TRENTE-NEUVIÈME LEÇON

AIVTIPliRlAfE El THALLIiKE

(18 AVKIL 1885)

De l'antipyrine. — Réactions de l'urine.

Étude comparative des eflels de l'antipyrine et de la tliallihc. — Question des doses. — Influence dominante de l'individualité du malade. Effets sur la température. — Intensité de l'eflet. — Rapidité et durée.

— De l'inconstance de l'efTet.

Effets sur le malade. — Sueurs. — Frissons. — CoUapsus. — Production insidieuse de ce dernier. -— De l'exanthème produit par l'antipyrine.

— Ses inconvénients et ses dangers.

Effets sur la maladie. — Conclusion générale.

Messieurs,

Pour compléter notre étude sur la thalllne, je veux aujourd'liui en faire la comparaison avec l'antipyrine, agent antithermique qui a été connu avant la tlialline, et dont l'emploi s'est rapidement généralisé, parce qu'il se trouve facilement dans le commerce, ce qui n'est pas encore le cas, vous le savez, pour l'autre mcdiment. J'attache une réelle importance à mes observations relatives à l'antipyrine, en raison des exagération^ qui ont été formulées, à mon avis, au sujet des effets et de l'innocuité de cet agent thérapeutique.

AM'IPYUhNE lii TIIALLIM!:. • (i.l I

Découverte par Knorr, et expérimenlée en premifr lieu par Filelinc, l'anlipyrine, ainsi nommée à cause de ses etlets sur la température lébrile, est de la dimëlhylêxyqumhine; la formule est G--li*-Az'-0-.

Elle se présente en cristaux incolores, en Ibrme de colonnes, ou en poudre cristalline presque blanche, d'odeur à peine ma'rquée, d'une saveur légèrement amère ; elle est fusible entre 110° et 113° centigrades.

Une partie d'antipyrine est soluble dans une partie d'eau froide, — dans à peu prés une partie d'alcool à 90°, — dans une partie de chloroforme, — et dans à peu près 50 parties d ether. La solution doit être incolore, ou très faiblement jaunâtre, sans saveur trop marquée; elle n'est pas précipitée par l'hydrogène sulfuré; sa réaction est neutre.

La solution aqueuse à 1 p. 100 donne avec le tannin un précipité blanc abondant. Deux centimètres cubes de celle solution additionnés de deux gouttes d'acide azotique fumant, prennent une coloration verte; par l'ébullition et une nouvelle addition d'acide, la couleur verte passe au rouge.

Deux centimètres cubes d'une solution aqueuse à 2 p. 1000 sont colorés en rouge foncé par le perchlorure de fer; le mélange passe au jaune clair par l'addition de dix gouttes d'acide sulfurique concentré.

L'iodure de mercure et de potassium iodé donne un précipité rouge orangé.

L'iodure de mercure et de potassium donne un précipité jaune.

Avec le chlorure de zinc on a un précipité blanc abondant.

Vurine des malades qui prennent de l'anlipyrine, présente les deux réactions principales que je vais vous montrer.

L'urine étant préalablement décolorée par le sousacétate de plomb, elle se colore en rouge par l'addition d'une ou de deux gouttes de perchlorure de fer. Cette réaction, s'appliquant à d'autres corps, n'est pas absolument caractéristique. . V : \ . ,

La réaction au moyen de Yacide azotique fumant est plus positive : à l'urine décolorée j'ajoute quelques gouttes de cet acide et je chauiïe ; le liquide prend une coloration verte; à l'ébullition j'ajoute un excès d'acide, la couleur passe du vert au rouge.

Trois cas de fièvre typhoïde comprenant onze administrations; — trois cas de tuberculose fébrile ayec dixsept administrations; — deux cas de pneumonie avec quatre administrations; — un cas de rhumatisme articulaire avec une administration, voilà jusqu'à ce jour' l'ensemble de mes observations; c'est donc trente-six administrations réparties sur neuf malades.

Mes observations sur l'antipyrine ont été interrompues momentanément peu après le début de mes études sur la tlialline, parce que j'ai bientôt reconnu la supériorité de ce dernier agent à tous les points de vue.

