pHTocessus de dédoublement

c. processus de réduction — peut-être aussi processus d'oxydation et de smthèse:

</. certaines modifications dont la nature ne nous est encore qu' incomplètement connue.

a. Pendant tout le temps que les médicaments cheminent dans le tube digestif, depuis leur entrée par la bouche jusqu'à leur sortie par le rectum, il s'ofl&e à eux des occasions multiples de passer de Féiat insoiuNe ou non dissous à Fêtât soluUe ou dissous. La salitt^ le suc yasfrique^ la biU^ le sue pancréatique ^ le suc intestinal se présentent tour à tour pour dét^miner ces transformations. Les médicaments sont exposés pendant un temps trop court à l'action de La salive, pour que nous puissions nous attendre de sa part à des modifications très notables. H n'en est plus de même pour les autres produits de sécrétion. Ainsi le suc gastrique, grâce à l'acide cblorhvdrique libre qu'il renferme, transforme le carbonate de baryum insoluble en Montre de baryum; sous la même influence le soufre doré d'antimoine se transforme partiellement en chlorure d'antimoine^ le calomel peut-être en sublimé, etc. En outre, il existe toute une série de composés insolubles qui se dissolvent grâce à la bile et aux sels biliaires; dans ce groupe il faut ranger, par exemple, Valoês^ la scammonée et le jalap^ tous anhydrides d'acides résineux qui ne se dissolvent que sous l'influence de la bile et des acides biliaires. Et ce sont certainement surtout les sucs pancréatique et intestinal qui mettent lentement en liberté l'acide tannique renfermé, au sein de la fécule et de la cellulose, dans les cellules de certains végétaux, tels que les racines de rhubarbe, de ratanhia, d'ipécacuanha , de Colombo et d'autres plantes médicinales. Les sucs digestifs en question déterminent une transformation progressive de la fécule et de l'albumine des tissus végétaux en dextrine , sucre et peptone , en même temps que la réaction alcaline du contenu intestinal favorise la dissolution de Tacide tannique. De plus, toute une série de composés métalliques insolubles , tels que le rialgar , Torpiment y le chromate de plomb ^ le calomel, etc

Or.UTION ET DÉCOMPOSITfOM EN CAS d' ADMINISTRATION INTERNE. 109

à l'intérieur du tractas digestif, en composég aolubles qui passent dans le sang. Même certains composés, entièrement insolubles et qui résistent à la plupart des agents chimiques , peuvent être dissous dans le tube digestif, sans que nous puissions indiquer un mécanisme spécifique grâce auquel cette dissolution s'accomplit. Cela tendrait à démontrer que les éléments vivants sont en état d'accomplir certaines transformations que les agents chimiques sont impuissants à réaliser en dehors de l-organisine. Mais les expériences de Nabgbli ont démontré que ces mêmes phénomènes se retrouvent dans la nature morte, du moment qu'une substance insoluble est mise en contact pendant des heures et des jours avec une très grande masse d'eau. Il n'y a donc plus lieu de s'étonner qu'un des hypnotiques les plus récents est représenté par un disulfone insoluble, et que le docteur Coknen put démontrer la présence de mercure dans le foie, les muscles, les reins et l'urine de lapins, auxquels on avait administré pendant longtemps du cinabre par la voie stomacale. Notez bien que le cinabre (sulfure de mercure) est un composé inorganique presque absolument insoluble dans les conditions ordinaires et qui résiste à l'eau , aux acides , aux alcalis , à l'alcool , à l'éther , au chloroforme , etc. Le tractus intestinal constitue certainement grâce à la grande masse de liquide qu'il contient, grâce aux substances séorûtées par les glandes intestinales, l'endroit qui se prête le mieux à la tranaforioation de composés insolubles en composés solubles, car il fournit à ces corps des occasions nombreuses de se dissoudre. Cependant, il va de soi que certains corps insolubles telles que l'acide silicique, le charbon, et d'autres analogues peuvent traverser l'estomac et l'intestin sans subir de modifications.

