ATOMIQUE ET INTENSITE 1>E L EFFET PMYSIOLOOIQI'E

Le rapport des poids atomiques du lithium et du potassium est de 1 à 5; le rapport des minima de dose mortelle ne dénotait pas trop grande difiërence (1: 4,86). La dose mortelle du rubidium (1022) paraît aussi être double de celle du potassium (486), de même que le poids atomique. Richet a continué plus tard les mêmea recherches avec les îodures et les bromures des mêmes métaux alcalins et il a comparé entre eux et avec ceux figurant dans le tableau I les minima de dose mortelle obtenus (toutes les conditions extérieures , la température etc. , . étaient autant que possible les mêmes). Afin de contrôler les résultats, il a divisé les chitirea obtenus par le poii.i3 atomique. Si l'hypothèse formulée avait la valeur d'une véritable loi, le dividende dans tous les cas aurait été le même. Or ce ne fut pas là le cas, comme noua l'apprend le tableau suivant, qui nous représente le soi-disant minimum atomistique de dose mortelle de diHérentes combinaisons de métaux alcalins, toxiques pour les animaux supérieurs.

Tableau IL

LL Kl.

Rb.

HoreniiB.

^^^Ior»«a ....

^^^ Moyenne . . .

Il ressort donc de ce tableau qu'il s'agit dans ces couditions de rapports bien compliqués. Si dans un seul et même groupe l'intensité de l'action toxique et mortelle est en général inversement proportionnelle au poids atomique de l'élément chimique , les combinaisons salines qui ont un poids moléculaire plus élevé , les molécules plus lourdes, paraissent en tous cas plus toxiques que les molécules plus légères. C'est donc le poids moléculaire, dont l'importance est prépondérante, et si tel est le cas, c'est parcequ'il domine , comme nous le verrons plus tard , la pression osmotique , les phénomènes de difl'usîon.

Sans méconnaître la valeur intrinsèque de ces expériences si intéressantes, nous ne pouvons toutefois y attacher que peu d'importance pour la solution de la question qui nous occupe à ce moment. C'est en effet une tentative tout à fait infructueuse d'essayer d'établir un rapport entre l'intensité de l'action physiologique et le poids atomique, en se basant sur la comparaison des doses mortelles ou de l'activité toxique des substances d'un groupe déterminé, aussi longtemps qu'on n'aura pas établi l'identité absolue, pour toutes ces substances, du processus intime qui promue la mort. Or à cette question : la mort due à des injectiouB -

46 IV. STRUCTURE CHlMrQ['R KT EFFKT PHYSIOLOGIQUE DU MEDICAMENT,

hypodermiques de sels de lithium, de potassium et de rubidiam, est-elle produite de la même façon et par des processus identiques? nous ne pouvons certes donner une réponse dans le sens strictement affirrnatif. Si en effet nous admettons momentanément une action identique pour les troia sels , c'est-à-dire , si nous admettons que sous leur influence nous voyous toujours la même série d'organes manifester des modifications fonctionnelles d'un même ordre, il n'eu est pas moins certain que les sels de lithium se distinguent par leur action fortement prolongée, n'amenant la mort qu'après plusieurs heures ou même plusieurs jours, des sels de potassium et de rubidium, dont l'action mortelle se manifeste déjà après quelques heures. II résulte de ce fait qu'il existe toujours un doute sur la comparabîlité des chiffres obtenus. Pour obtenir dans cette voie des résultats comparables , il ne faut pas s'adresser à la détermination de la quantité minimale de subsbince nécessaire pour tuer un organisme vivant, pour détruire l'unité fonctionnelle de la fédération cellulaire, mais il faudra établir son influence sur des fonctions déterminées d^organes déterminés, de préférence sur celle d'un seul département cellulaire. Ce fut là la voie suivie par Lauder Brunton, qui en collaboration avec Cash, cboisit le muscle de grenouille et le nerf afférent, pour y instituer les expérieucea tippelées à reconnaître et à élucider la relation existant entre la constitution chimique et l'action physiologique. Ces expériences ne fournirent aucune apparence d'un rapport entre l'intensité de l'action médicamenteuse et la valeur du poids atomique, ni dans le sens admis par IIabuteau , ni dans celui admis par Ch. Richet, La comparaison de l'action des sels de calcium , de baryum et de strontium sur le muscle strié fournit notamment la preuve irrécusable de l'insuccès provisoire de toutes ces tentatives, et Binbt, en expérimentant sur des animaux supérieurs est arrivé à la même conclusion. D'ailleurs il était aisé de prévoir ce résultat. Car la réaction, manifestée par un organe sous l'influence d'une substance donnée, dépend avant tout de l'organe lui-même. Nous devons nous représenter l'actiou de chaque médicament comme l'effet d'une influence réciproque. Pour le moment donc , à moins de faire violence aux faits , l'on doit se contenter de formuler cette simple thèse ; que les corps à structure chimique analogue manifestent une action analogue. Tout essai do fixer dès maintenant l'influence du poids atomique d'un élément chimique sur l'intensité de son action, quand mémo la composition chimique des organes isolés nous fût parfaitement connue, serait prématuré et vain, aussi longtemps que nous ne sommes pas sûrs que les substances, que nous regardons comme éléments , sont vraiment des éléments et ne sont pas à leur tour composées d'autres substances. Blake, convaincu