J'ai suivi pour l'antipyrine la même méthode d'observation heure par heure, que je vous ai exposée en détail à propos de la thalline.

Le mode d' administration a également été le môme;

ANTIPYRINE ET TUALLINE. 693

lo médicament était donne en nature dans du pain azyme et la dose totale était fractionnée en trois ou quatre prises données d'heure en heure, à partir de onze heures du malin.

La close avarié notablement; au début j'ai employé la dose de 4 grammes par jour, recommandée en Allemagne ; mais j'ai bientôt constaté que cette quantité est tout à fait inutile, que, avec 2 grammes on obtient non seulement des effets suffisants, mais des effets le plus souvent semblables ; la dose de 2 ou 3 grammes est dès lors devenue mon maximum, et je n'hésite pas à vous affirmer qu'elle est encore trop forte, si vous voulez agir plusieurs jours de suite; vous devez vous en tenir alors à 1 gramme ou 49^,50 divisé en prises de 25 ou de 50 centigrammes. D'une manière générale, la dose de 1 gramme est celle qui convient dans la tuberculose, tandis que la dose de 2 grammes est préférable dans les maladies aiguës, l'indication poursuivie étant alors d'obtenir une réfrigération momentanée d'une certaine intensité.

Effets sur la température. — Quelle que soit la dose, l'effet antithermique n'est point supérieur à celui de la thalline, il lui est même rarement égal pour des doses comparables; je puis exprimer cette équivalence des doses par les chiffres suivants : Au point de vue de l'abaissement thermique, 1 gramme d'anlipyrine équivaut à peine à 25 centigrammes de thalline , le rapport de 1 gramme à 20 centigrammes me paraît plus constamment vrai. Si vous avez soin de tenir compte de cette équivalence, vous verrez, ainsi que je vous l'avance.

691 CLINIQUE DE LA PlTIÊ.

que, à doses comparables, on obtient rarement avec l'anlipyrine des effets aussi marqués qu'avec la thalline;

c'est là une première preuve de la supériorité de ce médicament : effet pareil, avec dose quatre ou cinq fois moindre.

Notre premier malade de fièvre typhoïde dont je vous

ANTIPYRINE ET lllALLINE. 695

ai présenté les tracés dans ma leçon siu' la tlialline {fuj. XII), a pris aussi de l'antipyrine, aux treizième, seizième et dix-septième jours; voici les courbes de ce médicament, elles vous montrent l'exactitude de mes assertions {Voy. /ig. XYIII).

Un de nos tuberculeux, à la thalline, a pris aussi de l'antipyrine; comparez le tracé de ce médicament avec ceux qu'adonnés la thalline et vous verrez encore que, à doses comparables, l'efîet peut à peine être dit égal (Voy, fig. XIX).

D'une manière générale, avec une dose de 2 grammes (l'antipyrine on peut compter sur un abaissement moyen de '1%5 à 2°. Mais ce n'est là qu'une approximation, et je ne retrouve pas dans l'antipyrine la môme fixité, la même constance d'effet que dans la thalline. Avec 2 et même 3 grammes, il m'est arrivé de ne pas obtenir cet abaissement moyen, l'effet étant seulement de [ degré.

H y a plus, nous avons vu chez un de nos phtisiques, une dose d'antipyrine de 4 grammes n'abaisser la température que de 1°, alors que la veille, chez ce même malade, 50 centigrammes de thalline avaient produit une chute de i»,8. Faites aussi large que vous le voudrez la part des influences fortuites, vous ne pouvez pas ne pas être frappés de celte opposition.

Je puis d'ailleurs vous prouver par deux autres faits l'inutilité de cette dose de 4 grammes, et justifier ainsi ce que je vous ai dit, il y a un instant, touchant la similitude d'effets de la dose de 2 grammes.

Dans noire cas de 7'humalisme articulaire aigu, k' grammes d'anlipyrine n'ont produit qu'un abaissement de i%4.

Dans un de nos cas ùe pneimonie, A grammes admi-

nistrés trois jours de suite ont produit les effets que voici : 20,2 le premier jour; — le second jour, — '1°,2 le troisième (Voy. fig. XX).