Aux actions décrites s'ajoute encore une influence purement physique, la température du corps, qui contribue à favoriser la dissolution sur place d'un certain nombre de substances plus ou moins difficilement solubles. C'est ainsi que les combinaisons formées par l'acide tannique avec l'albumine, les alcaloïdes ou les métaux, sont totalement insolubles à la température ordinaire, tandis qu'elles se dissolvent en partie à une température de 36 — 40° C, principalement dans un milieu acide').

b. En second heu, on voit se produire dans le tube digestif des processus de dédoublement. Vous connaissez tous déjà, par vos études de physiologie, les découvertes classiques de Claude Bernard sur les fonctions du pancréas et vous savez qu'un des fermants puneriatiques possède la propriété de dédoubler les corps gras de

') Hamburger a fait rëcemment ressortir l'influence de la gracde mi 1h lempératare dans la diasolation et la réMirption de la graisse a

IX, MOlîIPICATIOtf DËB MKDICAMBNTa DANS LOROANISME.

notre nourriture. Les médicaments , dont la constitution chimique " est la même que celle des graisses , subissent le même dédoublement. Ceci n'est pas seulement vrai pour les huiles grasses . telles que rhuile de croton, l'hutlo de ricin, etc., qui se dédoublent en glycérine et en acide gras , mais ce fait se vérifie encore pour tous les autres esters dont la constitution est absolument analogue à celle des graisses, et en outre pour un certain nombre d'anhya drides-acides, tels que ceux de l'acide benzoïque et de l'acide a hcylique (Salkowski). C'est ainsi que le salol {== salicytate <

phényle = C, H, '. p^-, p tr ) s» dédouble dans le tractus int«

tinal, principalement sous l'influence du ferment pancréatiqut

en acide salicylique et en phénol. Par suite de cette décomposition ce n'est pas le salol en nature qui pénètre dans le sang et dans 11 organes , mais ce sont bien les produits qui résultent de son dédoubla ment , à savoir l'acide ealicylique et le phénol. Le naphtosalol a

bé/al iG'jH/j-,j-, p it ) > c'est-à-dire le salicylate de naphtol-j^,i

subissant un dédoublement analogue, donne naissance à Ta salicylique et au M«j9/iio/-ji (C,, H, O). Nous connaissons aujourd'hui, grâce aux progrès de la chimie technique, toute une série de ce esters: l'alphol {salicylate de naphtol-«) , les crésalols (salicylate des crésols), le salophène (salicylate d'acétylparamidopbénol), \ salacétol {salicylate d'acétol) le benzosol {benzoate de gaïacol), l benzonaphtol (benzoate de naphtol), etc., qui sont dédoublés danl le tube digestif.

Les recherches de Nknoki et de ses élèves rendent de plus < plus probable le fait que la propriété de provoquer ce dédoublement hydrolytique n'est pas l'apanage exclusif du pancréas. D'après l'observation de cet auteur non seulement ces pliénomënes pourraient être provoqués par les muqueuses de l'estomac et de l'intestin, mais encore par le foie , par les reins et par les muscles. On peut en conclure qu'il n'est pas impossible que le salol puisse subir J lors de son application externe, le même dédoublement qui s'obi serve quand on l'administre à l'intérieur. Si l'on tient compte ddfl fait que les éthers composés se dédouVilent avec une grande facilité en dehors de l'organisme sous l'influence des ferments et des organismes de la putréfaction , on pourra certainement attribuer— également en partie à cette cause leur dédoublement à l'iutérieui du tractus intestinal.

Ce fait est d'autant plus vraisembable que le dMouhlement, sua par les glycos'ides à l'intérieur du tube digestif, semble devoir è surtout attribué aux organismes de la putréfaction. Par suite i ce dédoublement, les glycosidea donnent naissance d'une pi

)eut

don

'énine ( C. H,

»QLimON ET DÉfOMPaSITION EN CAS D'AnMISIHTRATlON INTERNE. 1 1 1

glycose ou à une substance analogue, d'autre part à un alcool , un aldéhyde ou un phénol. Vous savez d'ailleurs que l'on peut considérer les glycosides comme des combinaisons analogues aux éthers, formées aux dépens de glycoses. C'est ainsi qu'on voit la

° nw ') ^^ dédoubler en dextrose et en sali- { C, H, (■ nn ^^ ortho-oxybeuzylalcoolj : Vhélicine,l'a-

mygdaline , la pkloridzine subissent des transformations analogues ; de même, après l'administration interne de l'arbutine {retirée des feuilles d'uva ursi), on peut voir apparaître les produits de dédoublement de ee glycoside , et notiimment l'hydroquinone , dans le sang et dans l'urine.