î ATOMIQl'E ET EFFET PHYMIOI.. 00KP3 CHIMlCtltES HOUOLOQUKH. 47

Imjourd'hm du non-fondé de ses opinions antérieures, n'a pas wdu tout espoir de trouver une relation entre l'énergie chimique atomes et la réactiou physiologique. Il affirme maintenant ) ce n'est pas le poids atomique, mais seulement la valence I corps qui régit l'intensité de l'action. Les éléments univalents ne montreraient qu'uue action faible, minime, tandis que les éléments bi- et trivalents développeraient un effet d'une intensité toujours progressive. Les éléments chimiques posséderaient , parallèlement au nombre d'atomes qu'ils sont capables de fixer, une action soit sur la tension sanguine, soit sur le système nerveux, aoit sur la respiration. Toutefois cette opinion ne s'appuie que sur lies preuves fort peu convaincantes et elle ne témoigne tout au plus que de la ténacité du savant anglais.

C'est dans le mode d'action des substances appartenant au do- ^iiiaiDe de la chimie organique que nous puisons le plus grand ^^Bombre de faits capables de faire ressortir la relation entre la ^^■Iructure chimique homologue et l'action physiologique homologue. ^^Bour parler en premier lieu de.i alcools moiioalomiques de la série ^^■nissf, nous découvrons dans les différents alcools de cette série ^Hftes corps à constitution homologue, qui provoquent tous une action ^mbable, déterminant le phénomène si bien connu de l'ivresse. Cett« propriété appartient surtout à l'alcool araylique; elle est le moins développée pour l'alcool métbylique. Jadis Richardson a voulu conclure de cette diÉFérence d'inteusit-é, que dans le groupe des alcools , l'intensité d'action croît proportionnellement au nombre d'atomes de C et de H que renferme le groupe. La loi de Kabuteau s'appliquerait donc également aux corps organiques. Mais des observations plus minutieuses nous renseignèrent que les alcools propylique et butylique n'ont certes pas une action plus nocive ou plus forte que l'alcool étbylique et que les alcools monoatomiques des hydrocarbures non saturés (alcool aliyiique) ne provoquent nullement de l'ivresse (Miesser). Ce fait montre une fois de plus qu'une ', qui repose sur des observations incomplètes, est jugée d'avance.

Les alcools de la Fig. II. CH

CH

C H série aromatique sont I doués à. leur tour

d'une action homo- J logue. La série aro-

matique fixera à un haut degré dans la H ^^ suite notre attention.

continuerons à adopter la formule de structure du benzol, ile que l'a proposée Kékulé et telle que la représente la ligure I. :. cependant possible que la structur« soit mieux exprimée par

