C-CH

Acido m^thyliialicyliquo ou auiHique.

ester méthyliqne de Tacide salicylique.

OH

Acide crésotiniqne.

On voit ainsi que dans un groupe déterminé de molécules , qui n'|)r^»H«Mitont ensemble le même nombre d'atomes de carbone, d'oxy^c^no et d'hydrogène, le radical hydroxylique imprime à la cM)nibinMiHon , tant nu point du vue chimique que physiologique, un oacliot tout spécial. Mais, dans le vrai sens du mot, les sub- HtiinooN HUHn\ontionnéos ne sont pas des isomères. L'acide créso- Unicjuo, roHHonco do gualtheria, l'acide méthylsalicylique , ne sont piiH, tout o\\ rtMiformant le môme nombre d'atomes de C, HetO, don muI)nUu)ooh do inômo espèce.

Il Noni dono int^'n^ssant d'examiner des substances isomères iTuno \\\(^]\\o t»Hp<W au point de vue de leur action physiologique ol d'oMUtiinor riniluonco que remplacement du radical hydroxylh|no (tui do tout. autn> radical) exerce sur l'effet physiologique. t'*o«t mou oliVo: lo Or, dk Rix>y qui, à ma connaissance, ait liMt dnun ootto voio les pnMui^ros rwherohes, dont il a publié Ion )(^^ultut)« dans sî^ thiW inau^jumlo. Il est inutile de vous ex- \\^\t*\\v on dt^tjul h\ distinction ohimiquo entre Tacide salicylique (Htldo ortho\vlHM\7,o\q\io\ ot Uv^ acides iv^m- et niétAoxybenzoîque. |V<MlUMn^ It^ fornwilos sous-jaotMitos vous montrent, au premier

i»OH

on

COOH

OH

OH

Hh:,

i^U ^v,vnd .^ V'IvH^iN T\Nis nm* ,'^rj;v î^Isa* O: . s: Vôv. o;:;3viit- T Action <:k >»H'^^.^lH^^ tV î^^Nîifi' *n; V -iWir. tV us ^Ton<M;i'.k . l'on constate

X'IOES OXYBKNZmQUES.

Une action qui rappelle en plusieurs points celle de la digitale. C'est la place occupée par le groupement hydroxylique dans la molécule qui impose l'action, car celle-ci parait presque totalement absente dans les acides meta- et paraoxybenzoïque, les isomères paifaits du premier acide. Ce résultat est très remarquable et l'on peut d'autant mieux s'y fier que ce ii'est pas l'organisme entier qui a servi comme „point de repère", mais un seul et unique organe: le centre nerveux du coeur de la grenouille. D'ailleurs l'acide salicylique paraît beaucoup plus toxique que ses isomères pour l'enseoible de l'organisme. De IIooy n'est pas entré dans tous ces détails et n'a pas essayé de fournir l'explication de toutes les différences qu'il constata. A ce sujet il importe de faire ressortir la diflërence dans les processus synthétiques , qui se produisent dans l'organisme animal, après l'introduction de composés salicyliques d'une part, de sels des acides meta- «t paraoxybenzoïque d'autre part. L'acide orthooxybenzoïque se combine principalement avec le glycocolle pour former l'acide saficyluriqne; les acides para- et métaoxybenzoïque forment avec l'acide sulfurique des esters sulfuriques. Récemment G:bbs et Hare ont fait l'étude comparative de l'action physiologique de diverses substances isomères ortho, meta et para, et cela sur une bien plus large échelle que De Rooy, tout en suivant entièrement la voie tracée par ce dernier. Ils Utilisèrent pour ces expériences, non des organes déterminés mais des organismes entiers (chiens, lapins). Ils comparèrent entre eux les ortho-, meta- et paranitrophénols et iiitroaniliiie8,\eacrésals et toluidines ortho , meta et para , après avoir pris la conviction que les acides amûiobensoïques et nitrobtmotiiues ortho, meta et para, avaient une action physiologique trop peu prononcée , pour servir au but qu'ils se proposaient. En preuant connaissance de leurs conclusions, nous fûmes surtout frappé du fait que parmi les trois crésols c'est la variété ortho qui se montre la plus toxique et exerce l'influence la plus forte sur le cœur, fait qui est en rapport avec ce que De Rooy a trouvé pour l'acide salicylique. Le fait de la plus grande toxicité de la variété ortho , constatée par De Rooy pour