11 nous reste un mot à dire d'un autre processus de décomposition qui se passerait dans l'estomac. Je veux parler de l'expérience de KiiLZ, qui, après l'administration interne de l'iodure ou du bromure de potassium, aurait trouvé dans l'estomac de l'acide iodhydrique ou bromhydrique , et qui a attribué ce fait à l'action de l'acide chlorhydrique libre sur les composés iodés et bromé,8. On peut élever des doutes sur la justesse de cette observation. En effet, KuLZ a conclu à la présence d'acide iodhydrique eu se basant sur le fait, qu'en traitant le sue gastrique, après administration interne de l'iodure de potassium , par la quinine , l'on obtient de l'iodhydate de quinine. Or Orechsel a démontré peu de tempa après que l'addition d'iodure de potassium à du chlorhydrate de quinine donne également lieu à la formation d'iodhydrate de quinine. Les expériences de Kùlz ne justifient donc aucunement la conclusion qui en fut déduite par cet auteur.

c. Examinons à présent si , en dehors des processus de réduction qui s'accomplissent en si grand nombre dans le canal intestinal , il s'y passe également des phénomènes d'oxydation et de synthèse, en vertu desquels les médicaments se trouveraient modifiés dans leur composition. Nous savons peu de cliose au sujet des synthèses dont le tube digestif pourrait être le siège. Il semble résulter des recherches du Dr. Jaaksvkld, faites dans notre laboratoire et consignées dans sa dissertation , qu'une partie de l'acide hippurique qui se forme dans l'organisme quand on administre l'acide ben-

Tque par voie interne, prendrait naissance dans l'intestin grêle. a conclu à l'existence de ce phénomène de synthèse, qui condans la combinaison de l'acide benzoïque avec le glycocolle , en basant sur des déterminations quantitatives. Dans la méthode employée à cet ellet, l'acide benzoïque et l'acide hippurique étaient tous deux dosés sous forme d'acide benzoïque. L'exécution de cette ithode était peut-être entachée de certaines erreurs, qui peuvent

Il2 IX. MODIFICATION DES MÉDICAMENTS DANS I.'OROANISME.

avoir iiifliiencé le résultat obtenu; mais il semble que les quantité d'acide hippurique ainsi troavéoa dans le canal intestinal soient trop grandes pour qu'elles puissent dépendre de l'imperfection de la méthode. Aussi j'estime qu'il n'est pas du tout imposaible que le processus synthétique eu question et d'autres encore puissent se passer, au moins pour une partie, à l'intérieur dn canal intestinal; et si les expériences de Jaarsveld ne sont pas absolument démonstratives, elles nous paraissent tout au moins de nature à encourager de nouvelles recherches dans cette direction.

Nous sommes également d'avis que les processus d'oxndation ne font pas défaut à l'intérieur du canal intestinal. Nous n'en cherchons toutefois pas la preuve dans le fait, que les sels alcalins des acides organiques (citrates, tartrates, etc.), pris à l'intérieur, sont éliminés par l'urine sous forme de carbonates alcalins. Cette oxydation peut très bien se faire dans le sang et les tissus après leur résorption, et les expériences récentes de Stadelmann et de ses élèves tendent de plus en plus à n'attribuer qu'un rôle très secondaire dans ce processus aux liquides du tube digestif. Nous ppurrions en dire autant des observations de Regensburoer, Helftek, v. Prbsch, qui ne nous semblent pas concluantes. Ces auteurs virent augmenter considérablement la quantité de sulfates renfermée dans l'urine après l'iidminiBtratioii interne de soufre sublimé. lia en conclurent que le soufre s'oxyde dans le tube digestif en acide Hulfurique. Seulement comme l'acide sulfurique constitue un élément normal de l'urine, il est très difficile de décider si cette augmentation de l'acide sulfurique dans l'urine est le résultat d'une activité plus grande des échanges nutritifs , due à l'ingestion du soufre , ou bien si cette augmentation dépend d'une oxydation du soufre lui-même dans le canal intestinal. Mais en faisant abstraction des expériences que nous venons de rapporter, l'existence réelle des processus d'oxydation dans le tube digestif est prouvée par le fait qu'après l'administration interne du réalgar on voit apparaître dans l'urine des composés solubles d'arsenic, et qu'après l'ingestion de calomel et de cinabre, on constate la présence dans le sang de composés solubles de mercure. Même dans le cas oil, conformément à l'opinion généralement admise aujourd'hui , on considère les corps .solubles résultant de ces composés insolubles comme étant toujours des albuminates, il faudra admettre c métal , soit l'arsenic , soit le mercure , a d'abord été trauafon un composé oxygéné, avant qu'il ait pu former avec l'atbanl un composé soluble.

