QUATRIÈME CONFÉRENCE

Définition dn médicament. Influence de la strnctare chimiqae des médicaments sar leur action physiolo^que.

Définition du médicament. Différence et points de contact entre le médicament, Taliment et le poison. Action du médicament: non action véritable mais résultat de l'affinité entre le* médicament et les tissas vivants.

Constitution chimique et physique des médicaments et des cellules vivantes et leur influence sur Teffet physiologique.

Influence de la structure chimique des médicaments sur leur action physiologique. Homologie de la structure chimique et homologie d'action. Substances inorganiques: alcalis, terres alcalines. Relation entre le poids atomique et Tintensité d'action physiologique (loi atomique, Blake, Rabuteau). Expériences de RiCHET et Brunton. Influence de la valence du corps chimique. Substances organiques. Alcools de la série grasse et de la série aromatique. Composés azotés de la série aromatique. Produits de substitution des radicaux gras. Rôle dn chlore dans cette dernière substitution. Alcaloïdes naturels de la série pyridique : groupe de la pipérine et de Tatropine (Buchheim).

Messieurs. En tête de la pharmacothérapie générale doit passer la définition du médicament. Comment en effet pouvons-nous bien connaître et saisir Faction des médicaments , si nous ne savons pas ce qu'il faut comprendre par le mot médicament? La réponse à cette question est simple, presque un peu trop simple, direz- vous. Il nous semble en effet impossible de donner ici une autre indication ou définition que celle-ci: on comprend sous le nom de médicament toute substance ou tout complexus de composés doués d'énergie chimique, mis en contact avec V organisme animal dans le but de guérir. Ce n'est pas la nature des substances, ni leurs propriétés physiques et chimiques, mais seulement le but auquel ou les emploie, qui sert à les caractériser comme médicaments. Nous ne vous étonnerons donc pas si nous établissons aussitôt, à côté de cette définition , la thèse qu'entre le médicament , l'aliment et le poison il ii*jf guère de différence essentielle. Ce sont en effet des processus chin

IDENTITÉ ENTRE LE MEDICAMENT, l'aLIMENT ET LE POISON. 37

' ques, qni lors de l'adininistration <îe ces trois principes, servent ise aux modifications déterminées par leur présence dans l'organisme vivant. Une et même substance peut être aliment, médî- I cament ou poison d'après que son introduotion dans l'organisme aboutit au résultat soit d'entretenir la fonction normale d'un ou de , plusieurs organes, soi t de rétablir une fonction troublée, soit enfin d'annihiler, d'une façon temporaire ou durable , cette même fonction.

Peu de mots nous suffiront pour établir la justesse de ces vues 1 8ur les rapports entre le tnMicament et le poison. Les anciens Grecs [ désignaient le médicament et le poison par le même mot, ipfiQuaxoi' ; [ le sorcier ou la sorcière, avec leurs remèdes magiques ou leurs [ poisons , portaient identiquement le même nom que ceux cbargés f de )a préparation des médicaments. Entièrement convaincue, qu'une Sfiule et même substance pouvait, d'après les circonstances où elle [était donnée et les doses administrées, servir comme remède ou \ comme poùon , l'école hippocratique décrivit avec une indéniable I précision les caractères toxiques du veratrum , de la mandragore , I de la jusquiame etc., qui représentaient en même temps ses médip caments favoris.

Mais la justesse de la thèse que nous venons d'établir vous sem- I blera probablement soumise à caution quand vous voyez rangés Icâte h. cfite d'une part des nlimeuts et d'autre part des médicaments I et des poisons.

Les remèdes et les poisons ne sont-ils pas par excellence des loorps entièrement étrangers à l'organisme animal? Peuvent-ils dans ts servir à entretenir les fonctions normales? Une réponse I affirmative à la première et une réponse négative à la seconde I question semblent devoir trancher le problème au désavantage de I notre thèse susmentionnée. Mais nous croyons, à l'encontre d'un I grand nombre d'autres auteurs, pouvoir donner à ces questions I une toute autre réponse. C'est un fait incontestable que la plupart I des poisons et des médicaments sont constitués de matières chî- I iniques entièrement étrangères à l'organisme animal. Mais pour [ qu'on puisse déduire de là la conséquence d'une dittérence essenrtielle entre les poisons et remèdes d'un côté et les aliments d'un [ autre , il faudrait fournir la preuve irréfutable de l'innocuité , de I la non-toxicité des constituants chimiques normaux de l'organisme f vivant et de notre nourriture. Or ce n'est hX nullement le cas. Les i peptones et l'hémoglobine, les sels de chaux et de fer, les com- \ posés de potassium et de magnésium , la glycérine et le sel marin f — vous constaterez que je passe sous silence les produits de sé- J crétion et d'excrétion — tous ces corps se conduisent, en quantités Y et dans des condîtiont me des substances nettement

