VARIATIONS D'ACTIVITÉ DE L'APOMORPHINE

SOUS deux rubriques principales, en deux grandes catégories, les phénomènes qui ont été observés par les divers expérimentateurs. Dans la première catégorie, se classeraient les phénomènes relevant surtout de l'excitation, c'est-à-dire : de l'agitation, de la frayeur, des spasmes, du trismus, des convulsions, des mouvements exagérés des animaux qui se mettent à tourner en cercle ou en manège avec une violence plus ou moins considérable, des vertiges, et de l'hyperesthésie. Dans l'autre catégorie, il faudrait ranger les phénomènes caractérisés par la dépression, c'est-à-dire : de la somnolence, de l'apathie, de l'abattement, des lipothymies, voire un état syncopal, du coUapsus, de l'hypothermie, un état d'affaiblissement plus ou moins accusé, des paralysies musculaires, une dépression cardiaque et respiratoire parfois assez accentuée; et enfin, comme terme ultime, lorsque la dose est suffisante, la mort survenant par arrêt primitif de la respiration.

On a cherché au début, et c'était assez naturel, à expliquer la variabilité de ces phénomènes, par suite, soit d'impuretés existant dans l'apomorphine qui avait été utilisée, soit par des métamorphoses inverses que pouvaient subir, d'une part les solutions de morphine, d'autre part les solutions d'apomorphine. Je m'explique. Je vous ai indiqué, à propos de la préparation des solutions de chlorhydrate de morphine destinées aux injections sous-cutanées, qu'on accusait ces solutions de se transformer, partiellement, en apomorphine au bout d'un certain temps, sous l'influence du temps et des agents physiques, chaleur, air, lumière; et c'est ainsi qu'on voulait expliquer l'action émétique déterminée fréquemment par les injections morphinées. Mais nous savons, d'après ce que nous a appris l'élude des mécanismes de l'action physiologique de la morphine, qu'il est inutile d'invoquer cette action, et que la morphine est capable, par ellemême, en solution récente, extemporanée, de produire une action émétique de par l'impression qu'elle fait subir aux centres bulbomédullaires : il n'y a donc pas besoin de supposer la transformation de la morphine en apomorphine. Que cette transformation se fasse, cela est possible dans une certaine mesure, mais je crois, dans tous les cas, que c'est aller trop loin que de lui attribuer, en tout ou en partie même, l'action émétique que la morphine à elle seule est parfaitement capable de produire. Pour l'apomorphine, on a parlé du phénomène inverse : lorsqu'il s'est agi de la, posologie des solutions d'apo-

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morphine, je vous ai rappelé avec quelle rapidité ces solutions se transformaient, je vous en ai montré une entre autres dans laquelle la formation d'un dépôt noir indiquait une altération profonde : on a dit alors qu'il s'agissait d'une transformation partielle en morphine, et on a voulu attribuer à cette métamorphose la genèse de quelquesuns, sinon de tous les accidents que je vous ai énumérés.

Eh bien, Messieurs, ces deux hypothèses sont absolument inadmissibles et complètement inexactes d'ailleurs, aussi bien que les hypothèses consistant à admettre la transformation de la morphine en apomorphine, ou réciproquement, sous l'influence des actes physicochimiques accompagnant les manifestations des propriétés fonctionnelles de la vie des cellules; les recherches de M. Guinard sont venues très heureusement porter la lumière sur cette question, et elles ont démontré quen réalité il existait deux apomorphines, ou, pour parler plus exactement, deux chlorhydrates d'apomorphine. De ces deux chlorhydrates d'apomorphine, ainsi que je vous l'ai indiqué déjà à propos de la posologie de cette substance médicamenteuse, l'un est suceptible de cristalliser, l'autre, au contraire, reste à l'état amorphe. M. Guinard, qui a fait très soigneusement dans sa remarquable thèse l'étude de ces deux substances, est arrivé à cette conclusion que le chlorhydrate cristallisé était très constant dans ses eflets et possédait des propriétés physiologiques que nous allons étudier avec quelques détails, propriétés qui sont fort diOérentes de celles du chlorhydrate d'apomorphine amorphe. Or, dans le commerce de la droguerie, le chlorhydrate d'apomorphine qu'on peut se procurer est généralement une substance confusément cristallisée, c'est un mélange de chlorhydrate amorphe et de chlorhydrate cristallisé : cela donnera un intérêt tout particulier à ce point de l'étude que j'effleurerai tout à l'heure, à savoir, les résultats physiologiques qu'on peut obtenir sur l'homme et sur les animaux par le mélange de ces deux chlorhydrates. Mais, dans tous les cas, un point sur lequel je crois devoir encore attirer votre attention est celui-ci : c'est toujours l'importance de ce fait de la structure moléculaire des corps relativement à leur action physiologique. Voilà trois substances, le chlorhydrate de morphine, le chlorhydrate d'apomorphine cristallisé, le chlorhydrate d'apomorphine amorphe, qui sont, les deux dernières des substances isomériques l'une de l'autre, la première une substance aussi peu diflerente que possible des deux autres quant à sa structure moléculaire, et voilà

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trois substances qui jouissent de propriétés physiologiques parfaitement différenciées, très nettement dissemblables, et pour lesquelles Texpérimentation physiologique donne, immédiatement et facilement, une solution que ne donneraient pas, à beaucoup près, avec la même délicatesse, les réactions chimiques.