ANTIPYRINE ET TUALLINE. 697

De tout cela, Messieurs, il résulte qu'à doses comparables, l'effet thermique de l'anlipyrine est moins intense que eeliii de la tlialline, et qu'il est en outre moins constant dans son degré pour une dose donnée.

Je n'ai rien de particulier à vous signaler quant à la RAPIDITÉ et à la DURÉE DE l'effet, les deux agents ne présentant à cet égard aucune différence notable. {Voy. les tracés.)

Effets sur le malade. — Même à la dose de 1b'-,50 à 2 grammes! les effets accessoires de l'anlipyrine sont plus pénibles parce qu'ils sont plus marqués : les sueurs sont plus abondantes, la sensation de froid plus vive, le frisson est à. peu près constant, voilà ce que j'ai vu. On a dit que les malades acceptent facilement ces inconvénients, parce qu'ils éprouvent à la suite de la médication un sentiment de bien-être cl de repos. Je n'ai jamais rien observé de pareil; tous nos malades se plaignaient fortement de ces sueurs et de ces frissons; tous, à la suite de cette perturbation thérapeutique, accusaient du malaise, et, en tout cas, une grande fatigue. D'ailleurs, nulle accoutumance à espérer, ces phénomènes ne sont jamais plus accentués que lorsque le remède a été donné plusieurs jours de suite. Un de nos phtisiques, après avoir ressenti ces effets pendant quelques jours, a trouvé cette médication tellementpénible qu'il apréféré quitter l'hôpital plutôt que de la subir plus longtemps.

En conséquence, la faiblesse et l'inconstance relatives des effets antithermiques de l'anlipyrine, ne sont point compensées par une atténuation des phénomènes éprouvés par le malade : à doses comparables, les effets de

Ci)8 CLINIQUE DE LA l'ITIÉ.

Tantipyrine sont plus pénibles que ceux de la tliallinc, voilà le fait.

Les chances du coLL.\rsus sont les mômes avec les

FiG. XX. — PNEUMONIE FRANCHE. — COURBE GÉNÉRALE.

Jours de la nialailio.

Juavicr.

deux agents, mais ce danger spécial est plus insidieux avec l'antipyrine. Je m'explique.

Pour l'une et l'autre substance cet accident dépend de V individualité du malade et non pas de la dose; c'est là un fait capital que vous ne devez jamais oublier, et c'est

ANTIPYRINE ET THALLINE. 69'J

m raison de ce fait que je vous ai donné le précepte formel de n'intervenir au début qu'avec des doses inférieures à la moyenne, atin de tûter la ':olérance. Ce pré-

ocpte s'applique à l'antipyrine tout comme à la lhalline. — Avec lal lhalline, la notion ainsi acquise est une base solide, vous pouvez vous reposer sur elle en toute sécurité : si vous avez constaté par cette première épreuve

que l'individu supporte bien sans aucune manifeslalion de collapsus, une dose de 30 centigrammes de thalline par exemple, vous pouvez la répéter sans crainte autant de jours que vous voudrez, à supposer bien entendu que l'élimination urinaire soit correcte.

J'ai cru d'abord qu'il devait en être de même avec l'antipyrine, mais un fait que j'ai observé m'a prouvé qu'il n'y a pas à compter sur l'enseignement du premier jour, et que le péril renait avec chaque administration. Le fait est celui-ci : Un de nos phtisiques prend comme début 2 grammes d'antipyrine, il a un abaissement de 1°,8 et ne présente aucun phénomène inquiétant. Voilà donc une base; fort de cette épreuve, je donne le lendemain 2 grammes d'antipyrine; tout se passe comme la veille; mais, le troisième jour, avec cette même dose de 2 grammes, le malade subit en moins de trois heures un abaissement de 5 degrés, qui fait tomber la température de à 35°. La sécrétion urinaire était d'ailleurs tout à fait normale.