■toxiques. Aussi ■ i dû renoncer à la défi-

38 IV, DÉFINITION DLi MKtlICAMENT. STRI.CT. CHIM. ET EFFET PHYSIOL.^

nition (ie Claude Bernard , qui n'entendait autrefois par poisM que „des substances étrangères à la constitution du sang". On t reconnu le fait que le cachet de la valeur alimentaire de certaine»' substances ne dépend pas tant de quelques propriétés inhérentes à ces corps que des quantités et de la forme dans lesquelles elles se trouvent dans le sang. Inversement l'on ne peut méconn^tre que, sous des conditions déterminées, des substances même étrangères à l'organisme peuvent à leur tour servir à entretenir les fonctions normale-s. Ne peut-on pas considérer comme une des preuves les plus convaincantes de la valeur alimentaire d'une substance donnée, le fait que l'abstinence amène nécessairement un danger pour la vie? Considérons nn moment le cas d'un homme habitué aux boissons alcooliques, d'un mangeur d'opium, d'un morphiniste , d'un arsenicophage. Si l'on supprime brusquement l'usage de cette substance, au fond totalement étrangère à sou organisme, mais à laquelle il s'est graduellement habitué autant que l'bomme normal à son pain quotidien , l'on voit se manifester une série de phénomènes, qui sont menaçants pour la vie à tel degré qu'on les a considérés et décrits à bon droit comme des symptômes d'inanition. Si nous pouvions nous arrêter davantage à cette question, nous insisterions encore sur les tentatives infructueuses , mises en œuvre par tant d'hommes distingués , antérieurs ou postérieurs à Claude Bernard, pour donner une bonne définition du médicament et du poison. Vous constateriez aussitôt que tous ont échoué surtout parcequ'ils voulaient trouver la clef de l'action des poisons et des médicaments dans une altération fonctionnelle d'un ou de plusieurs organes et que les termes employés forçaient à conclure qu'ils voyaient dans ce trouble fonctionnel un changement qualitatif. Or , l'étude exacte de cette action nous conduit à une toute autre conclusion. Elle nous force à admettre que nous n'avons affaire qu'à un changement quantitatif, à une exagération , à un affaibli-sseinent ou une abolition de fonction. Dans ces conditions il n'est plus question d'une différence essentielle d'avec l'aliment; on peut en effet donner à ce dernier la signification d'une substance, dont l'emploi entretient ou active la fonction d'organes ou de groupes d'organes déterminés et dont la proscription en amène l'affaiblissement ou la perte totale. Au reste nous ferons beaucoup mieux ressortir la justesse de la dite thèse par quelques exemples que par des considérations générales. De ces exemples il ressort yw'Mne seulf et m^me substance chimique peut faire office à la fois d'aliment , de poison et de remède. Nou! servons comme premier exemple, d'une substance entière] étrangère à l'organisme, l'acide arsénieux; pour l'autre d'une faisant partie intégrante du l'organisme vivant, le sel marîi

nou^^^J

MEMCAMENT ET ALIMENT. DEFINITION DU MKDICAMENT.

connaissez tous les propriétés toxiques du mort aux rats et par contre vous verrez plus tard comijîen ce corps constitue un reinÈtle précieux contre les affections nerveuses , les altérations sanguines , etc. Pour l'arsenicophage styrien , qui prend tous les jours de faibles quantités de réalgar ou d'orpiment, ce même arsenic remplit totalement le rôle d'un aliment. Il lui doit sa belle peau luisante, son infatigabilité dans l'ascension des montagnes, son humeur enjouée. Lo second exemple est emprunté au sel marin. Comme le professeur Forstkr l'a démontré par ses belles expériences sur la privation de chlorure sodique, ce sel forme une substance indispensable il l'organisme animal, mais parallèlement il représente un remède fidèle comme digestif, irritant cutané et diurétique. En outre ce môme sel marin devient un poison et met la vie eu danger , si on l'introduit en substance ou en solution très concentrée dans l'estomac; il peut même définitivement abolir la vie, si on l'injecte directement dans le sang en solution concentrée et en proportions suffisantes. Il tue les tissus avec lesquels il entre en contact par son pouvoir fortement endosmotique: c'est d'abord, en cas d'injection intravaaculaire, le système nerveux central , dont on voit , sous son influence , se perdre la fonction d'une façon si brusque que l'animal succombe dans un temps relativement court. Mais vous pourriez considérer ces grandes qua»tités d'aliments nécessaires pour parvenir à nuire ilTorganisme vivant, comme une preuve de diflérence, sinon essentielle, au moins caractéristique entre l'aliment d'un côté et les poisons et médicaments de l'autre. Mais alors vous rangez d'une façon arbitraire et sans motif valable dans la catégorie des poisons et médicaments toute la série des épices et des condiments , qui jouent un rôle prépondérant dans l'alimentation , qui .sont un élément indispensable de la nourriture de l'homme et dont cependant les principes essentiels peuvent, même à faible dose, se montrer nuisibles (par exemple l'essence de moutarde , le poivre , le café avec sa caféine). Vous oubliez que des substances , comme les sels de fer , de magnésium , de calcium , qui sans conteste représentent des éléments constituants normaux de l'organisme, introduites à l'état libre dans le courant sanguin, peuvent, à raison de quelques milligrammes par kilo, tuer nn animal. En conséquence de ces faits, cette définition si simple qui appelle les médicaments ces composés chimiques ou ces comptexus de substances chimiques qu'on emploie dans le but de guérir , paraît la plus acceptable, non seulement par sa simplicité, mais i par sa véracité, la question de savoir ce que l'on doit entendre par méditent se rattache évidemment cette question un peu plus im- •n par l'action d'un médicament? Ce problème

