FÉVRIER

Étude des théories pathogéniques des accidents comateux dans le diabète sucré. — Travaux de von Jaksch.

Théorie acétoniqac. — De l'acétonurie. — Des conditions dans lesquelles on Tobserve. — Caractères et réactifs de Tacétone.

Théorie diacétique. — De la diacéturie. — De Téther et de l'acide acéto-acétiqucs. — Caractères et réactifs de cet acide dans Furine. -^ Des conditions dans lesquelles on observe la diacéturie.

Théorie de l'intoxication acide. -^ Exposé des faits.

Conclusion générale.

Messieurs,

Les théories pathogéniques du coma dans le diabète sont essentiellement des théories chimiques; je m'efforcerai d'être aussi clair et aussi concis que possible, dans l'exposé que je vais vous en faire, mais avant d'entrer en matière, c'est un devoir pour moi de vous déclarer que j'ai été fructueusement aidé dans mes études sur ce sujet par le travail vraiment magistral, et à tous égards remarquable, de mon éminent collègue de Vienne, Rudolf von Jaksch (1), et par la coopération

(1) Von Jaksch, Ueber Acetonurie und Diacéturie, Berlin, 1885.

aussi active qu'éclairée de notre chef des travaux chimiques, M. Berlioz.

La première théorie, par ordre de date, est celle de Tacétone.

Elle est née d'un fait qui n'est pas contestable, à savoir que bon nombre de diabétiques atteints de coma exhalent par l'haleine l'odeur spéciale de l'acétone, et présentent celte substance dans leur urine; il y a donc chez eux acétonémie et acétonurie.

De ces observations est issue la théorie, qui considère les accidents comateux du diabète, comme le résultat d'un empoisonnement par l'acétone.

Accueillie d'abord avec faveur, en raison de la vérité du point de départ, et de la netteté des déductions, cette théorie ne put soutenir le contrôle des recherches entreprises dans le but de la vérifier.

Bientôt, en effet, l'observation et Texpérimentation ont démontré quatre faits, dont un seul suffirait pour renverser tout l'édifice. Les voici :

Premièrement, Tacétonurie (effet visible de l'acélonémie), n'est pas constante dans le coma diabétique;

Secondement, l'acétonurie est observée chez des diabétiques qui ne sont pas pris des accidents comateux: c'est surtout à von Jaksch qu'est due la connaissance de ce fait important;

Troisièmement, l'acétonurie est fréquente en dehors du diabète sucré. Les recherches de von Jaksch établissent qu'elle est constante dans toutes les maladies à fièvre forte et continue, quel que soit d'ailleurs le processus morbide en cause; c'est cette forme que

rauteur a désignée sous le nom d'acétonurie fébrile. Il a prouvé en outre que Tacétonurie peut se montrer, à titre inconstant, dans le cancer de Testomac et de l'intestin non encore parvenu à la phase d'inanition; et dans un grand nombre d'états pathologiques, qui n*ont d'autre trait commun que l'inanition, ainsi chez les aliénés qui refusent les aliments, et chez les individus affectés de rétrécissement de l'œsophage, du pylore ou de l'intestin.

Le même observateur a constaté l'acétonurie dans plusieurs cas de maladies mentales, avec état 1res pro* nonce d'excitation.

Enfin il l'a rencontrée dans quelques circonstances, où il a pu la considérer comme le résultat d'une autointoxication. Le résumé d'une de ces observations fera bien comprendre la pensée de l'auteur. Un ouvrier, âgé de vingt-quatre ans, commet un écart de régime; quelques heures après il est pris de vomissements, puis bientôt il perd connaissance. Pendant les jours qui suivent, il a des accès épileptiformes très rapprochés; en même temps l'urine contient quelques traces d'albumine, et beaucoup d'acétone; avec la diminution de l'acétone les accès disparaissent, et en quelques jours le malade est entièrement rétabli.

