TREIZIÈME CONFÉRENCE

Contrepoisons. Théorie de l'action des ni^dicanients et poisons.

Antidotes et antagonistes. Antitonji^ues chimiques et physiologiqnos. Diflïrence À établir entre eux. Ântagonii^me simple et r^i;ipr(ique. Exemples d'antagonisme : pilocarpine, atropine, physostigmine. Existence d'anantagonismeréciproque vrai. Exemples: Ù et CO; , digitaline d'nne part, muscarine et quinine de l'autre. Phénomènes d'antagonisme dans l'action de l'invertase. Antagonisme apparent ; nicotine et mosoarine. Action combinée d'antagoni.'ites réciproques vrais. Effets favorables de lenr application simultanée.

Considérations relatives à la distinction essentielle à établir entre les m^caments excitants et paralysants. CondusioDs.

Théorie de l'action médicamentenae , de la réaction desélémeulsorgDniqnessur diverses substances chimîqnes. Nature des processus chimiques moléculaires qui entrent ici en jeu ; invraisemblance de Is formation de nouvelles combinaisons entièrement iiies; analogie de ces processas avec les phénomènes catalytiqaeset aoto-catalytiques , avec les processus cbLmiqaes inorganiques. Similitude d'nne part entre les médicaments excitants et les ferments, d'antre part entre tes médicaments paralysants et ies produits de décomposition ou substances produites dans la fatigue. Arguments qui plaident en faveur de cette hypothèse. Discnssion sur le point de savoir si les médicaments et les poisons détermiuent une modification qualitative des processus chimiques moléculaires se jiassaut dans les cellules.

L'action différente des médicaments qui provoquent dos altérations moléculaires locales considérables, et de ceux qui activent on dcpriment simplement les fonctions, ne dépend pas nécessairement d'une différence dans la nature des processus.

Meesieurs. En terminant, Jane notre dernière séance, noua examinions jusqu'à quel point l'immunité vis-à-vis d'un médicament peut être obtenue grâce à une autre substance chimique circulant déjà dans le sang et agissant dans une direction plus ou moins opposée. Cette question présente des rapports très intimes a"ec celle des eontrepoisons ; ici nous recherchons s'il est possible de combattre efficacement des phénomènes d'empoisonnement par l'administration de certaines substances chimiques. C'est là un point de la plus haute importance , tant au poiut de vue théorique que pratique ,

172 xrn, contrepoisons, théorie de l'action HéDicÂHSi

non seulement parce que dans votre pratique vous aurez ( tainement à combattre plus d'une fois les effets produits par un poison absorbé par accident ou administré daus un but criminel; mais surtout parce que les progrès récents de la science nous permettant d'espérer que tôt ou tard le succès viendra couronner les tentatives faites en vue de rendre inactives par des eoutrepoisons les toxines produites par les bactéries pathogènes.

Les diverses substances antitoxiques, dont nous disposons pour combattre efEcacement un empoisonnement, n'appartiennent pas toutes au même groupe. Parmi les contrepoisons dont on s'occupe en pharmaco thérapie et en toxicologie, on distingue: les hm(ù/o^cs; subslances qui empêchent l'éclosion des phénomènes d' empoisonnement on qui en arrêtent la marche, quel que soit d'ailleurs le mécanisme de leur action, et les antagonistes: substances qui exercent leur action sur les mêmes organes ou les mêmes appareils que le poison administré, mais qui agissent dans une direction diamétralement opposée.