^l'acide salicylique, s'est vérifié aussi pour l'acide crésotinique. Les

^■Mriétés para et meta se montrent ici encore une fois moins actives

^^R presque totalement inactives.

^" Au contraire dans les composés à radical NO,, ce n'est pas en général la variété ortho, mais bien la variété para, qui est la plus toxique. Mais ici encore il faut être sur ses gardes , et ne pas généraliser. Ainsi les expériences de Wertheimek et Mkyer ont démontré, que des trois toluidines c'est la variété meta, qui exerce une influence beaucoup plus prononcée sur la capacité respiratoire sang et sur la température que les variétés ortho et para ,

tandis que Curci d'autre part n'a pu trouver de diflE&rences bien marquées entre les trois xylines (ortho, para et meta).

Un autre exemple frappant de la diflerence d'action physiologique, en cas de constitution parfaitement isomère, nous est donné par Thydrobenzamide et Tamariné. Comme vous le savez , la seconde dérive de la première en soumettant celle-ci à une température de 120** C. , ou en la chauffant en présence d'une lessive de potasse. Les deux substances ont la même molécule empirique et sont au point de vue chimique des corps de même espèce. Cependant rhydrobenzamide C,i H,g N,, le dérivé benzylidénique (CjHjCH)3N, est à peu près anodin; Tamarine CjiHi.N,, le dérivé toluidénique (C^ H, CH,), N, au contraire est un fort poison convulsivant. Selon Loew il s'agit ici d'une transposition des molécules, parceque la groupe imidique, qui se trouve dans l'amarine, fait défaut dans l'hydrobenzamide. Sans contester l'exactitude de cette assertion, il importe de faire remarquer que l'hydrobenzamide n'est pas du tout une substance inactive (Bûlow), comme on croyait autrefois.

Mais c'est la polymérisation surtout , qui nous fournit l'exemple le plus parfait de l'isomérie. Nous avons ici affaire à des combinaisons , où la relation quantitative réciproque des molécules et des atomes , leur place relative reste toujours identiquement la même. Le corps polymérisé se distingue seulement du corps primitif en ce qu'il est une , deux et même trois fois fixé sur lui même. Or un pareil doublement a une importance très grande au point de vue de l'action physiologique. Ainsi , par exemple , dans le monaldéhyde éthylique , le dialdéhyde et le trialdéhyde , le rapport entre le nombre d'atomes de carbone , d'hydrogène et d'oxygène , reste en tout point égal : Cj H^ 0, (C, H^ 0), , (C, H^ 0)3. L'action physiologique de son côté est très différente. Le trialdéhyde, le produit artificiel qu'on appelle paraldéhyde^ a une action somnifère bien carctctérisée , propriété qui n'appartient pas, ou du moins seulement à très fortes doses, au mono- et au dialdéhyde.

Les importantes observations de Baumann et Kast, concernant la constitution chimique et l'action physiologique des sulfones, dont ils conclurent que l'action hypnotique d'un disulfone acétonique augmente d'intensité à mesure qu'il renferme plus de radicaux éthyliques, me paraissent rentrer dans le même ordre de faits. Il s'agit ici, il est vrai, de substances qui n'affectent pas entre elles des rapports de polymérie, mais puisque le SO,, qui entre dans la combinaison , est indifférent à l'action physiologique, on pourrait ici également conclure que la cause de la plus grande activité du trional et du tétronal résiderait dans une simple augmentation du nombre des groupements éthyliques. Loin de nous l'idée d'inférer

I ALTX)TROPIE. QROOI'EMENT ATOMIQUE ET EFFET PHYSIULOOIQUE

i faits que les mêmes phéuomènea se reproduiront pour tous les polymères. Xous ne pouvons au contraire que trop voas prémunir contre ces généralisations à propos d'un fait spécial unique. Et, dans l'espèce, personne ne peut prouver que les polymères du chlorure de cyanogène , et ceux de l'acide cyanique développent nue action physiologique plus marquée que les corps originaires.