48 IV. STRUCTURE CHIMIQUE ET EFFET PHYSIOLOGIQUE DU MEDICABfSNT.

un prisme triangulaire, tel que le donne la figure H. Nous avons encore tous , Messieurs , présent à la mémoire ce fait que du benzol on peut naturellement déduire les autres groupes. Nous remplaçons un atome de H par H , pour faire naître les alcools. Pour chaque alcool immédiatement supérieur on remplace un H de C^H^ par CHj , CjH, etc. Tous ces alcools (phénol , crésol , phlorol , thjrmol) , dont les formules rationnelles s'écrivent C,H, OH, C,E[y OH, CgH, OH, et C,Hj, OH, ont des propriétés antiseptiques^ sont toxiques pour les bactéries , arrêtent le développement des ferments figurés et non figurés , etc. Il n'est non plus question ici d'une gradation du pouvoir d'action avec l'augmentation du nombre de OH,. Si dans le noyau benzol on introduit un atome de N, on voit encore ressortir cette même relation homologue entre les divers dérivés du benzol. Vous voyez alors apparaître le groupe de la pyridine dont tous les dérivés manifestent une affinité élective pour le système nerveux, aussi longtemps que la structure demeure homologue (picoline, coUidine, parvoline, etc.). La nicotine, si bien connue, dérivant de la plante à tabac, la spartéine dérivant du spartium scoparium, la pilocarpine extraite des feuilles de jaborandi (pilocarpus pinnatus) sont toutes des dérivés de la pyridine, de même qu'un grand nombre d'autres alcaloïdes naturels. Ces alcaloïdes dififèrent cependant et entre eux et de la pyridine, par l'entrée dans la molécule de nouveaux complexus atomiques et ne sont pas , quoique construites d'après un même type fondamental , à considérer comme des corps positivement homologues.

Permettez-moi également d'appeler votre attention sur un autre groupe, celui de la quinoline , une ^■^ base extraite de la houille et qu'on peut envisager comme un noyau de benzol lié à la pyridine. Dans

HC

Pyridine.

H Chinoline.

la molécule de quinoline, des atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par des radicaux alcooliques. La quinoline représente le noyau dont dérive , entre autres , la quinine La quinoline , qui possède des propriétés antipyrétiques y se prête à la formation artificielle d'une série d'autres corps, qui comme la kairine (= oxychinoline-éthyl-tétrahydroxyde) , l'antipyrine (= diméthylphénylpyrazolone), la thalline (= tétrahydroparachinanisol) , ont une action homologue, c'est-à-dire antipyrétique ou antithermique. Un des faits les plus importants à enregistrer est que quantité

GROUPE DKS rVRrnlNBS. DERIVBS nE HTItSTlTirTlriN CRLOltÉS. 40

Reproduits de substitution chlorés, bromes, iodés, de radicaux d'acides gras se distinguent par une action caractéristique. Ils provoquent l'insensibilité et appartiennent au groupe des anesthhiqiies. Nulle part la relation entre l'identité de structure chimique et Tideotité d'action physiologique n'est plus clairement évidente que pour ce groupe. Le CH, (méthane) donne naissance, par la substitution successive d'un atome H par un atxime Cl, à CH, CI , CH, Cl, CHCI,, CCI,: méthane monochloré, dichloré, trichloré (chloroforme) et tétrachloré (tétrachlorure de carbone). Tous ces corps possèdent une activité vis-à-via du système nerveux central ; ils provoquent le sommeil et une anesthésie totale. Leur toxicité et l'intensité de leur action sur le système nerveux central, notamment sur le cerveau , paraissent croître en raison proportionnelle du nombre croissant des atomes de chlore, au moins pour le groupe du méthane. Nous disons: parait, car, à notre avis, la gradation ascendante de l'intensité d'action proportionnelle au nombre d'atomes de chlore n'est pas expérimentalement démontrée pour tous les membres du groupe, quoique nous sachions que le tétrachlorure de carbone possède une toxicité marquée, Hëumans et De Buck ont même récemment démontré, par voie expérimentale, qu'au moins pour le lapin il faut tenir compte, dans l'évaluation du degré de toxicité, d'un facteur autre que de la richesse en chlore. Dans leurs expériences en effet le chloroforme se serait montré le plus toxique des trois dérivés chlorés du méthane (di, tri, et tétra), étudiés au point de vue de leur toxicité. Ces deux expérimentateurs belges recourent à l'iiypothèse suivante pour expliquer ce fait : le chloroforme aurait une molécule ouverte, en cas de valence du chlore supérieure à l'unité (tri, penta, hepta) , tandis que la molécule du chlorure de méthylène et du tétrachlorure de carbone serait fermée , quelle que soit cette valence.

H-C-Cl

Cl-fc-CI Cl— G -Cl

(trivttlence du ehlora).

(pentavnleiite du chlore).

"Tj'atome de chlore, dont les valences ne sont pas saturées, montrerait vis-à-vis des tissus l'affinité d'un atome à l'état naissant, ce qui expliquerait la toxicité plus grande du chloroforme vis-à-vis de ses

50 rv. STRUCTURE CHIMIQUE ET EFFET PHYSIOLOGIQUE DU MEDICAMENT.