Mais les phénomhtes de réduction sont de loin les plus n dans le tractus intestinal. Dans sa partie moyenne e dans sa partie inférieure, sous l'influence des bactéries

lfESSUSDE3V.VTHÈSE;(IXYDAT, ET RÉ DU CT. ISN CAS o'aDM INTERNE. 113

ments de la putréfaction, les proceaaus de réduction dominent tout: les sulfates s'y transforment en sulfures, lea sets des oxydes iH^Jnlliijuen en sulfures métalliques, lea hydrates de carbone etlesiicre en acide lacfiqve, aride butyrique et antres acides gras volatils.

U hydrogène, l'acide nul fhydrique , les hydrocarbures se rencontrent coitstarainent en forte quantité à ce niveau et favorisent les phénomènes de réduction.

Lorsque, grdce â ces phénomènes de réduction, les substances renfermées dans le contenu intestinal deviennent moins aolubles, ces processus de réduction peuvent être avantageux pour l'organisme, notamment là où il s'agit de composés métalliques dont l'absorption dans le sang pourrait entraîner du danger. Mais ces processus donnent en même temps naissance à des substances éminemment toxiques et ce serait donc une erreur de croire qu'en toutes circonstances et vis-à-vis de toutes les substances ces processus jouent le rôle d'un mécanisme préservateur, grûce auquel l'organisme se débarrasse des substances qui lui sont inutiles ou nuisibles.

(0 Enfin, il peut encore se produire dans l'estomac et l'intestin certaines transformations dont le mécanisme, bien que incomplètement connu, a pour résultat de faire perdre à certaines substances leur activité physiologique. Ainsi , si on met en présence l'amygdaline et l'émulsine à la température du corps, il se produit de l'acide cyanliydrique, de l'essence d'amandes amères et du sucre:

C„ H„ NO,, +2 H, = C. H,. COH -|- 2 C, H„ O, -|- HCN.

I (ainygdaline.) beaialdéliyde (exEenoe d'amandes anères).

Vautre part, si on injecte dans le sang d'un animal l'amygda- I et l'émulsine, on le voit succomber il un empoisonnement par l'acide cyanliydrique. Le même résultat s'obtient en introduisant l'amygdaline dans l'estomac et l'émulsine dans le sang. Bien au contraire, si on introduit l'émulsine (le ferment) dans l'estomac et qu'on injecte l'amygdaline dans le sang, l'animal reste en parfaite santé (Clacdk Bernard). Pour expliquer ce fait il faut admettre que l'émulsine a été transformée dans l'estomac ou dans l'intestin et que c'est sous une autre forme qu'elle a pénétré dans le sang , ou tout au moins faut-il qu'elle ait perdu la propriété provoquer la fermentation que nous avons indiquée. Il est nis de supposer que, sous l'influence de la pepsine ou de la ""gétiil nit été dépouillé de ses propriétés ..atiques. Ce' fait pourra d'ailleurs s'ob- "s des fermants bactériens pénètrent «urement à l'organisme.

roit <!e leur application que

114 IX. MODIFICATION DES MÉDICAMENTS DANS l'oRGASISME,

les médicaments sont modifiés. Ils peavent subir en outre , comme vous savez , Messieurs , à Vintéi-ieur de Vorganisme , -des transformations sur le siège d'opération desquelles noua ne sommes qu'imparfaitement renseignés. Il arrive bien souvent que les médicaments employés se retrouvent sous une autre forme, dans les se- et excrétions, principalement dans l'urine. Ces transformations se sont produites pendant leur passage à travers l'organisme. Ne pouvant pas affirmer avec certitude qu'elles se sout accomplies au lieu même de leur application , nous les rangeons daus le second groupe. Il ne faudrait pas croire cependant que nous ignorons d'une façou absolue l'endroit où ces modifications des médicaments se produisent et où, pour ainsi dire, l'organisme y imprime son sceau. Nous savons d'une manière à peu près certaine qu'en règle générale ce n'est pas dans le sang qu'il faut chercher le siège de ces transformations, mais bien dans les organes. Nous admettons encore toujours, avec Claude Bernard et PpLiioER, que les processus vitaux de l'organisme ne se passent pas dans le saug, mais bien dans les tissus vivants eux-mêmes. Nous savons en outre, avec certitude que la formation de l'acide hippurique et des sulfates combinés , pour ne citer que ces exemples , se passe dans les reins ; mais à côté de ces derniers, il faut attribuer une certaine part dans cette formation au foie et aux autres organes. C'est ce qui résulte de nombreuses recherches instituées à ce sujet, et notamment aussi de celles qui furent entreprises sous notre direction par les docteurs JxARSVELD, VAN DER Veldë , Dautzenbero. Nous ne saurions donc nous rallier à l'avis de ceux qui soutiennent que le siège unique de la formation de l'acide hippurique et des sulfates combinés doit être cherché dans les reins. Il nous faut reconnaître cependant que nous ne possédons pas encore de données incontestables à ce sujet, et c'est pour éviter toute conclusion prématurée, que nous nous bornons simplement à considérer ces transformations, d'une manière générale, comme ayant eu lieu dans l'organisme luimême. En les séparant de celles que nous avons rangées dans le premier groupe , nous voulons uniquement faire entendre que nous n'en pouvons indiquer le siège à l'endroit de l'application , ou du moins, que nous ne pouvons pas les considérer, avec une entière certitude , comme se produisant en cet endroit.