Pour montrer enfin de la façon la plus explicite que des modifications intimes de la constitution chimique peuvent entraîner lies changements de l'action physiologique, il suffira d'appeler votre attention sur certains faits très démonstratifs , d'où il ressort que pour certaines substances l'eflfet qu'elles produisent est lié à un état moléculaire déterminé et que ces mêmes substances > revêtant un étaf- allotropique, ne montrent plus d'effet ou n'ont du moins qu'un effet nettement mitigé. Nous connaissons par exemple un état allotropique du phosphore, notamment la variété rouge, qui ne possède que de faibles propriétés toxiques. Un seul et même glycoside ou alcaloïde se présente quelquefois sous forme de deux états moléculaires différents , et bien que dans ces deux états l'emplacement atomique soit parfaitement le même , ces états différents influencent notablement l'action physiologique. C'est ainsi que l'atropine et l'hyoscyamine , deux aubstAnees cristallisées et isoinèreg , montrent une intensité différente d'action. La quinine a comme isomère la quinoïdine, mais la première est cristallisée, la seconde amorphe. La digitaline cristallisée et la digitaléine amorphe présentent à leur tour des différences d'état moléculaire évidentes. Or la quinine comme la quinoïdine, la digitaline comme la digitaléine se distinguent les unes des autres par la difl'érence d'intensité île leur action pktfsioloijique. Il nous faut enfin signaler ce fait que, si l'on n'a pas trouvé jusqu'ici de grandes différences d'effet physiologique entre les ecgonines et cocaines dextro- et lévogyres, il n'existe cependant pas d'identité absolue d'action entre ces substances à activité optique opposée.

Si vous passez en revue tous les faits exposés jusqu'ici, voua en conclurez avant tout que ce n'est ui dans la composition chimique gros.sière, ni dans le nombre d'atomes, assemblés dans l'une ou l'autre substance, mais seulement dans le groupement relatif des atomes, dans les états moléculaires les plus intimes, dans les mouvements moléculaires les plus subtils, qu'il vous faut chercher la cause déterminante de l'action physiologique. En second lieu vous eu conclurez, avec non moins de certitude, à l'impossibilité de prédire l'action physiologique de par la connaissance seule de ce groupement ou des états moléculaires, à moins que vous ne

Kisédiez au préalable certains faits qui vous ont appris lus effets

physiologiques déterminés de corps à structure parfaitement homologue. Certes, c'est un fait remarquable que l'emplacement du radical hydroxylique dans les composés appartenant à la série aromatique, soit qu'ils ne renferment aucune trace d'azote, soit qu'ils appartiennent aux dérivés pyridiques et chinoliques , ait une importance si grande au point de vue de Vinfluence de ces corps sur le coeur, sur le système nerveux central. Certes , c'est un autre fait non moins remarquable que tant de dérivés hydrogénés delà pyridine et de la naphthylamine possèdent un effet mydriatique; que tant de substances différentes, renfermant le groupement éthylique ou qui sont des dérivés de ce même radical (chloral, paraldéhyde, sulfonal, uréthane éthylique), montrent une action hypnotique. Ce serait néanmoins faire preuve de manque de perspicacité , si de ces faits spéciaux vous alliez déduire des conclusions générales, ayant pour but de signaler une fois pour toutes les groupements d'atomes nécessaires pour agir sur le coeur, sur le système nerveux central, sur la pupille, sur la production du sommeil. Vous négligeriez de propos délibéré le fait que des substances qui, à notre connaissance, n'ont pas la moindre relation avec les composés aromatiques, développent cette même action cardiaque et nerveuse; que la mydriase appartient à des substances qui ne renferment pas de trace d'azote , l'action soporifique à des composés chimiques dans la constitution desquels le groupement éthylique fait totalement défaut. Il nous faut répéter, jusqu'à l'ennui, que la source et la cause dernière du processus intime de l'action physiologique sont et resteront inconnues aussi longtemps que nous ignorerons la constitution chimique la plus intime de l'élément physiologique, dont la fonction se modifie sous l'influence d'une substance chimique quelconque.