Vous voyez par ces recherches pleines d'intérêt, combien sont nombreuses et diverses les conditions pathoslogiques, dans lesquelles on peut observer l'acétonurie, abstraction faite du diabète sucré.

Quatrièmement j l'acétone ne produit pas d'effets loxiques chez l'homme; Frerichs a fait ingérer à un homme robuste^lOgrammes d'acétone pendant plusieurs

jours de suite^ sans observer aucun effet quelconque ; il en a encore été de même lorsqu'il a élevé la dose d'un jour à vingt grammes. Les mêmes résultats absolument nuls ont été constatés par Albertoni, après l'ingestion quotidienne de doses d'acétone variant de 10 à 90 grammes (1 ) . Ces faits sont d'autant plus remarquables que les expériences de Kussmaul, de Buhl et Tappeiner, de Penzoldt et de de Gennes, établissent, non moins positivement, que l'acétone produit des effets toxiques chez les lapins, les cochons d'Inde, les chiens et les chats (2). Tels sont les faits qui condamnent la théorie acétonique du coma dans le diabète sucré.

Avant de passer outre, je veux vous donner quelques détails sur l'acétone, et sur les principales réactions qui permettent d'en déceler la présence dans l'urine.

Voici un flacon plein d'acétone ; vous voyez que c'est un liquide très mobile, sans viscosité, ayant la limpidité de l'eau; il est miscible à l'eau en toute proportion, il bout à 50" C, et son odeur, que je vous engage à apprécier vous-mêmes, est une odeur éthérée assez agréable, comparable à celle de la pomme.

(1) Frerich8, Ueber den pUitilichen Tod undûher dos Coma hei Diabetet (ZeiU. f. klin. Med., VI, 1883).

Albertoni, Arch. f, experimentelle Pathologie und Phaimakologie, Rd XVin;3 und 4 Hen(cité par von Jaksch).

{%) KuMmaul, Zur Lehre von Diabètes mellitus (Deuts. Arch. f. klin, Med., 187-4).

Buhl und Tappeiner, Ueber diabetisehe$ Coma {Zeittch, f. Biologie, 1881).

Penzoldt, Deitrâge iur Lehre vonder Acetonurie und von verwandten Erscheinungen (Deuls, Arch. f. klin. Med., 1884).

De Gennes, Étude clinique et expérimentale sur Vacétonurie.Thhse (le Paris, 1884.

Jusqu'ici, ce corps n'a été trouvé que dans les sécrétions de Torganisme animal; il prend naissance parla distillation sèche d'un grand nombre de substances organiques, telles que les acétates, l'acide tartrique, l'acide citrique; il se forme aussi dans l'oxydation de plusieurs composés organiques, par exemple dans l'oxydation de l'acide citrique par l'acide hypermanganique, et von Jaksch l'a obtenu par l'oxydation de l'acide citrique avec le bichromate de potasse et l'acide sulfurique. C'est du reste au travail déjà cité de cet auteur que j'ai emprunté ces détails de chimie pure.

L'acétone est composé de

Il forme avec le bisulfite de sodium une combinaison cristalline, dont la formule est la suivante C'H'0,NaHSO' (1).

Je vais vous montrer maintenant les principales réactions de l'acétone.

I. — Une première réaction est fondée sur la propriété que possède l'acétone de produire de l'iodoforme, au contact de l'iode et de la potasse.

Voici une urine qui renferme de l'acétone, j'y ajoute quelques gouttes d'une solution iodo-iodurée, puis de la solution de potasse, et l'iodoforme ainsi produit est aisément reconnaissable à son odeur. Appliquée directement à l'urine, cette réaction ne réussit que si la pro-

(1) Limpricht, Verbindungen der Acétone mit zweifach schwefeUauren Alkalien {Ann. f. Chemie und Pharm., 1855). Stâdeler, Untersuehungen ûber das Aceton (Eodem loco, 1859). Citations de von Jaksch.

portion d'acétone est considérable; il vaut beaucoup mieux se servir pour cette épreuve du produit de distillation de Turine; dans ces conditions, la sensibilité de la réaction est extrême; d'après Lieben qui Ta proposée, on peut déceler ainsi 0,01 de milli<|[ramme d'acétone; dans un délai qui varie de une à trois minutes, il se fait un abondant précipité coloré en jaune, et sentant l'iodoforme (1).