40 IV. BTRUCTtJRE CHIMIQUE ÏÎT BFPET PHYSIOLOOrQUE DU MÊDICAMEIWS

intéresse à un si haut degré la pharmaeothérapîe et la toxicologiol qu'il nous faut nous y arrêter durant quelques instants.

Nous employons souvent dans le langage familier des expre»>J sioDB qui ne rendent pas notre intention dans toute sa rigueur, i C'est ainsi que nous employons à maintes reprises, prenant l'effet pour la cause, 1p mot action (actio) Jil où noua avons réellement et à titre principal en vue l'effet, le résultat (effectua), sensiblement, objectivement constatable. Hi Htoua attribuons à certains remè< une action hypnotique, sudorifique , nous entendons dire là qu'après l'administration de ces substances, noue avons vu ( produire le sommeil , la transpiration. Mais la cause des mo( cations survenues dans l'organisme vivant , qui ont engendré l'e constaté et qui représentent , l'action" véritable, nous ne poa? vous les chercher exclusivement dans la substance introduite.^ Elle repose parallèlement, chose évidente par elle-même, danfri l'organisation spéciale du corps vivant qui a été impressionné par cette substance ; c'est la présence de cette dernière dans le corps qui a donné naissance à une série de processus et c'est le résultat palpable de ces processus que nous nommons, quelque peu à tort, l'action du médicament. Donnons un exemple, pour mieux faire saisir l'idée. Quand un roi ou un personnage de haut rang visite une commune plus ou moins importante, comme effet opéré par cette visite, on constate un déploiement général de drapeaux, la formation de cortèges, un encombrement exceptionnel dans les rues , une manifestation publique de joie et de gaieté. Le personnage J haut placé n'a pas toujours exécuté ni ordonné toutes < vités; mais les bourgeois de l'endroit ont mis spontanément 1 main à l'œuvre soit par amour de jouissance, soit par déférencôjl et ont cru devoir prouver de cette manière à leur illustre visitearl leur attachement profond, Cette présence a donc agi simplement! comme une occasion; le travail véritable, les démon strationfll d'attachement sont l'œuvre de la bourgeoisie et il semblerait bieill étrange que l'on voulût attrilauer A ce grand personnage lui?r même l'action d'avoir provoqué des manifestations joyeuses oudeftl festivités. Dans l'action du médicament il n'est non plus questioal que d'une séi-ie de processus provoqués dans un ou plusieurs orgaru du corps vivant par la présence de la substance administrée commt^ rentèdu En d'autres termes: nous ne pouvons la considère comme un action quesubirait passivement l'organisme, mais commm la réaction de ce même organisme vis-à-vis d'un agent de provej nance extérieure et cette réaction dépend de l'affinité chimiqtH existant entre cette substance et une ou plusieurs parties const^ tutives de l'organisme. Nous sommes doue en réalité ic' sence d'un échange de travail auquel les parties v'

ACTION MEDIfAMENTEUBE.

:CTURE CHIMIQUE HOMOLOGUE. 41

nent pas la moindre part active et l'effet final de cet échange, que nous avons l'habitude d'appeler l'action, doit être considéré comme la résultante de deux fadeurs. Le premier facteur se retrouve dans la structure chimique fi phyuiquf du remède employé, le second dans la structure rhimique el physique, dans les propriétés biologiques des cellules vivantes , qui par l'intermédiaire de leur ^milieu intérieur" ont étf> mis en contact avec le médicament. C'est de ces doux facteurs que dépendra l'apparition d'une réaction de tel organe ou de tel groupe organique et la manière dont la iaction se manifeste.