Tous les produits de substitution chlorés de l'éthane possèdent aussi un effet anesthésique. L'éthane renferme six atomes d'hydrogène capables d'être remplacés par du Cl. Or , si les six difi&rents dérivés chlorés de l'éthane représentent déjà une série respectable de produits anesthésiants , le nombre de ces corps peut encore augmenter notablement; car, dès que plus d'un atome d'hydrogène est remplacé par du chlore dans la molécule de l'éthane , la formule empirique de ces substances ne correspond plus nécessairement à sa formule de structure. L'éthane monochloré ne représente qu'un corps unique (C, H, Cl = chlorure d'éthyle) ; mais pour

le dichloréthane il existe deux variétés, 1© /, rr' rn ®* 1® A tt * >

O il. Ol O U-

dont la première porte le nom de chlorure d'éthylène (chlorure

d'élayle, liqueur des chimistes hollandais) et la seconde le nom de

chlorure d'éthylidène. De la même façon l'éthane trichloré C, H, Cl,

C H Cl donne deux isomères : le >^ tt ' m ^^ ^® chlorure d'éthylène monochloré C H O H 01,

et Ica^i' ou le méthylchloroforme.

C Cl,

Le Dr. Tauber a consigné dans une monographie les résultats des expériences qu'il a instituées sur les mammifères avec quelquesunes de ces substances isomères. La conclusion en est que tous ces corps — quelque différente que soit leur formule de structure ou quelque variée que soit leur couleur ou leur odeur — comme vous vous en convaincrez par les spécimens que nous vous présentons — continuent à manifester une action franchement anesthésique. H est en outre plus que probable que la môme propriété est également inhérente aux isomères connus des dérivés chlorés de l'éthane immédiatement supérieurs , dont la formule empirique s'exprime par C, H, Cl^ et C, H Cl, (éther anesthésique d'Aran).

Si nous remplacions ainsi successivement et de la môme manière les atomes d'hydrogène du propyle, butyle et amyle, par des atomes de Cl, nous obtiendrions évidemment une multitude de corps analogues.

Jusqu'ici dans le groupe propylique la trichlorhydrine (chlorure de glycéryle C, H, Cl,) a été seule étudiée au point de vue de ses propriétés anesthésiques et a été reconnue comme pratiquement utilisable. Dans le groupe butylique aucun dérivé chloré direct du butyle n'a été expérimenté et dans le groupe amylique on ne désigne que le monochlorure d'amyle, qui possède une action anesthésique faible, mais incontestable.

Il n'est rien moins que démontré que dans touter naisons le chlore seul serait l'agent actif de la p^ sique. Toutes ces substances possèdent un ha

i DE SUBSTITUTION CHLORES, 1ÏR0ME9 , IODES.

(le OH, Cl appartient encore aux gaz), ont la plupart un point d'ébullition très peu élevé; or ces propriétésphysiques jouent un grand rôle dans la production de l'anesthêsie. En outre le méthane , l'èthane et l'éthyïène, l'éther éthylique, de même que l'amyle et i'amylène , inauife3tent des propriétés anesthésiquea , alors que dans ^Jeur molécule aucun atome de H n'est remplacé par du CI. ^B| Ce qui s'applique aux dérivés de substitution chlorés se rapporte ^|put autant aux dérivés de substition bromes et iodés. Tous ces ^ftomposés, aussi longtemps qu'ils n'ont pas perdu leurs caractères «le volatilité et de liquidité, ont une action anesthésique. Le bromure d'éthyle C, H, Br (éther monobromé) , volatil (point d'ébullition 39° C), est encore d'un usage courant. , eu Amérique , comme anesthésique chirurgical; et plusieurs auteurs vont même jusqu'à le recommander avec insistance comme supérieur au chloroforme. L'iodure d'éthyle (C, H, I), quoiqu 'absolu ment inutilisable en pratique , à cause de sa décomposition facile, n'en possède pas moins une action anesthésique. Mais les produits de substitution, dès qu'ils ont revêtu les caractères de l'état solide, perdent de plus en plus leur effet anesthésiant. Tandis que le broraoforme (C H Br,), liquide et volatil , rappelle par son activité le chloroforme , le dérivé iodé parallèle , l'iodoforme (C H I,) ne montre presque plus aucun caractère qui rappelle l'action du chloroforme. On comprend que l'organisme vivant ne puisse réagir vis-â-vis de ce produit solide, presque totalement insoluble, de la même façon que vis-à-vis d'une substance liquide, volatile, pénétrant rapidement et en quantités marquées dans les humeurs du corps.