Il n'en n'est pas moins vrai , que quelques auteurs croient pouvoir approfondir de plus près la détermination causale de l'action physiologique des médicaments et des poisons. Us se basent sur des conceptions hypothétiques qui expliqueraient la structure chimique des tissus vivants. Loew, de Munich, a fait ainsi la tentative de réunir dans une formule générale l'action physiologique des médicaments et des poisons. A l'occasion du jubilé de Pettenkofer, il a pubhé un système naturel des actions toxiques, digne de toute notre attention. Il admet par exemple dans chaque albumine des cellules vivantes — donc dans tout protoplasme vivant — la présence de groupements aldéhydiques , parceque, entre autres, cette albumine est capable de réduire les sels d'argent. Or toutes les substances, qui même lorsqu'elles sont très diluées , peuvent donner une réaction avec des groupements aldéhydiques et amidiques sont inlaillibliment toxiques, parcequ'elles produisent des altérations dans la structure du protoplasme.

HYI'OTIIKSES DE T.OEW ET riE CITRCI,

' Je ne veux pas m'étendre plus amplement sur les hypothèses miales de Loew, qui ne me semblent pas exemptes d'opinions kionçues. J'en pourrais dire autant de l'hypothèse intéressante du Prof. Cinici, de Catane, qui dans ses „Rudiiaents de la nouvelle pharmacologie ratiouolle" vient d'assigner leur rôle aux éléments chimiques eux-mêmes, en admettant que dans les composés chi- Bttliques l'hydrogène agit comme un médicament excitant, le car- ^BOnc comme un médicament paralysant , tiindis que e. a. l'oxygène KÂ la fonction particulière d'immobiliser les autres éléments, de leur faire perdre leur énergie. Mais il ne prend pour point de départ que la cellule nerveuse des animaux supérieurs , et son hypothèse ne vise pas si haut que celle de Loew. ^^ Il y a encore deux autres opinions , émises par Loew, sur lesf|iielles je voudrais fixer votre attention. Il admet d'abord que, ^Mirmi les poisons substituants, les bases, qui renferment exclusivement l'azote sous forme de combinaison primaire (amides primaires), sont plus toxiques que celles qui renferment l'azote en combinaison secondaire (imidea) et qu'enfin ces dernières sont de nouveau plus toxiques que celles qui renferment l'azote en combinaison tertiaire (nitriles). Dana les derniers groupes la stabilité chimique étant plus marquée que dans le premier, il admet en second lieu que dans toutes les combinaisons, dont la stabilité diminue par l'introduction de certains groupements chimiques, l'action physiologique se dessine d'autant plus que la molécule devient plus labile. L'introduction du radical OH, par ex., dans les poisons substituants (groupe des phénols) rend la combinaison plus instable ; celle-ci se laisse scinder plus facilement et montre donc une activité plus marquée vis-à-vis du protoplasme vivant; l'introduction d'un atome d'hydrogène a tout juste l'effet opposé, tant au point de vue chimique que physiologique. Du moment que la combinaison devient plus stable par l'introduction du radical OH, comme c'est le cas par exemple pour les poisons catalytiques qui appartiennent à la série des acides gras, on voit survenir tout à fait le contraire de ce qui arrive quand la molécule devient plus labile; l'introduction du radical OH affaiblit l'action physiologique. Cette dernière hypothèse jette une lumière toute spéciale sur l'importance du radical hydroxylique au point de vue de l'ettet physiologique de certaines combinaisons; mais, à notre avis, il n'est pas encore permis de conclure d'un grand nombre de faits spéciaux à l'existence d'une loi générale.