Voilà le péril insidieux que je vous ai signalé; la tolérance d'un jour ne prouve pas pour celle du lendemain; je vous le répète, le danger renaît à chaque administration. — Ce collapsus hypothermique est d'ailleurs fort grave, je n'ai pas connaissance jusqu'ici de cas mortels, mais à plusieurs reprises, tant en France qu'à l'étranger, on a observé des accidents qui ont entretenu pendant bien des heures les plus légitimes inquiétudes.

Je vous ai dit que le collapsus dépend de l'individualité du malade et non pas de la dose; ce fait est tellement important que j'y reviens pour le bien préciser : vous pourriez croire que je n'entends parler ici que de doses

ANTIl'VRlNl!: KT TIIALLI.NK. 701

fortes, il n'en est rien; lorsque pour la première ibis vous donnez l'antipyrine, même à dose bien intérieure à la moyenne, vous risquez le coUapsus; moi, je l'ai vu à 2 grammes dans les circonstances que je vous ai dites, alors que nombre de fois j'ai donné 3 et 4 grammes sans inconvénient; j'ai connaissance d'un cas de collapsus très grave à la suite d'une dose de 50 centigrammes; notre chef de clinique, M. Netter, m'a communiqué un accident semblable chez un phtisique, avec une dose qui n'altteignait pas un gramme.

Que ces faits soient exceptionnels, je vous le dis moi-même; mais comme ils ne peuvent être prévus, ils créent une situation pleine d'incertitudes et de dangers.

L'antipyrine présente un autre inconvénient, qui, pour n'avoir pas à beaucoup près la gravité du précédent mérite néanmoins une sérieuse considération.

Chez certains individus ce médicament provoque des EXANTHÈMES, qui se montrent avec les caractères que voici : ce sont des plaques d'érythème papuleux de dimensions très variables; au début, elles peuvent ne pas dépasser la grandeur de taches lenticulaires; mais elles s'étendent bientôt, se réunissent, deviennent confluentes, et l'éruption forme alors de grandes surfaces d'un rouge vif, lisses et luisantes, faisant une saillie plus ou moins accusée; la rougeur s'efface par la pression, et reparaît immédiatement.

Cet exanthème débute ordinairement sur le pourtour des genoux, tout autour des rotules, de préférence à la face interne, de sorte qu'on est d'abord disposé à voir

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ANTIPYl'.INt: ET THALLINE. 70[!

dans cette rougeur un simple effet de la pression des deux membres l'un contre l'autre. Lorsqu'elle s'étend, .die présente une particularité remarquable, en ce que

sur les membres elle occupe exclusivement les tégumeni s du côté de l'extension; la face antérieure des genoux intéressée plus ou moins liaul, la région fessière, la

région postérieure des cuisses, le pourtour de l'olécrâne, la face dorsale de l'avant-bras, voilà le domaine régulier de l'éruption ; il n'y a pas d'exemple jusqu'ici qu'elle ait occupé la face.

Je ne puis- vous chiffrer la fréquence relative de cette manifestation; CaVm en a rapporté deux cas provenant de la clinique de Kussmaul, elle a été observée à plusieurs reprises dans les cliniques de Breslau et de Zurich: Arduin, dans sa thèse inspirée par lluchard, en mentionne une observation; moi-même, sur le nombre restreint de neuf malades, j'en ai vu un exemple dont je vais vous parler plus en détail; il est donc évident que cet incident n'est point une exception négligeable. La nature de la maladie est sans influence, l'éruption a été rencontrée dans la fièvre typhoïde, dans la phtisie, dans l'infection puerpérale, etc.

Le fait que j'ai vu dilfère des autres observations par deux particularités qui ont la valeur d'enseignements utiles. '

En premier lieu, l'apparition de l'exanthème a été différée; le malade, un phtisique, ne prenait plus d'antipyrine depuis deux jours lorsque l'éry thème est survenu. Voici les détails de la médication : les 25, 26 et 27 février, 2 grammes par jour; — les 28 février, 'l'='-et2 mars, pas d'antipyrine; — le 3 mars, 2 grammes; — le 4 mars, 1^',50; — le 5, pas d'antipyrine; — le 6 mars, ie'-,50; — le 7 et le 8 mars, pas d'antipyrine.