La nature des modifications dont nous allons nous occuper est variable , et nous pouvons les diviser à ce point de vue eu : a. oxydations, b. réductions, c. dédoublements et d. synthèses.

a. Il n'est pas fréquent' de voir un médicament renfermant déjà de l'oxygène subir dans l'organisme une véritable oxydation , si l'on exclut toutefois les precessus hydresynthétiquea , qui sont des processus de synthèse d'une nature spéciale, diui»:

Trt ui

OXYDATIOS ET REDUCTION DES MRDICAMENTS. 115

lesquels lin atome d'hydrogène ae trouve remplacé par un groupement hydroxylique. Mais il faut considérer comme une véritable oxydation la transformation de nîtrites en nitrates, d'hypophosphites en phosphates, d'osydules métalliques en oxydes, etc. Cependant des recherches précises ont démontré que parmi ces corps un grand nombre ne sont pas oxydés dans l'organisme et à ce point de vue les hypophosphitea nous offrent un exemple frappant. Les expériences du Dr. Vermeulen, instituées dans notre laboratoire , ont confirmé le fait signalé déjà par des auteurs français que, si on administre ces sels à des animaux ou à l'homme, la quantité totale ingérée se retrouve dans l'urine. Au contraire, les sulfites semblent se transformer en sulfates dans l'organisme; après administration de ces sels, tant par la voie interne qu'en injection sous-cutanée, Hôppe.vkr et Pfeiffer ne l'etrouvèrent que de faibles quantités de sulfites dans l'urine, tandis que plus de 95**/, du sel fut éliminé à l'état de siilfate. Mais on ne saurait considérer la question jugée par une seule expérience positive; et le doute sur l'oxydation des sulfites de par l'organisme est d'autant plus justifié que les sulfites se changent déjà si facilement en sulfates en dehors de l'organisme , et que , d'un autre côté , les sélénites n'y subissent pas d'oxydation. Un exemple d'oxydation véritable nous est enfin fourni par les sels alcalins des acides organiques, comme les tartrates, malates, lactates, etc., qui sont éhminés sons forme de carbonates alcalins. D'après les recherches de Sta- DELMANN et de ses élèves, ce n'est pas dans le tractus intestinal, luis dans les tissus de l'oi^anisme , les reins et peut-être dans sang, que se fait cette oxydation.

b. Kous ne possédons pour ainsi dire aucune donnée certaine

les processtis de réduction qui se passeraient dans l'organisme vivant, en dehors de l'endroit d'application (tube digestif). Il est vrai que diverses opinions ont été exprimées à ce sujet, mais ce ne sont que des opinions et rien de plus. C'est ainsi qu'on a soutenu que les sels ferriques pourraient être transformés dans l'oi^niame en sels ferreux. BiNz et Schultz ont prétendu que l'acide arsénique perd de l'oxygène à l'intérieur des tissus et se transforme en acide arsénienx. Mais comme nous l'avons indiqué depuis longtemps , et comme Husemann l'a démontré dernièrement , les faits qu'ils avancent à l'appui de leur opinion ne sont nullement démonstratifs. En effet , du fait que cette transformation s'accomplit en dehors de l'organisme , si on met les composés en question en présence d'organes réduits en poudre fine, à la température du corps, on ne peut nullement conclure que la même transformation se passe dans l'organisme vivant. L'histoire de la réduction

chlorat«8 montre suffisamment jusqu'à quel point il faut se