Les antidotes annihilent les effets des poisons parfois d^à dans les premières voies, avant qu'ils n'aient pénétré dans le sang, ou qu'ils n'aient développé toute leur action à l'endroit de leur application. C'est ainsi que l'intoxication par les sels de métaux lourds est ■ combattue par l'administration d'albumine d'oeuf liquide , qui forme avec les sels métalliques une combinaison insoluble et, grâce à cette transformation, protège les tissus contre leurs effets toxiques. De même l'empoisonnement par les alcalis caustiques sera combattu par l'administration des acides qui forment avec les alcalis des sels inoffensifs ou moins dangereux; et inversement dans l'intoxication par les acides concentrés les alcalis dilués sont des antidotes utiles. C'est toujours en vertu du même principe qu'on fait prendre au malade de fortes quantités d'acide tannique dans les empoisonnements par les alcaloïdes , et de la térébenthine ozonisée dans l'empoisonnement par le phosphore. Ces antidotes méritent de droit le nom d'antidotes chimiques. Grâce à l'affinité chimique, dont ils sont doués vis-à-vis de la substance toxique ou du poison, ils transforment ce dernier en une combinaison tantôt insoluble, tantôt moins soluble, mais en tout cas moins toxique. Il n'est pas toujours facile de distinguer les uns des autres les antidotes chimiques des antidotes physiologiques. Quand on constate qu'une substance antitoxique, mise en présence d'une substance toxique „in vitro" donne un mélange inoffensif, que l'organisme -supporte sans aucun inconvénient, l'ou est tenté d'admettre une affinité chimique énergique entre les deux substances et de considérer la substance antitoxique comme un antidote chimique. Cependant les expériences de Biichneb, de Eoux, et d'autres, nous ont appris que cette conclusion n'est pas toujoai

fïIDOTtSMEETANTAOONISMK. ANTAGONISME SIMPLE ET RÉCIPROQUE. 173

"Jastifiée. En effet la substance antitoxique île la diphthérie (du tétanos) agit aussi bien lorsqu'elle est introduite en même temps que lorsqu'elle est injectée plus tôt que la toxine, ce qui prouve, que les deux substances semblent pouvoir exister l'une à côté de l'autre , sans réaction chimique appréciable , et que l'antitoxine diphthéritique appartient à la série des antidotes physiologiques.

On appelle antidote physiologique toute substance antitoxique qu'on se propose bien réellement de faire pénétrer dans le „ milieu intérieur", de manière à provoquer, grâce à son administration, des modifications fonctionnelles capables de combattre les effets du poison primitif ou , tout au moins , de les rendre moins dangereux. Ainsi, dans l'empoisonnement par la strychnine, les convulsions tétaniques, mettant la vie en danger, n'apparaissent pas quand on administre à temps du curare. Le curare interrompt la communication entre les nerfs émanant du système nerveux central çt les muscles; l'excitation qui sollicite la production des convulsions persiste, mais, grâce au curare, les muscles sont soustraits à l'influence de la moelle épinière. Le cnrare, qui paralyse les terminaisons nerveuses motrices dans les muscles, et la strychnine, qui augmente l'excitabilité des cellules ganglionnaires do la moelle, sont donc des antidotes physiologiques, mais non des antagonistes. Quand on veut combattre l'empoisonnement strychnique par l'administration de médicaments antagouistes, on ne pourra employer dans ce but que le chlora!, l'hydrate de butylchloral , le chloroforme et d'autres substances analogues , qui diminuent l'excitabilité réflexe de la moelle épinière et qui par conséquent exercent sur les organes excités par la strychnine une action diamétralement opposée.

D faut en effet que cette dernière condition soit remplie pour qu'on puisse parler d'antagonistes et d'antagonisme. Et au moment d'aborder l'étude de l'action antagoniste des mMicamenls , je dois vous faire remarquer qu'on distingue un antagonisme simple et un antagonisme réciproque. Dans Vanlagoniume simple, la substance A est capable d'annihiler les effets produits par la substance B , mais la substance B ne jouit pas de la même propriété vis-à-vis de A; dans l'antagonisme réciproque, B exerce sur A la même action antagoniste que A sur B.

On est convenu d'appeler action d'un médicament ou d'un poison la résultante de la réaction manifestée par un organe ou on élément physiologique venant en contact avec une substance chimique. Cette manière d'envisager les choses a parfois donné lieu à une conception inexacte, et notamment dans cette question de l'antagonisme des médicaments. Il n'est pas rare de rencontrer 3 sujet des expressions et des conceptions pouvant faire croire

174 XIII. mSTREPOISONS, THÉORtK DE l'aCTIOS MËDICAMENTeUSE.

qu'il s'agit de résouflre un simple problème de mécanique, et que les cellules sont en réalité des masses inertes et lea médicamenta des forces mécaniques actives qui , en caa d'antagonisme , poussent ces masses inertes dans des diroctiona opposées. Je n'ai paa besoin de vous rappeler le rOle important que joue la structure moléculaire chimique de l'appareil vivant dans l'action médicamenteuse. Ce que nous désignons par anUigonisme des poisons et des médicammta n'est donc guère autre chose que le fait qui se présente quand le même organi vivant réagit, vis-à-via de deux médicaments différents , dans des directions diamétralement opposées.