II. — La réaction suivante est directement applicable à l'urine sans distillation préalable.

J'ajoute à l'urine quelques gouttes d'une solution récemment préparée de nitroprussiale de soude, puis une lessive de soude concentrée, jusqu'à réaction franchement alcaline. Il se produit une coloration pourpre, qui ne tarde pas à passer au jaune. Je verse alors deux ou trois gouttes d'acide acétique concentré, de manière que l'acide ne se mêle pas au liquide; à la zone de contact apparaît une coloration cramoisie ou pourpre foncé, selon la proportion d'acétone; par le repos prolongé, cette coloration tourne au brun vert. Cette réaction est de Légal; c'est celle que von Jaksch préfère pour l'application directe sans distillation, à condition pourtant que l'urine soit diluée, car, si elle est concentrée, l'abondance du précipité rend les résultats douteux (2).

Voici deux réactions plus simples; elles décèlent nettement la présence de l'acétone, mais je ne suis pas

(1) LiebeD, Ueber die Entstehung von lodoform und Anwendung dieser Reaction in der chemischen Analyse {Ann. derCliemie und Phar^ macie, 1870).

(2) Légal, Ueber eine n^ne Acelonreaclion und deren Verwendbarkeit *ur Hamuntersuchung {Breslauer àntfiche Zeits., 1883).

Von Jaksch, Weitere Beobachlungen ûber Acetnnvrie (Zeits. f. kUn Med., 1884). — Lac. cit., 1885.

en mesure de vous affirmer qu'elles soient exclusivement caractéristiques de cette substance.

III. — Vous voyez dans ce verre une solution de fuchsine décolorée par l'acide sulfureux; j'ajoute de l'urine contenant de l'acétone, et la couleur violette reparait aussitôt.

IV. — A l'urine acétonique j'ajoute du chlorure d'or et de la potasse, puis je chauffe : il se fait une réduction, et le mélange devient franchement noir.

Il y a encore plusieurs autres méthodes pour reconnaître l'acétone dans le produit de distillation derurine, mais je vous renvoie sur ce sujet aux traités de chimie et au travail de von Jaksch.

Je n'ajoute qu'un mot pour vous mettre en garde contre une erreur qui a été plus d'une fois commise : le perchlorure de fer n'est point un réactif de l'acétone, l'urine acétonique ne se colore point en rouge par l'addition de perchlorure; l'épreuve que je fais sou^ vos yeux vous le démontre. Cette réaction rouge, qui est ti'ès commune, appartient, entre autres, à une substance voisine de l'acétone, dont je vais vous parler; elle n'appartient pas à l'acétone.

Lorsqu'on dut abandonner la théorie qui voulait expliquer le coma diabétique par l'acétonémie , on chercha un autre agent d'intoxication, et l'attention se fixa sur un corps découvert par Gcrhardt en 1865 dans l'urine de certains diabétiques, et notamment des diabétiques cachectiques (1 ).

(1) Gerhardl, Diabètes meUUus und Acelon {Wiewr med. Presse, 1868).

302 CLINIOUE.de LA PITIÉ.

Ce corps est Téther acéto-acétique, dont la formule est CH^GOGH^GOOC^H» (von Jaksch); il se décompose facilement en acétone, alcool et acide carbonique. A rinverse de Tacélone, ce corps tfa jamais été trouvé jusqu'ici dans l'organisme sain; on ne Ta rencontré que dans le diabète, et dans d'autres états morbides que je vous signalerai bientôt; c'est donc, en tout cas, un produit pathologique.