Le 8 mars au soir, à sept heures, le malade est pris de lipothymie, il est tourmenté toute la nuit par des démangeaisons aux bras et aux genoux, avec sensation de brûlure, et le 9 l'éruption est constituée autour des

ANTIPYRINE ET THALLINE. 705

genoux et à la face postérieure des bras et des avantbras. Le 10 de nouvelles plaques, plus pilles que les premières, se montrent à la partie antérieure des jambes, et à la région postérieure des cuisses. Il n'y a plus de démangeaisons. L'éruption pâlit les jours suivants, mais c'est le 14 seulement qu'il n'en reste plus de traces.

C'est là la seconde particularité que je désire signaler à votre attention; la durée de l'exanthème a été plus longue que dans les autres cas; elle comprend cinq jours et demi, du 8 au soir au 14, tandis qu'elle n'a duré que deux ou trois jours dans les autres observations, notamment dans celles de Cahn {Yoy. fig. XXI).

Cette éruption s'efface graduellement, et le plus souvent sans vestige de desquamation; parfois, comme chez notre malade, on trouve quelques petites squames, indices d'une exfoliation épidermique.

La possibilité de cette éruption est un inconvénient réel de l'antipyrine ; les observateurs qui ont étudié ce médicament ont présenté cet incident comme insignifiant; je ne puis m'associer à cet optimisme, et je le tiens, moi, pour un incident fâcheux. Il fait souffrir le malade par les démangeaisons brûlantes qu'il lui inflige ; — il trouble la marche de la maladie, — il augmente la fièvre; — enfin c'est incontestablement un danger pour la peau, lorsque dans une fièvre typhoïde avancée l'exanthème vient à occuper les régions fessières, dont les téguments sont déjà menacés dans leur vitalité du fait de la maladie. Sachez en effet qu'au niveau des grandes plaques d'exanthème, il y a une hyerthermie locale qui peut atteindre deux degrés.

JACCOUD. — Clin, de la Pitié. — M. '^5

ANTIPYIUNE ET TUALLhNIi. 707

En lait, cette érupiion est une véritable complication d'origine thérapeutique, et comme elle n'est pas absolument rare, elle constitue à mon sens un obstacle sérieux à l'emploi de ce médicament.

Jusqu'en ces derniers jours, j'ai cru que cet inconvénient était exclusivement propre à l'antipyrine. Le mdmoire de Jaksch, qui porte sur plus de quatre-vingts

malades traités par la thalline, ne renferme aucun cas d'éruption ; je n'en trouve pas non plus de mention dans les communications faites par Ewald et par Gultmann à la Société de médecine de Berlin, le 11 mars dernier; depuis ma leçon du 28 mars, j'ai continué mes études sur la thalline, et je l'ai donnée à six autres nlalades, ce qui représente un total de soixante administrations pour dix-sept malades; je n'ai pas observé le moindre vestige d'une éruption quelconque.

Je croyais donc la question bien jugée, lorsque, à ma grande surprise, dans un autre cas, le dix-huitième, de la série de thalline, j'ai vu survenir un exanthème de tous points semblable à celui de l'antipyrine.

Ce cas est celui d'une jeune femme couchée au n° 35 de la salle Laënnec, et affectée de fièvre typhoïde. Or voici comment cette malade avait pris la thalline; le fait vaut la peine d'être noté.

Le 16 mars, 30 centigrammes; — le 17, rien; — le 18, 30 centigrammes ; — le 19, rien ; — le 20, 30 centigrammes, puis plus rien.

Cinq jours plus lard, le 25 mars, l'érylhème est apparu à la face interne des genoux et à la région postérieure des cuisses. J'en ai été tellement surpris que j'ai fait une enquête pour rechercher si cette femme n'avait pas pris par erreur de l'antipyrine, mais j'ai dû me rendre à l'évidence, elle n'avait pris que de la thalline, et depuis le 20 mars elle n'avait rien pris du tout. Le 26, l'exanthème s'était étendu aux régions fessières, et comme la malade était depuis longtemps déjà gravement atteinte, j'ai eu les craintes les plus vives au sujet de la formation d'une eschare, surtout lorsque j'ai constaté au niveau

ANTIPYRINE ET THALLINE. 709

des plaques rouges une élévation de température de près de 2 degrés. Mes craintes heureusement ne se sont pas réalisées, mais cet incident a été vraiment pénible pour la malade, et l'éruption, prolongée fort au delà des limites ordinaires, n'a pris fm que lel" avril, après une durée de six jours pleins {Voy. fig. XXII).