Cette réaction diamétralement opposée du même organe peut-elle être produite par des médicaments différents? A priori, il n'existe aucune raiaoû pour en douter et de plua il ne manque paa de preuves pour démontrer que l'antagonisme ainsi entendu existe bien -réellemeut. Les appareils glandulaires se comportent vis-à-vis des médicaments à action contraire de manière à justifier le terme d'antagonisme. Sous l'influence de la pilocarpine, par exemple, ils se mettent ^ sécréter abondamment, tandis que leur sécrétion cesse soua l'influence de l'atropine, ce qui nous fait dire habituellement que la pilocarpine excite les appareils glandulaires et que l'atropine les paralyse. Si je parviens à démontrer que la réaction déterminée par cliacune de ces substances doit être rapportée au môme facteur physiologique , par exemple au nerf sécrétoire, je me trouve devant un cas d'antagonisme vrai; je pourrai en outre qualifier cet antagonisme de réciproque si l'organe excité par la pilocarpine est paralysé par l'atropine et que l'activité de l'organe paralysé par l'atropine peut être réveillée par la pilocarpine. L'expérience démontre que dans le cas cité l'antagonîame n'est pas réciproque ; en effet , l'action de la pilocarpine peut bien être paralysée par l'atropine, mais celle de l'atropiue persiste malgré l'administration de doses même considérables de pilocarpine.

Reste encore à se demander si, dans les deux cas, la réaction observée proud bien réellement son point de départ dans le nerf sécrétoire. Supposons, par exemple, que ce soit surtout le nerf sécrétoire des glandes qui est influencé par la pilocarpine, mais qu'au contraire ce soit aussi bien le nerf sécrétoire que l'élément glandulaire, la cellule glandulaire elle-même, qui réagissent à l'atropine. Rien de surprenant alors qu'une paralysie de la cellule glandulaire ne puisse pas disparaître sous l'influence d'une substance qui est sans action sur cette cellule. Ce seul exemple ne peut donc pas uouB faire conclure qu'il n'existe pas de médicaments dont l'antagonisme soit réciproque. D'autre part certains auteurs contestent la valeur de faits qui semblent prouver à l'évidence l'existeaM

ae9^H

NATURK DE L ANTAGONISME.

d'an antagonisme réciproque. Ainsi, sous t'influence de la physostigmine, la glande salivaire, paralysée par l'atropine, reprend sa fonction sécrétoire et la pupille dilatée à son maximum par l'atropine, se rétrécit; inversement la sécrétion salivaire, fortement augmentée par la physostigmine, cesse sous l'influence de l'atropine, en même temps que le rétrécissement pupillaire fait place à une dilatation. Voici comment les auteurs , auxquels nous faisons allusion, interprètent ces faits. Ils prétendent que l'atropine agit sur la glande par l'intermédiaire du nerf sécrétoire, et qu'elle détermine la dilatation pupillaire grâce à son action sur l'appareil ganglionnaire qui a sous sa dépendance les mouvements de la pupille: la physostigmine, au contraire, exercerait, d'après eux, son action sur la cellule glandulaire et sur la fibre musculaire lisse. De sorte que dans l'exemple cité ce ne serait point un même élément physiologique qui serait influencé par ces deux médicaments. Je ne puis cependant me rallier à cette manière de voir , car tous les faits semblent démontrer que l'action de l'atropine s'étend jusqu'à l'élément physiologique le plus périphérique, c'est-à-dire la fibre musculaire, la cellule glandulaire.

