mais sur ce point il est en désaccord avec Day et avec Wood. En général on la considère comme plus hypnotique ; elle a été surtout vantée sous ce rapport, entre autres par M. S. Lemoine (1888), pour combattre l'insomnie nerveuse. Il est très probable que ces différences d'appréciation tiennent à la variabilité des produits commerciaux.

Duboisia On doit rapprocher des solanées le Buboisia myoporoides (R. Brown), arbuste qui, au point de vue botanique, vient prendre rang entre les solanacées et les scrofulariacées (de Lanessan). Originaire de l'Australie, de la Nouvelle-Calédonie, de la Nouvelle-Guinée, il atteint 4 à 5 mètres de haut. Son tronc est subéreux; ses feuilles sont alternes, lancéolées, ses fleurs blanches, disposées en cymes unipares. Son fruit est une baie biloculaire, arrondie, noire, de la grosseur d'un petit pois. Les graines sont allongées, réniformes, brunes, réticulées à la surface.

MM. Petit (de Paris) et Gerrard (de Londres) en ont extrait, en 1878, un alcaloïde connu sous le nom de duboisine, substance qui serait identique, d'après Ladenburg, à l'hyosciamine, c'est-à-dire à l'atropidine de MM. Regnauld et Valmont. Ces recherches chimi-

niyoporoïdes.

MÉDICATION DE Lk DOULEUR. 65

ques montrent pour quelles raisons l'usage de l'atropine tend à remplacer complètement celui des diverses solanacées ou de leurs principes actifs.

Cependant, dans ces dernières années on a introduit en thérapeutique d'autres principes extraits des solanacées. Je crois donc devoir consacrer une courte élude aux deux plus importants d'entre eux, l'hyoscine et la solanine.

On vient de voir que Hôhn et Reichardt ont donné le Hyosdne. nom d'hyoscine à la base provenant du dédoublement deFhyosciamine, base qui, d'après Ladenburg, ne serait autre que la tropine. Ce dernier pharmacologisle a repris le nom d'hyoscine pour l'appliquer à un alcaloïde qu'il a trouvé dans les eaux mères servant à la préparation de l'hyosciamine.

Ce corps serait également un isomère de l'atropine (C^'H^AzO^). Il se trouve dans le commerce sous la forme d'une masse sirupeuse, épaisse et brune, renfermant de l'hyosciamine, mais pouvant en êire débarrassé. On obtient alors un corps huileux, àl'aide duquel Ladenburg a préparé des sels cristallisés : le chlorhydrate, l'iodhydrate et le bromhydrale d'hyoscine.

Ces divers produits étudiés dans ces dernières années par-Preyer et Ilellmann, par Edlefsen et llling, par Cnauck, etc., ont déterminé, d'une manière générale, des effets analogues à ceux de l'atropine. Cependant ils ont donné lieu à quelques phénomènes particuliers et ont surtout manifesté une irrégularité plus grande dans leurs effets toxiques.

Citons par exemple le ralentissement du pouls qui serait avec l'hyoscine un phénomène initial, tandis que 1 atropine produit tout d'abord une accélération de la circulation. 11 est vrai que ce fait observé par les uns

G. IIayem. — llî. ,.

a été conteslé par d'autres. Signalons aussi la plus grande intensité de l'aclion soporifique et l'inconstance de la dilatation pupillaire. Au réveil on a noté des phénomènes désagréables, tels que de la titubation, des vertiges, de la lourdeur de tête, une saveur acide.

D'après Kobert et Sohrt l'hyoscine différerait surtout de l'atropine par ce fait qu'elle ne produirait pas d'excitation cérébrale, ni d'augmentation de l'excitabilité électrique.

Elle s'en distinguerait encore par l'absence d'action sur la moelle et sur les centres vaso-moteurs cérébraux.

Enfin celte substance serait capable de relever l'action cardiaque dans le cas d'augmentation du tonus du vague, par exemple dans la mélancolie. Notons enfin que Bruce n'a pas observé de diminution des sécrétions buccales.