Voyons comment vont se comporter les deux chlorhydrates d'apomorphine dont je viens de parler. Je vous répète, bien que je croie vous ravoir déjà dit, mais il n^est pas mauvais d'insister là-dessus, que le chlorhydrate d'apomorphine amorphe est assez inconstant dans ses résultats, d'abord parce qu'on n'est jamais sûr de la pureté d'un produit amorphe comme on l'est de la pureté d'un produit cristallisé; puis, d'autre part, parceque le chlorhydrate d'apomorphine cristallisé est une substance douée, comme nous Talions voir, de propriétés émétiques constantes, alors qu'au contraire le chlorhydrate d'apomorphine amorphe jouit de propriétés surtout toxiques et pour ainsi dire pas du tout émétiques.

Quelles sont les manifestations du chlorhydrate d'apomorphine cristallisé? Si nous prenons un chien, qui pour l'apomorphine comme pour la morphine constitue l'animal de choix, en ce sens qu'il se rapproche le plus possible de l'homme par sa réactivité, et que nous injections à ce chien une dose moyenne, variant de 50 centigrammes à 2 grammes (soit, en moyenne, de 5 à 8 centigrammes par kilo) de chlorhydrate d'apomorphine cristallisé, nous allons voir se produire d'abord une phase d'excitation tout à fait remarquable : l'animal est en proie à de l'agitation avec hyperexcitabilité, se manifestant par de la timidité, de la frayeur, de l'effarement, un besoin de courir irrésistible qui lui fera parcourir la pièce dans laquelle il se trouve, ou la cage où il est renfermé, avec ces mouvements de manège dont je parlais tout à l'heure; il aura des mouvements désordonnés et présentera, à un bien plus haut degré encore que sous l'influence de la morphine, la phase d'excitabilité sur laquelle j'ai attiré votre attention dans notre dernière réunion. Si, d'emblée, on injecte à cet animal des doses fortes, 1 gramme, 1 gr. 50, 2 grammes, suivant son poids, on pourra voir immédiatement des crises épileptif ormes violentes qui auront la plus grande analogie avec les crises tétaniques que l'on observe à la fin de l'intoxication morphinique; l'action vomitive ne se produira plus dans ces conditions : nous en verrons tout à l'heure la raison.

CHLÛRHYDHATB D'APOMORPHINE CRISTALLISÉ

FI(Bres 4S, 43 et 44 t EfTets ph] aiologiques déterminés par le chlohiitdfiate

D'ArOBORFHlNE CRISTALLISE SUr Ic Ciliei).

Fig.42. — Chien de 15 kilos. Injeriion dans lavi chlor/iydrale ttapomorphine crîsiallûé. Le mo indic|ué par la flèche t-

ivation brusqae de la courbe maDomélriquc M il iaisiïoD li'ampliiudo dos laouvemen» rcapiratoires 1

1 Bo rigulBrise, loui ea restant k un niveau 4 sopii

I peu ptu9 superricielle. En • d6hut <los phononi' la prussiun caruiidicnno roprtscoito [lar ii^ru an di

Fig. t3. — Suite de l'expérience de la tlgu:^ ti ■■ tracé pria à lô secondes d'intervalle. Ed ■ ■ccentoation dn nlontiuemeat et dn renforcemont cardiaque*.

de l'eipérienre des figurer ti et 13 : tracé pris 30 minutes après

des SO centigrammes de chlorhydrate tTapomorphiae criitallisf rtonsion ar<<>riollo: le poiili revient A \'i\ai. anlArieur aa début de reipËrioDce^ plus accélérée et snpcrHciclle

CHLORHYDRATE D'APOMORPHINE AMORPHE 735

Mais, à cette période de Tintoxication, on voit bientôt succéder des manifestations dépressives non moins accentuées : ce sera d'abord de la lassitude musculaire, de Taffaiblissement du train postérieur caractérisé par cette attitude hyénoïde que j'ai déjà signalée h propos de la morphine, même de l'impotence motrice plus ou moins accentuée qui pourra obliger l'animal à rester couché parce qu'il est incapable de se soutenir sur ses membres. Quant aux vomissements, ils sont constants, je le répète, avec le chlorhydrate d'apomorphine cristallisé; ils peuvent se montrer, ou réapparaître, longtemps après le début de l'injection, et alors que tous les autres effets d'excitation, puis de dépression consécutive, se seront produits. En général, les vomissements sont primitifs; au bout d'un certain temps ils s'arrêtent, puis ils reparaissent lorsque la phase d'excitation fait place à celle de dépression.

Pour produire seulement le vomissement, une dose de 1 centigramme est nécessaire et suffisante, même chez un chien de forte taille, en injection hypodermique. Chez le chat, animal beaucoup moins sensible, il faut administrer des doses dix fois supérieures, proportionnellement au poids, pour obtenir le vomissement; mais alors les phénomènes d'excitation atteignent une violence des plus remarquables.

Voyons maintenant si la symptomatologie qne présentera le chlorhydrate d'apomorphine amorphe va répondre à celle-ci. Eh bien, tout d'abord, l'expérience va montrer ceci, que le chlorhydrate d'apomorphine amorphe est beaucoup plus toxique que le chlorhydrate cristallisé. Chez un chien, par exemple, une dose d'un centigramme par kilo va provoquer une réaction énergique, et la dose toxique est comprise entre 5 et 7 centigrammes par kilo. Sous son influence, nous ne verrons plus la phase d'excitation de tout à l'heure; et, immédiatement, l'animal va présenter un état de dépression caractérisé par de la somnolence, de la narcose et une résolution musculaire complète. On observe, non plus des vomissements, qui ne se montrent jamais, mais une excitation, une exaltation de la contractilité intestinale, du péristaltisme intestinal, qui se traduit par des défécations; parfois, une hypersécrétion salivaire qui, dans tous les cas, ne va jamais jusqu'à produire la nausée rappelant le vomissement. Le réflexe cornéen persiste, et, quelquefois, on observe une légère excitation primitive tout à fait fugace, qui permettrait

CHLORHYDRATE D'APOMORPHINE CRISTALLISE

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