Je n'ai jamais bien compris pourquoi certains auteurs, tels que le professeur Rossbach par exemple, se donnent tant de peine pour nier l'existence de l'antagonisme réciproque; pourquoi d'autres, comme par exemple le Prof. Morat, s'évertuent à expliquer les faits qui s'y rapportent par des hypothèses trop peu fondées , comme celle-ci : que chaque organe est pourvu d'un nerf excitant et d'un nerf inhibitoire, et que les médicaments paralysants ne sont que les stimulants du nerf inhibitoire. Tout le monde s'accordo à reconnaître que le sang chargé d'oxygène peut exciter l'activité des éléments physiologiques, et que le sang chargé d'acide carbonique peut au contraire paralyser ces mêmes éléments. Les belles expériences de Brunton et Cash ont démontré qu'une fibre musculaire striée isolée se contracte sous l'influence des solutions alcalines faibles; et que la contraction disparaît sous l'influence de l'acide lactique. L'oxygène et l'acide carbonique, les alcalis faibles et l'acide lactique sont des exemples mcontKstables d'anlayonisme réciproque vrai. L'élément physiologique paralysé par l'acide carbonique ou par l'acide lactique retrouve son activité sous l'influence de l'oxygène ou des alcalis faibles , mais la perd de nouveau du moment qu'il arrive en contact avec une quantité trop forte d'acide carbonique ou d'acide lactique, etc. De môme les pulsations d'un coeur de grenouille isolé diminuent considérablement eu fréquence et en intensité sous l'influence de la muscarine ou des se/s de quinine; or, j'ai pu constater qu'elles reprennent leur force . leur vitesse première eu soumettant le coeur à l'action de la

digitaHne; inversement, l'exagération de l'activité cardiaque déterminée par l'administration de la digitaline disparaît aons l'influence de la muBcarine ou de la quinine, qui à ta longue abolissent totalement l'activité cardiaque. Ajoutons-y que le coeur épuisé par la digitaline cesse ses pulsations à la période de la systole, tandis que c'est à la période de la diastole que le coeur cesse de battre après l'application de la muscarine ou de la quinine. Ou peut donc être sûr que certains organes et appareils vivants manifestent une réaction tout à fait opposée en présence de certaines substances chimiques. La forme la plus simple de cet antagonisme à été étudiée par le Dr. Baum. Dans ses expériences, instituées sur la proposition et sous la direction du Prof, Nasse, il s'agissait de l'influence antagonistique de diverses substances chimiques sur une substance non organisée: l'invertase, l'enzyme bien connu. Le pouvoir invertissant de l'invertase peut être déterminé très exactement en évaluant la quantité de sucre de canne invertie dans un laps do temps déterminé. Eh bien I en présence de solutions de chlorure d'ammonium, de curare, ce pouvoir s'accroît très sensiblement , toutes les autres conditions restant les mêmes , tandis que la présence de solutions de chlorure de potasse, de sels de quinine le fait diminuer à vue d'oeil. Ou peut donc dire que le chlorure d'ammouimu , le curare, sont des substances stimulantes de l'action de l'invertase, taudis que le chlorure do potasse elles sels de quiniue se comportent à son égard comme des substances paralysantes. Leur action est réciproque, et voilà donc la forme la plus simple île l'antagonisme réciproque connue jusqu'ici.

*Par contre, il est indiscuUible que tous les faits, pour l'explication desquels on a invoqué l'antagonisme, ne doivent pas être interprétés de cette manière. Ainsi, il existe certains faits qoi semblent mener à cette conclusion paradoxale que des substances agissant dans le môme sens peuvent ultérieurement donner lieu • à des effets antagonistes. Dans ces cas il s'agit d'un antagonisme

apparent La nicotine et la muscarine, administrées isolément, paraissent exercer la môme action sur le coeur de grenouille gin situ". Elles déterminent l'arrêt du coeur eu diastole , et te coeur se remet à battre en appliquant de l'atropine. Quand on a administré la nicotine, l'arrôt en diastole ne persiste que pendant quelque temps et alors les pulsations reprennent bien vite, mais bien que le coeur semble battre régulièrement, on ne parvient plus à l'arrêter par l'excitation d'un seul ou des deux pneumogastriques. Mais cet arrêt se produit instantanément si on excite le sillon auriculoventriculaire ou bien si l'on a recours à la muscarine. Il semble donc que la muscarine rétablisse la fonction de l'appareil paralysé ^H par la nicotine, qu'il soit l'autagoniste de la uicotine. Quant '^hM

Nicotine '

Fig. 1-