En faisant agir une lessive de potasse sur cet éther,^ Geresole a réussi à en extraire Tacide acéto -acétique (1) qui est encore appelé acide diacétique; de là le nom de DIAGÉTURIE douué par von Jaksch à la présence de cet acide dans l'urine. Get acide peut former des sels par sa combinaison avec les bases; parmi ces sels, l'un des plus stables est l'acéto-acétate de soude.

L'acide libre est un liquide épais, incolore, miscible à l'eau en toute proportion, et d'une réaction fortement acide.

L'odeur de l'éther acéto-acétique est analogue à celle de l'acétone ; je crois pouvoir exprimer la différence par une comparaison dont vous apprécierez facilement la justesse, en comparant les deux échantillons que je vous fais passer : l'odeur de l'acétone rappelle celle de la pomme, l'odeur de l'éther acéto-acétique rappelle celle du coing.

A l'inverse de l'acétone, l'acide acéto-acétique a pour

réactif de présence le perchlorure de fer; vous pouvez juger par suite de la gravité de Terreur que je vous ai signalée, elle conduit à rapporter à l'acétone des phéno-

(1) Geresole, Ueber die Acetessigsàuren (Berlin, chemische Berichie., Bd XV). — Cité par von Jaksch.

mènes, qui dépendent en réalité de l'acide diacétique.

L'urine qui renferme cet acide se colore en rouge par le perchlorure de fer concentré.

Mais cette réaction, si simple en apparence, ne l'est point en réalité, parce que les éléments capables de la produire sont fort nombreux; je vous citerai seulement les composés cyaniques, les acétates et les formiates, l'acide phénique, l'acide salicylique, la kairine, l'antipyrine, la thalline, etc. Yoici, à titre d'exemples, deux urines renfermant Tune de l'antipyrine, l'autre un sulfocyanure; vous voyez combien est franche et vive, la coloration rouge produite par l'addition du perchlorure de fer.

En ellc'^même cette coloration est donc sans valeur, ne l'oubliez pas; elle ne caractérise l'acide acéto-acétique que si elle remplit certaines conditions, que je vais vous indiquer.

S'il s'agit d'acide acéto-acétique, la coloration rouge disparaît peu à peu lorsqu'on porte le liquide à l'ébullilion; — elle persiste s'il s'agit de l'une des autres sub* stances.

Si l'on fait bouillir l'urine avant de l'additionnel* de perchlorure, la réaction n'a plus lieu s'il s'agit d'acide acéto-acétique; — elle se produit comme à l'ordinaire, s'il s'agit dés autres substances.

L'acide acéto-acétique est repris par l'éther dans l'urine acidifiée, et la solution éthérée donne avec le perchlorure la réaction rouge ; mais la coloration disparaît après vingt-quatre à quarante-huit heures.

Lorsqu'on a l'habitude de ces examens, on peut encore faire intervenir comme élément différentiel la qualité

de la coloration obtenue; ainsi la teinte produite avec l'acide salicylique ou la kairine est d'un rouge violet ou d'un rouge brun, tandis qu*avec l'acide diacétique, elle est semblable au rouge du vin de Bordeaux.

Je crois bon, du reste, avant de passer outre, de vous indiquer textuellement l'exposé de la méthode recommandée par von Jaksch pour reconnaître la présence de l'acide diacétique dans Turine :

« L'urine est d'abord traitée par une solution concentrée de perchlorure de fer; s'il se fait un précipité de phosphates, on filtre, et l'on traite de nouveau par le perchlorure de fer; si alors il se produit une coloration rouge Bordeaux, on fait bouillir une portion de l'urine, et une autre portion, traitée par l'acide sulfurique, est extraite par l'éther,

a Si dans l'urine bouillie la réaction est faible ou nulle, si, d'autre part, la réaction dans l'extrait éthéré pâlit après vingt-quatre à quarante-huit heures, si enfin l'examen direct de l'urine ou du résidu de sa distillation démontre que cette urine est riche en acétone, alors nous avons affaire à une diacéturie, à la présence de l'acide acéto-acé tique dans l'urine, t