Ce fait prouve que l'érythème en question peut être provoqué par la thalline; mais comme c'est le seul exemple jusqu'ici d'une semblable manifestation, il est bien évident que la thalline expose beaucoup moins que l'antipyrine à cette complication. Or les inconvénients de cette éruption étant incontestables, nous avons dans cette rareté relative du phénomène, une nouvelle preuve de la supériorité que j'assigne à la thalline.

Qui sait si dans le cas de cette jeune femme il n'y a pas eu une influence tout à fait individuelle? un cas unique impose toujours une grande réserve dans le jugement. Il est bien certain en tout cas que la tendance de la thalline à provoquer l'érythème est extrêmement faible ; en effet, chez le malade du tracé XXI, qui a eu l'éruption de l'antipyrine, j'ai donné la thalline lorsque l'exanthème m'a fait renoncer à l'autre agent ; or la thalline n'a produit pour son compte aucun phénomène cutané, et elle n'a point empêché la disparition complète et définitive de l'éruption préexistante.

Effets sur la maladie. — Les effets de l'antipyrine sur la maladie sont aussi nuls que ceux de la thalline ; la similitude de ma conclusion pour les deux agents me dispense de tout autre commentaire.

710 CLINIQUE DE LA l'ITIÉ,

De la comparaison que nous venons défaire, il résulte que les sels de thalline doivent être préférés à Vantipyrine.

Égalité et même supériorité d'effet avec des doses cinq ou six fois moindres; — constance plus grande de l'effet ; — fatigue moindre pour le malade parce que les sueurs sont moins abondantes, et les frissons moins fréquents;— production moins insidieuse du coUapsus; — chances d'exanthème infiniment plus rares ; — telles sont les différences qui ressorlent de notre examen comparatif, et qui justifient pleinement ma conclusion.

Un mot maintenant sur la valeur de ces agents.

Les médicaments que nous venons d'étudier n'ont aucune action sur le processus fébrile lui-même, c'està-dire sur la production de la chaleur; tout leur effet semble borné à un changement dans la répartition de la chaleur produite, puisque la réfrigération périphérique, jugée par le thermomètre, cesse dès que le remède est supprimé. L'effet ne porte en somme que sur l'irradiation de la chaleur, cl comme cette perturbation est une cause évidente de fatigue pour le malade, sans bénéfice durable, je me demande où est l'avantage d'une pareille agression thérapeutique. Vous jouez avec la température périphérique du malade, c'est vrai, mais vous ne faites pas autre chose.

Tout en reconnaissant que ces médicaments ne peuvent remplir qu'une indication symptomatique, plusieurs observateurs ont assigné à leur emploi une indication précise qui est la suivante : une hyperthermie notable constituant par elle-même un péril immédiat.

ANTIPYIUNE ET TlIALLINE. 711

Mais il n'esl pas le moins du monde prouvé que ces ai^cnts remplissent cette indication, puisque tout, dans leur mode d'action, et noiamment la fugacité de leur elïet, tend à établir qu'ils n'influencent que l'irradiation périphérique de la chaleur. Dans cette situation pleine d'incertitudes, pour ne rien dire de plus, nous devons nousrappcler que avons d'autres moyens d'obéir à cette indication capitale, moyens plus sûrs qui s'adressent au processus calorifique lui-même, et dont l'effet n'est pas borné à une modification stérile et décevante dans l'irradiation de la chaleur.

Si vous ajoutez à cela que la prudence la moins exigeante impose, avec la médication par la thalline ou l'anlipyrine, une observation thermométrique répétée au moins toutes les heures, vous verrez, commemoi, que ces agents ne peuvent constituer une acquisition réelle pour la thérapeutique médicale.