Il noua faut encore citer le fait que certains produits de substitution chlorés, bromes et iodés de l'aldéhyde éthylique manifestent à leur tour des propriétés homologues. Si dans l'aldéhyde éthylique CHj. CliO = C, H, on remplace trois atomes de H par Cl, on obtient le chloral: C, H Cl, = CCI,. CHO, l'hjpnotique bien connu. Le dérivé de substitution brome: Cj H Br, = CBr,, CHO a une action identique à celle du chloral. L'iodal Cj HI, O = CI,. CHO, quoique par suite de sa décomposition facile, même déjà à la température ordinaire, ne se prêtant pas aux applications thérapeutiques, montre cependant des propriétés hypnotiques incontestables. Citons encore le croton-chloral ou butylcbloral hydraté (CCI, — CH, — CH, — COH [H,0]). qu'on pourrait considérer comme un dérivé du chloral et qui partage *vec lui les mêmes propriétés hypnotiques. Ce que nous avons dit des anesthésiques s'applique également à ces hypaoti- '"i les regarde, il faut également donner une réuestion de savoir si l'action physiologique dépend i de Cl, Br, I, introduits dans la mole-

52 IV. STRUCTURE CHIMIQUE ET EFFET PHYSIOLOGIQUE DU BfEDICAMENT.

cule. L'aldéhyde éthylique polymérisé (le paraldéhyde) montre déjà comme tel une activité hypnotique manifeste, fait qui est contraire à cette acception et qui fait soupçonner que la substitution ne fait pas naître de nouvelle propriété^ mais qu'elle exagère une activité déjà inhérente à la substance.

Nous devons encore vous faire remarquer que Binz et ses élèves (ScHULZ, Hertz et d'autres) reconnaissent au chlore de ces combinaisons un rôle beaucoup plus grand, pour ne pas dire le rôle capital. Us appuient ces affirmations sur des expériences , faites par eux, qui démontrent la différence d'action physiologique d'une part de l'oxaléthyline et de l'oxalméthyline , deux bases artificiellement dérivées de l'acide oxalique, et d'autre part de la chloroxaléthyline et de la chloroxalméthyline , dans lesquelles un atome de H de la base primitive est remplacé par CL Les deux premiers alcaloïdes artificiels, de même que les dérivés de substitution chlorés, exercent sur le cœur une influence identique à celle de la spartéine. Mais tandis que les combinaisons primitives dilatent la pupille, les produits de substitution chlorés se montrent indifférents vis-à-vis de la pupille. Les deux derniers exerceraient au contraire sur le cerveau une action manifestement narcotique et anesthésique , qui ne revient nullement aux substances primitives. Toutefois , si l'on compare attentivement l'action des combinaisons chlorées et non chlorées sur le système nerveux central , on pourra aisément se convaincre qu'il ne s'agit pas de la naissance d'une nouvelle propriété absolument étrangère à la matière primitive et due à l'introduction du chlore dans la molécule; mais que l'action narcotique, qu'exercent déjà sur certains animaux les bases non chlorées, tout en ne se dessinant que faiblement, se prononce davantage par la présence du chlore.

Vous nous permettrez enfin d'appeler votre attention sur quelques exemples qui vous prouveront que, pour les alcaloïdes naturels ^ tout autant que par les corps organiques de provenance artificielle , la constitution chimique homologue marche de pair avec l'action physiologique homologue. Nous devons surtout la connaissance de ces faits à Buchheim, à l'homme dont les observations possèdent pour la pharmacodynamie une importance telle, qu'on peut ajuste titre le considérer comme un des fondateurs de la nouvelle science pharmacodynamique. Les observations, dont nous voulons vous parler en tout premier lieu, ont trait au groupe de la pip^nn^, un groupe d'alcaloïdes naturels à structure homologue. La pipérine est l'alcaloïde du Piper nigrum et d'autres genres de poivre. Elle s'y présente à côté d'une résine , d'une essence et d'autres substances. Si l'on traite cet alcaloïde par les acides ou d'autres agents chimiques, par ex. une lessive alcoolique de potasse, il se scinde en

Pyridine. Pipérid

qu'elle jette le plus de jour s