Mais ce qu'il importe surtout de faire remarquer, c'est que les plus faibles doses peuvent déterminer des effets considérables. Il paraît y avoir sous ce rapport des différences individuelles très notables qui commandent une grande prudence dans l'emploi thérapeutique du médicament. Aussi Binz recommande-t-il de tâter la susceptibilité des malades en commençant par prescrire des doses très petites, de Og^0005 à 0s^0008 et même plus faibles encore.

Solanine et La solcmijie cst un alcaloïde glycosidique qu'on rensoianidine. contre daus un grand nombre de solanacées, en particulier dans la douce-amère. Il serait abondant dans le sokmummammosum&n. Venezuela (Vicente Marcano). Chimiquement il est encore peu connu, mais il a déjà donné lieu à diverses éludes physiologiques dues principalement à Vulpian, Huseinann, von Schroff, Fron-

millier, Capparoni, M. Geneuil, M. Gaignard, Max Péris, etc.

Chez le lapin la dose toxique de solanine s'élève, d'après Hiisemann, à 0"',20 pour 1800 grammes de poids corporel. Les phénomènes de l'intoxication comprennent deux périodes.

La première est caractérisée par de l'apathie, sans paralysie nette. On observe pendant son cours une diminution de la motililé et de la sensibilité, parfois des crampes et du tremblement et un abaissement de la température de 1° à 3°. En même temps la respiration est d'abord accélérée puis ralentie ; le cœur est affaibli. Il n'y aurait ni modification des sécrétions, ni dilatation pupillaire (Vulpian, Husemann).

La deuxième période est marquée par l'apparition de convulsions cloniques et toniques; par un affaibhssement de la circulation et de la respiration aboutissant rapidement à la mort. Pendant cette seconde phase la dilatation pupillaire se produit.

L'action capitale de la solanine se résoudrait en définitive en une paralysie des centres moteurs; les autres phénomènes (ceux de la seconde période) paraissent être, en effet, la conséquence de l'accumulation du 00' dans le sang. La mort aurait donc lieu par asphyxie.

D'après des expériences faites plus récemment par Max Péris avec une solanine retirée par Trommsdorf des pousses de pommes de terre, ce principe serait un puissant toxique du protoplasma cellulaire. Il empêcherait même en solution à moins de 1 p. 100 le développement des bactéries et il attaquerait énergiquement les éléments du sang. Après avoir déterminé la destruction des globules rouges il réduirait l'oxyhémoglobine.

Le môme observateur a noté sur le cœur isolé de la grenouille l'action dépressive, puis paralysante de la solanine. Il a, de plus, relevé chez les mammifères à la suite de l'intoxication par cette substance de graves lésions du tube digeslif et des reins.

La solanidine aurait les mêmes propriétés tout en ne provoquant pas d'action irritative locale.

Chez l'homme l'emploi de doses relativement élevées de solanine, soit Os^30 cà Os',40, n'est suivi presque d'aucun phénomène physiologique. On n'a guère noté que des sifflements dans les oreilles (Clarus etGeneuil), un peu d'albumine dans l'urine (Geneuil). Les injections hypodermiques ont dû être repoussées à cause de leurs effets caustiques. Mais la solanidine qui provient du dédoublement de la solanine n'aurait pas de propriétés irritantes locales et pourrait être employée hypodermiquement (Max Péris).

Les effets thérapeutiques de la solanine sont encore peu connus. L'action analgésique admise par quelques médecins a été contestée par d'autres. Il paraît cependant assez probable que le médicament exerce, comme le pensent MM. Grasset et Sarda, une action dépressive sur le bulbe et Ja moelle épinière. Il est effectivement capable de rendre des services dans certaines névroses douloureuses : tic douloureux de la face, ataxie locomotrice, épilepsie spinale, etc.

ode d'admi- H HC nous rcstc plus qu a passer en revue les prinnistratiou cipalcs préparations des solanacées et qu'à en indiquer

solanacées. IcS doSCS.