La diacéturie dans le diabète n'est observée que chez les diabétiques très amaigris ; les exceptions à cette règle sont extrêmement rares; c'est donc un symptôme grave, et Ton comprend qu'une fois en possession de ces notions, on ait cherché à rattacher les accidents comateux ù un empoisonnement par l'acide diacétique.

Mais cette théorie ne peut résister à un examen sérieux, et cela pour des raisons fort semblables à celles

que je vous ai exposées, à propos de la théorie de l'acétone.

Premièrement, l'acide diacétique,la diacéturie n'existe pas dans tous les cas de coma.

Secondement, la diacéturie peut exister sans que l'on observe les symptômes spéciaux du coma diabétique. Ces deux raisons sont déjà suffisantes, car évidemment un corps qui ne se trouve pas constamment dans les cas de coma, et qui peut se trouver dans des cas sans coma, ne peut être considéré comme la cause propre et unique des accidents comateux.

Troisièmement, la diacéturie a été constatée en dehors du diabète, dans un grand nombre de conditions pathologiques; ce sont à peu près les mêmes que pour l'acétonurie,les fièvres éruptives, la fièvre typhoïde, la pneumonie, l'érysipèle, la tuberculose aiguë, la phtisie, la pérityphlite,le cancer de l'intestin, ainsi que cela résulte des observations de von Jaksch, DeichmuUer, Seifert, Penzoldt, Litten, Hoppe-Seyler, et d'autres encore (!)•

Il convient de remarquer toutefois que dans ces maladies la présence de l'acide acéto-acétique dans l'urine est plus rare que celle de l'acétone ; et j'ai à vous signaler entre les deux corps une différence fort intéressante, au

(1) Von Jaksch, loc. cit.

Deichmuller, Centralblatt f. klin. Med.y 1882.

Seifert, Ueber Acetonurie (Verhandl. der physikalisch. med. Gesellsch. in Wànhurg, V F; XVII Bd).

Penzoldt, Beitràge zurLehrevon der Acetonurie und von veivjandlen Erscheinungen (Deut. Arch, f, klin. Med., 1884).

Litten, Ueber einen eigenartigen Symptomencomplex in Folge von Selbstinfection bel dyspeptischen Zustànden {Coma dyspepticum) (Zeitsch. f. klin. Med., VII Bd. Supplementheft).

Uoppe-Seyler, Zeitsch. f, klin. Med., VI Bd.

Citations de von Jaksch.

JACCOUD. — Clin, de la Pitié. - IV. 20

point de vue du pronostic. Dans les maladies aiguës, l'acétonurie est sans signification pronostique ; mais la diacéturie est liée à une évolution grave^ et impose un pronostic sérieux. Il est bien probable toutefois que ce phénomène est simplement le signe de la gravité, et n*en est point la cause, car :

Quatrièmement^ Tacide acéto-acétique ne produit pas d'effets toxiques chez Thomme ; cette notion résulte des expériences de Frerichs, Albertoni et von Jaksch (i).

La théorie de Tempoisonnement par l'acide acétoacétique n'est donc pas plus solide que celle de Tacétone; que cet acide ait une part dans la production des accidents, lorsqu'il est présent, c'est possible et même vraisemblable; mais, puisqu'il n'est pas toujours présent, il est clair qu'il n'est pas l'agent unique et nécessaire du coma dans le diabète.

Pour être complet, je dois vous signaler une autre interprétation qui, comme les précédentes, repose sur un fait positif, sans qu'on soit autorisé pour cela à l'ériger en théorie générale.