Non seulement il résulte de ce point de vue général que les

rpropriétés phyeiques et chimiques sont intimement liées les unes

«ux autres, mais surtout que l'organisation compliquée du corps

animaux supérieurs, que la structure physique ou plutôt la

...somme des propriétés physiques intervient à son tour comme cause

^terminante. Cet organisme animal supérieur constitue en effet

fédération, un groupement d'états cellulaires spécifiquement

^ différenciés. Donc pour que le médicament, appliqué en l'un ou l'autre endroit de ce grand territoire d'états unis, soit en état d'influencer un ou plusieurs de ces groupements cellulaires parti-

IBuliers, il faut qu'il puisse pénétrer jusqu'à leur ^milieu intérieur" ^ qu'il parcoure la voie , quelquefois longue et large , qui st^pare la port* d'entrée du groupement cellulaire en question. Or le bit de savoir si le médicament pourra , soit rapidement soit len- ■fanent, et en faibles ou en fortes quantités, pénétrer jusqu'au «milieu intérienr' et de lA jusqu'au protoplasme, est tributaire de propriétés physiques telles que la solubilité, la difiiisibilité , l'irabibition etc.

L'étude de l'action du remède eu général n'a en elle-mfme aucun rapport avec la question desavoir si cette action peut engendrer un effet thérapeutique. C'est la connaissance de la réaction du tissu vivant qui constitue le fait principal. C'est donc à raison qu'on 8 donné à l'action proprement dite la dénomination „d^action physiologique". On laisse à la thérapeutique le soin de faire usage ^^ de cette action â sa façon et dans tel but qu'elle voudra.

de t

»téact 1 N( prop aux des ^,somi ■^te:

Nous allons maintenant en tout premier lieu considérer de plus près ces deux facteurs qui dominent l'action physiologique d'un médicament, c.-à.-d. l'échange de travail, de forces vives entre la aubetance introduite et l'organe réagissant. La structure chimique et physique de la substance introduite doit tout d'abord fixer notre i. Considérons provisoirement d'une façon exclusive la sig- • la consiilulioii rbiunqui' de» médicaments par rapport iî

leur action physiologique ; tâchons donc de saisir la relation qui exii entre la constitution chimique de ces substances et la réaction des organes vivants ou des groupes d'organes. Nous croyons pouvoir le mieux atteindre ce but en contrôlant par nombre d'exemples véracité d'une hypothèse , que nous formulerons de la façon suivant (/es corps (AimùfUfs à constitulion homologue ont une action phyBirAogiq\ homologue. Si cette hypothèse se confirme, nous serons naturelle' raent amenés à admettre cette seconde hypothèse: Des changemmh minimes dans la structure chimiqne petwenl engendrer de^ modifient ion s importantes dans l'action phyxiologique.

Pour confirmer la justesse de notice première hypothèse , admettant que des corps à constitution chimique homologue présentent une action physiologique homologue , nous croyons en toute première Ugne devoir appeler l'attention sur l'action homologue, se manifestant dans une direction identique , des différents sels d'une seule et même substance chimique, soit simple, soit composée. Il en est ainsi à ce point de vue de la toxicité des différents sels de potassium , de l'innocuité des différentes combinaisons du sodium , de l'action des différents sels dea hases alcalino-terreuses, des manifestations opérées par les différents sels des métaux lourds. Ainsi la combinaison du mercure avec l'acide chlorhydrique agit de la môme façon que sa combinaison avec l'acide nitrique; le? effets du lactate ferreux ressemblent à ceux du sulfate ferreux, etc. .. Le même principe s'applique encore aux différents sels d'une seule et même base organique. Dana les sela d'alcaloïdes c'est encore le composé basique qui règle l'action. Nous ne voulons citer ici comme exemple que l'action homologue des divers sels de quinine: vous connaissez tous ce fait que l'administration de chlorhydrate, de sulfate ou de valérianate do quinine amène des effets approximativement identiques et il est à peine nécessaire de dire que le même fait s'applique aux différents sels d'autres alcaloïdes.

Mais nous ajoutons aussitôt à ce qui précède qu'il n'y a pas question d'une action parfaitement identique et que vous constaterez l'homologie d'action seulement dans le cas où les différents sels d'une seule et même substance ont pénétré jusqu'au „railieu intérieur" de ces organes ou groupes d'organes, dans lesquels se manifeste la réaction caractéristique pour ces substances. Or, pour parvenir du lieu d'apphcation jusqu'en cet endroit, les divers sels doivent généralement faire bien du chemin. C'est dans ces circonstances que les propriétés physico-chimiques variables des divers sels, leur puissance variable de diffusion , de solubilité , leur poids moléculaire, deviennent prédominantes à ce point qu'il semble souvent l'action des divers sels soit influencée non par leur composant sique mais par le composant acide : acide aulfurique , chlorhydi

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