Ce qui ressort , à notre avis avec évidence des recherches de Loew

(et de CuRCi), c'est la grande activité physiologique de tous les

groupes chimiques labiles, c'est le rapport intime de l'action phy-

^ologique avec l'état d'instabilité chimique, en fl'autrea termes,

avec Vintensité du mouvement moléculaire. Et sans admettre Thypothèse de Loew sur la nature aldéhydique du protoplasme vivant , sans approfondir, comme Ta essayé Curci, Taction physiologique des éléments chimiques, nous pouvons déjà dès maintenant nous rendre compte d'un fait, que Loew lui-même ne récuse pas, notamment qu'un seul et même poison provoque d'abord la mort du protoplasme à vitalité la plus forte. C'est que dans ce protoplasme les processus chimiques , les mouvements moléculaires sont les plus actifs, et dès lors cette sensibilité plus grande du protoplasme à forte activité vitale ne se montrera pas seulement vis-à-vis des agents chimiques , mais également vis-à-vis des agents mécaniques , thermiques et électriques. Finissons en concluant que les matériaux de construction, dont nous disposons à l'heure actuelle, ne suffisent pas encore pour donner une base solide à l'édifice , appelé un jour à réaliser l'harmonie de la structure chimique et de l'action physiologique des médicaments.

Stucture d'organes et de nii'^dicanieiils. Eff'et pliyHiologiqne et thérapentique,

Stniclnre rhiminue des organes et sa sigoification an point de vne de l'effet pbysîologiqoe. Action ]ihysiolagiqae identique dti substances hétérogènes: canstïques, poisons des globules rougea du sang, Malogogues, diaphorétiquRS etc.

Conititution physique du médicament et sa signification au point de vue de l'effet phyBÏologiqne. Propriété» osniotiqnea (Poisseucli.k, Liebi<3, de Vries, VAN 't Hocf). Etat d'agrégation; corpora non agunt nisi sointa. ~ Constitution physique des orgaoes et son importance an point de vue physiologique, Imhiiàtion, pnrméaliilité. Expériences de UAMBtiUoER.

Action médiraraentouse comparable à une modification passagère quantitative do la fonction d'un on de plnsieurs organes on groupes d'organes.

Uodifieations apparentes dans la structure liistologique d'organes pendant la période de l'action médicamenteuse. Expériences de Bisz et Roi^ssach et d'autres sur l'action anesthésique; de Oaulë sqt les dérivés de la pipéridine.

Effet des remèdes sur les malades et sur les personnes saines; différence entre l'effet physiologique et thérapeutique. Identité chsit les malades et les personnes saines des organes tiensibles à l'action médicamentense. Explication de la différence d'effet par la dépendance réciproque des organes, par des variations dans la résorption ou l'excitabilité en cas de santé et de maladie etc.. , . Exemples de lu différence d'effet: opiam, antipyrétiques.

Messieurs. A l'effet de justifier notre thèse , admettant que l'action

"^^d'un médicament ou d'un poison est le résultat d'une réaction entre certains organes ou groupes d'organes et la substance chimique introduite, nous avons dans nos séances précédentes démontré, par une série d'exemples, l'existence d'une relation intime entre la structure chimique des médicaments et leur action physiologique. Il serait infructueux de jeter de plus ample lumière sur l'im]>ortance de ce premier facteur: la constitution chimique des médicaments. Mais nous ne nous sommes pas lassés un seul moment de vous avertir que la constitution chimique du protoplasme des organes et groupes d'organes est un facteur non moins important, nous dirions presque le facteur capital dans la production de l'effet physiologique. Malheureusement la vraie structure chiimique des organes et groupes organiques de l'organisme animal est