En 1880, Hallerverden a constaté que, dans le diabète, l'élimination de l'ammoniaque peut être augmentée, et se fondant sur les recherches de Walter, il a attribué cette augmentation à l'excès d'élimination des acides par l'urine (2). Il se bornait d'ailleurs à faire connaître le fait, sans en tirer aucune conséquence. Un peu plus

(1) Frerich8, Albertoni, von Jaksch, loc. cU.

(2) Hallerverden, Ueber AmmoniakatisBcheidung im Ilarn hei pathologischen Verhàltnissen {Arch. f. experiment. Path., Bd XII, 1880).

Walter, Untersuchungen ûher die Wirkung der Sàuren aufden thierischen Organismus {Eodem loco, Bd VII).

tard, Stadelmann a confirmé ces observations, et de plus il a trouvé dans les urines diabétiques à excès d'ammoniaque, un acide organique nouveau qu'il considéra d'abord comme de l'acide P-crotonique (i).

Les recherches subséquentes de Kûlz et de Minkowski, dont les résultats ont été acceptés, du reste par Stadelmann, ont établi que cet acide est de l'acide oxybutyrique (2). Par oxydation, il donne de l'acide acétoacétique, lequel, comme nous l'avons vu, se décompose facilement en acétone et en acide carbonique.

Rien dans tout cela ne prouve que l'acide oxybutyrique soit l'agent toxique générateur du coma; mais sa présence dans l'urine peut être considérée comme l'effet et l'expression d*une imprégnation acide de l'organisme, et par suite le coma diabétique a pu être envisagé comme le résultat d'une intoxication AcmE.

La formule est vague, direz-vous; c'est vrai, mais je la trouve encore trop précise. Nous ne sommes pas encore en possession d'une théorie vraiment satisfaisante, voilà le fait certain. Je ne crois pas d'ailleurs qu'il y ait lieu de rechercher, pour les accidents englobés sous le nom de coma diabétique, une théorie univoque. Je ne puis m'empêcher de rapprocher, au point

(1) stadelmann, Ueber die Ursachen der pathologischen Ammoniakcusscheidung beim Diabètes mellitus und des Coma diabeticum {Arch, f, experiment Path,, 1883).

(2) Kiilz, Ueber eine neue linksdrehende Sàure. Ein.Beitrag »ur Kenntniss der Zuckerruhr (Zeitsch, f. Biologie, 1884).

Minkowski, Ueber das Vorkommen von Oxybuttersdure im Ilarn bei Diabètes mellitus (Arch. f, experiment. Path.,iSSl).

Stadelmann, Ueber die im Ilarne von Diabetikern vorkommende palh. Sdure (Zeitsch. f. Biologie, 1885).

de vue de la conception pathogénique, les accidents comateux du diabète des accidents urémiques; les premiers, comme les seconds, ont des formes cliniques multiples, et je n'hésite pas à conclure de la pluralité symptoma tique à la pluralité pathogénique.

Que ces accidents soient le résultat d'une intoxication, il est difficile d'en douter lorsqu'on considère la soudaineté de leur apparition, leur irrémédiable gravité, lorsqu'on songe en outre qu'ils éclatent bien souvent à la suite de désordres digestifs, capables d'altérer profondément la composition déjà fort anormale du sang et des liquides organiques; mais je n'hésite pas à penser que les agents nuisibles, mal connus d'ailleurs, sont multiples, qu'ils ne sont pas toujours les mêmes, et que . la prédominance respective de tel ou tel d'entre eux, jointe à l'état préalable du malade, est la véritable cause de la diversité des manifestations cliniques, lesquelles, comme je vous l'ai montré, n'ont en commun que le coma final.

Pour ces raisons, et en l'état actuel de la question, je ne crois pas que l'on puisse prétendre à une qualification pathogénique précise; par suite, je me rattache entièrement à la formule de Frerichs, et je dis avec lui :