ACTION CUMULATIVE ET BA NATURE

ITielléboréine peuvent provoquer des phénomènes toxiques sans qu'on ait d6passè la dose du poison â laquelle l'organiame était habitué, tandis que, dans l'alcoolisme et le morphinisme chroniques, ces phénomènes toxiques. n'apparaissent que quand la dose a étéconwdérablement augmentée. Cependant l'expérience semble démontrer (des recherches précises sur ce point font défaut) que la nicotine peut donner également lieu à une action cumulative, sans que la dose habituelle ait été dépassée.

Même les organes les plus sensibles à l'action de la digitaline et de riielléboréine , les appareils d'inhibition du coeur, présentent, sous l'influence de l'administration prolongée de ces poisons , des phénomènes qui plaident en faveur d'une accoutumance. Quand , par exemple, on a obtenu une action prononcée sur le coeur grâce à l'administration d'une certaine dose, et que cette même dose est continuée les jours suivants, on voit à plusieurs reprises ;i*ïutensité de l'action diminuer pendant l'espace de plusieurs jours, 'ipuis s'accentuer de nouveau brusquement d'une manière très apparente. Donc , pour ces poisons également , un seul et même organe peut présenter des manifestations en apparence diamétralement opposées, les unes dépendant d'une accoutumance par habitude, les autres d'une action cumulative.

On ft voulu expliquer Vacliim cumulnlive simplement par la faible iclubUM des substances administrées. Elles ne seraient résorbées que par petites quantités à la fois, resteraient pendant un certain temps à l'endroit où elles ont été appliquées, sans développer leurs effets; ainsi se produirait ce que Gûblkr appelle une accumulation des doses. Par suite de l'une ou l'autre circonstance, les quantités ainsi accumulées seraient "brusquement dissoutes et passeraient dans le sang, Cetle opinion, encore toujours soutenue par uo certain nombre d'auteurs , n'est pas en accord avec les faits. La digitaline, substance difficilement soluble dans l'eau, produit la même action cumulative que l'helléboréine , dont la solution aqueuse se fait avec la plus grande facilité; de plus l'action cuiinulative de ces substances n'est pas plus considérable quand elles l'août administrées par la bouche que quand on les injecte sous la lu ou dans les veines. On ne peut pas davantage invoquer une laccumulation des doses par suite d'une diminution de l'élimina- :tion et du séjour trop prolongé du médicament dans le sang. Aucun fait ne démontre que l'apparition des eifets cumulatifs ^dépende d'une diminution de l'excrétion , résultant de modifications 8Ur%'enues dans les propriétés physiques ou chimiques de la digitaline ou de l'helléboréine. Le Dr, van oer Heiiie examina les urines des animaux auxquels furent administrées la digitaline et l'helléboréine, dans le but de déterminer si l'élimination de «>h

XH. COMPT-EXION DE L'okGANI8ME ET ACTION MÊdICAMK

Bubstancea était activée ou diminuée pendant la période où l'actii cumulative se manifeste, mais toutes ses tentatives échouèi Jamais, ni par l'épreuve physiologique sur le coeur de grenouilii ni par les réactions chimiques, il ne parvint à détermi certitude la présence de la digitaline ou de l'helléboréine dans les urines, bien que celles-ci fussent examinées aussi bien pendant la période d'accumulation qu'en dehors de celle-ci.

Nous pouvons donc dire que l'action cumitlative est bien r( ment une accumulation d'action, comme s'exprime Giibler, pendant en première ligne, sans aucun doute, de Porganisalx particulière des organes, dont la fonction est modifiée sous l'influence du médicament. Le plus souvent ces organes sont des appareils nerveux, tant centraux que périphériques, mais ce sont toujours des appareils centraux qui se caractérisent par la propriété physiologique de l'addition des excitations séparées. Les substances, qui déterminent dans ces appareils les effets accumulatifs, agissent eux à l'instar d'excitants , et le résultat de l'addition de ces excitati chimiques se manifeste soit par une réaction brusque d'une vî lence extrême, soit par un épuisement instantané, Quand, à suite de l'administration répétée de petites doses de digitaline ou d'helléboréine , les pulsations cardiaques deviennent tout d'un coup arythmiques et que le pouls devient {>etit, faible, et extrêmement fréquent, c'est que l'addition des excitations séparées a déterminé un épuisement momentané du centre du pneumogastrique et des centres inhibitifs dans le coeur lui-même. Quand , après l'usage prolongé de la nicotine, apparaît l'arythmie cardiaque — fait que l'on peut constater également chez la grenouille — , c'est qu'ici encore l'addition des excitations séparées a déterminé l'épuisement brusque des centres situés dans le coeur même. Eniin, quand après l'usage de petites doses de strychnine ou de plomb, le tétanos ou la colique saturnine se déclarent brusquement , c'est qu'en vertu de l'addition des excitations, la résistance opposée par les organes est vaincue , et qu'ainei se manifeste subitement une réactii excessivement violente.