On utiHse dans la belladone les feuilles, la racine et les semences. Ces parties peuvent se donner en nature, soit en poudre, soit en pilules ; doses : 0°",05 à par jour.

L'extrait alcoolique de semences est prescrit à la dose de 0^^,02 àOs',10; l'extrait aqueux, qui sert particulièrement à faire des pommades belladonées, à la dose de à O^^IO. La teinture est employée surtout en potion à la dose de 5 à 30 gouttes. Le sirop de belladone a pour formule :

Teinture alcoolique de belladone 73 gr.

Sirop de sucre 923

Dose : de 2 à 6 cuillerées à café. 5 grammes de ce sirop correspondent à 37 centigrammes de teinture de belladone.

Les préparations de datura stramonium, ainsi que celles de jusquiame, ont beaucoup perdu de leur importance. On n'utilise que les feuilles de ces plantes, soit à l'état naturel, soit sous les mêmes formes pharmaceutiques que la belladone.

Pour la stramoine, on prescrit des doses deux fois plus faibles que pour les préparations correspondantes de belladone. C'est le contraire pour la jusquiame : les doses en sont doubles.

L'atropine n'est guère utilisée qu'à l'état de sulfate. La sensibilité individuelle à ce médicament étant variable, on doit commencer par une dose faible, soit 1 demi-milligramme, pour atteindre bientôt 1 milligramme, quand les premières doses sont bien supportées. On le fait prendre sous forme pilulaire ou mieux encore en potion. Les anémiques sont, en général, très sensibles à la belladone et à l'atropine; les enfants, selon la remarque de Gubler, le sont relativement plus. L'atropine entre souvent dans diverses formules de sirop, de pilules, de solutions. Il faut se méfier des granules commerciaux et formuler soimême toutes les préparations dans lesquelles on fera

"'^ LEÇONS DE TUÉRAPEUTIQUE.

entrer l'alropine. En injections hypodermiques, la dose est également de 1 demi-milligramme à 1 milligramme; on l'associe souvent à la morphine dans la proportion de 1 milligramme de sulfate d'atropine contre 1 centigramme de chlorhydrate de morphine.

L'hyosciamine est habituellement donnée en potion à la dose de 1 à 2 miUigrammes. Oulmont a employé des doses plus élevées, mais le produit dont il s'est servi était probablement impur.

L'hyoscine est le plus souvent employée en potion sous forme de chlorhydrate, à doses très petites, de 0^^0003 à 08^00^.

On se sert souvent aussi de l'iodhydrate qui serait plus actif (Edlefsen et IHing). En injection sous-cutanée, la dose doit être d'un tiers à trois quarts de milligramme. Ces injections ne sont pas irritantes quoique douloureuses et elles ont été suivies, plus souvent que l'administration pe?- os, de phénomènes d'intoxication. On commence par de petites doses que l'assuétude oblige à augmenter; celle de 3 milligrammes n'a pas été dépassée.

Dans ces dernières années, l'usage de l'hyoscine s'est beaucoup répandu et nous aurons à signaler le rôle que joue dès aujourd'hui ce nouveau médicament dans la médication hypnotique et dans la médication stupéfiante. Notons dès maintenant qu'il doit être manié avec une grande prudence et que son usage paraît être contre-indiqué chez les cardiaques.

La solanine, au contraire, n'est active qu'à des doses relativement fortes : 0^%0Q par dose, jusqu'à Oe%30 et même pro die, en pilules.

D'une manière générale, les préparations des solanacées doivent être administrées dans l'intervalle des

MÉDICATION DE LA. DOULEUR. 'l

repas; c'est la meilleure manière d'éviter les nausées. Les doses doivent en être fréquemment renouvelées et progressivement augmentées, en raison des différences dans la susceptibilité des malades et de la nécessité d'atteindre des doses produisant de légers phénomènes d'intoxication pour obtenir un effet thérapeutique suffisant. Les effets de ces médicaments sont d'ailleurs passagers et non cumulatifs.