Si l'on voulait analyser encore avec plus de détails cette adt tion de l'excitation chimique , on pourrait se représenter que combinaison chimique entre l'appareil physiologique (gangli et le poison ne se forme que lentement et se dissocie de m On pourrait certainement expliquer, grâce à. cette hypothèse, longue durée de l'actiou, l'apparition do symptômes violente & suite de l'administration d'une quantité relativement faible poison. Seulement cette explication , sur laquelle van dkr Heidb a insisté dans sa thèse, suppose l'existence d'une combinaison chimique du médicament avec l'un ou l'autre principe constituaot

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IMMUNITÉ PAR ANTITOXIHME. 169

3e l'élément physiologique, et j'estime que cette hypothèse, comme nous le verrons plus loin , n'est pas encore auffisamment démontrée. 3. Entîn l'immunité peut avoir pour cause la circulation dans Porgfinixme d'un autre poison, dont l'action est opposée à celte du niéiammt introduit. C'est ainsi, Messieurs, qu'il vous arrivera plus à'une fois dans la pratique de rencontrer des personnes réfractnires à certains médicaments. Quand on recherche la cause de cette anomalie , on apprend souvent que la personne en question était habituée depuis longtemps à l'usage d'un autre médicament énergique, dont son organisme se trouve pour ainsi dire imprégné. Ainsi l'alcoolique présente une immunité indéniahle, mais évidemment relative, vis-à-vis de l'opium et de ses alcaloïdes. Comme nous l'avons vu, l'alcool est devenu pour ainsi dire un principe constituant normal de son organisme. Il a exercé sou action sur \és mêmes appareils qu'influence l'opiura.mais dans une direction plus Loa moins opposée, de sorte qu'il les rend réfractairea jusqu'à un ■isertain point à l'action de ce dernier. Peut-être bien l'immunité . relative que nous observons dans ces cas dépend-elle en partie de processus plus complexes en rapport avec des troubles de nutrition des éléments parenchymateux , avec le ralentissement de la résorption ou bien encore avec d'autres modifications apportées aux échanges organiques. La facilité avec laquelle les alcooliques supportent de fortes doses d'opium n'est donc pas un exemple absolument concluant de la variété d'immunité qui nous occupe. Noua n'en trouvons pas non plus dans les expériences de Spina. Celui-ci rendait des cobayes tuberculeux en les vaccinant et trouvait qu'ils Kiuvaient supporter des doses énormes de sublime ou de strychquand il leur injectait ces poisons dans des tubercules ralollis. Il s'agissait évidemment ici d'une résorption eutmvée, et non d'une action du poison tuberculeux opposée à celle du sublimé ou de la strychnine. Mais nous trouvons des preuves péremptoires de l'existence de cette forme d'immunité dans les expériences faites sur les animaux et dans les observations faites dans ces dernières années au cours de certaines maladies infectieuses. II paraît démontré que nous sommes bien réellement en état de prévenir l'empoisonnement par une substance déterminée, grâce à l'introduction préalable dans l'organisme d'une autre substance à action opposée. Ce dernier produit — la substance antitoxique, comme on dit de 3 jours — doit être considéré danscecas comme uupr^svwufi/' ou mme un poison préventif. La méthode qui confère l'immunité k un organisme vis-à-vis d'un jMison , en y introduisant un autre wison, peut s'appeler la méthode de l'intoxication préventive. Le Dr. Bruston fut, à notre connaissance, l*" ( étude pour les poisons bien décrits et

170 Xn. COMPLBXION DE l'organisme et action MéDICAMENTEOSK.

pendant un certain temps des sels de potassium à des cochons d'Inde. Les animaux ainsi traités se montraient moins sensibles aux sels de baryum que les animaux normaux , bien que ces derniers composés soient très toxiques pour le cobaye. Seulement les sels de baryum et de potassium exercent une action antagoniste sur les fibres musculaires striées; et l'intoxication préalable au moyen des sels de potassium a pour eËFet, dans cetteexpérience, de rendre les animaux beaucoup moins sensibles à l'action des sels de baryum. Les expériences de ce genre se sont multipliées récemment. Pastedr, Gamaleia, Metschmikoff , et d'autres, nous ont appris à rendre des animaux (et l'homme) réfractaires à l'infection rabique etc., en leur injectant des vaccina chimiques. Ehrlich a montré, que des lapins et des souris peuvent être rendus réfractaires à l'action de l'abrine et de la rieine, en leur injectant le sang des animaux immunisés contre ces substances au moyen d'injections répétées de ces toxalbumines elles-mêmes. Behring, Roux , TizzoNi etc. nous ont enfin fait connaître des méthodes pour combattre l'infection (îiphthéritique , tétanique etc. , on injectant aux animaux (ou à. l'homme) du sérum sanguin, provenant d'animaux auxquels ils avaient conféré l'immunité pour ces infections en leur injectant le poison diphtliéritique, tétanique, en d'autrea termes Isa toxines de ces maladies infectieuses, 11 se comprend dès lors que l'on s'est démandé si l'immunité naturelle on congénitale, dont jouissent certains animaux vis-à-vis de poisons déterminés, ne dépendrait pas de la présence dans leur sang d'un principe antitoxique. Afin de mettre cette hypothèse à l'épreuve, l'on a essayé de rendre des animaux réfractaires & des poisons déterminés, en leur injectant le sang d'autres animaux, qui jouissent d'une immunité vis-à-vis de ces poisons. C'est ainsi que ScoFONE a injecté aux grenouilles, animaux sensibles à la digitaline, le sang du rat, qni est très réfractaîre à ce poison. Le résultat a été pleinement négatif, non seulement chez les grenouilles, mais aussi chez les cobayes, auxquels on avait injecté du sérum de rat. Phisalix et Contkjean ont été plus heureux. La salamandre terrestre est presque insensible au curare; or, ils réussirent à rendre la grenouille réfractaire au curare en lui inoculant le sang antitoxique de la salamandre en même temps que le curare ou vingt-quatre heures avant l'introduction du poison de flèches si bien connu, Il faut donc ici encore être sur ses gardes et ne pas se laisser entraîner par l'envie de généraliser. Le sujet de l'immunité est un sujet à étudier, dont nous ne connaissons jusqu' que les premières ébauches.