DIXIÈME LEÇON

Influence du lieu d'introduction : chambre antérieure de l'œil, tissu conjonctif. — Rôle des lymphatiques et des vaisseaux sanguins dans différentes espèces animales.

Vous savez par quelles voies naturelles le virus tuberculeux pénètre dans l'économie ; je dois maintenant vous montrer quelle est son évolution et son mode de généralisation dans l'organisme où il est introduit.

Koch avait admis hypotliétiquement que les bacilles sont englobés par les cellules lymphatiques au point d'inoculation et entraînés avec la lymphe dans les ganglions les plus proches où ils s'arrêtent pour se multiplier.

M. de Toma a abordé cette question expérimentalement et, au Congrès pour l'étude de la tuberculose, en 1888, a coQimuniqué ses observations sur les voies de propagation du bacille de la tuberculose. Si on inocule des bacilles, empruntés à une culture aviaire, dans la cornée du lapin, on constate qu'ils restent nombreux dans le trajet pratiqué par l'aiguille ; quelquesuns seulement s'égarent dans les espaces conjonctifs avoisinants. Au bout de vingt-quatre heures, la cornée est opaque, légèrement soulevée au point d'inoculation par suite d'une infiltration de leucocytes qui sont venus s'associer aux bacilles. Bientôt la cornée s'ulcère, et la perte de substance est bordée de nodules tuberculeux. On peut constater à cette période dans les conduits lymphatiques des bacilles libres ou enfermés dans des leucocytes. Au bout de trois semaines, les bacilles n'ont pas

encore quitté la cornée et l'extirpation de l'œil sauve l'animal d'une généralisation tuberculeuse ; mais vers le trente-cinquième ou quarantième jour, la tuberculose apparaît dans l'iris et ses annexes, et envahit immédiatement tout l'organisme. L'énucléation reste dès lors sans influence curative; l'animal mourra tuberculeux. Ce résultat est conforme aux assertions de Baumgarten affirmant que quatre jours après l'apparition des tubercules dans l'iris, on en trouve dans les poumons. M. Salles et M. Valude parlent aussi d'un intervalle de deux mois entre l'inoculation dans la chambre antérieure et la généralisation.

Il se dégage de ces expériences, qu'au point de vue pratique, l'énucléation des yeux phtisiques doit être faite avant l'envahissement de l'iris, pour présenter quelques chances de succès.

Quoi qu'il en soit, les bacilles tuberculeux séjournent longtemps dans la cornée avant de se répandre dans l'organisme, fait d'autant plus intéressant qu'il n'est pas général, car leur transport paraît être beaucoup plus rapide dans le système lymphatique des autres régions. Ainsi, M. Jeannel a vu qu'au bout de dix minutes au moins, de vingt-quatre heures au plus, les bacilles sont transportés assez loin de Tinoculation faite à l'oreille du lapin pour que l'amputation de cet organe reste sans efl'et préservatif. Cette expérience est calquée sur celle que M. Rodet a faite avec le bacillus anthracis.

De même, quand on inocule un cobaye à la face interne de la cuisse, dès que le ganglion le plus voisin montre une trace de tuméfaction , la généralisation est inévitable. MM. Diday et Doyon, doutant de l'efficacité de l'ablation des bubons consécutifs au chancre syphilitique, m'ont prié d'éclaircir ce point intéressant à l'aide de l'expérimentation. Faute de pouvoir me servir du virus syphilitique, j'ai utilisé le virus tuberculeux.

Dans une première expérience, j'inoculai, le 5 février, à la

cuisse sept cobayes femelles avec de la matière tuberculeuse liumaine ; le 13, il n'existait encore aucune différence entre les ganglions inguinaux et cruraux du côté droit et du côté gauche; je pratiquai néanmoins l'extirpation de ces ganglions le 14 sur deux animaux. Le l"mars, les ganglions du côté correspondant à l'inoculation étant tuméfiés, je les enlevai sur trois autres animaux, les deux derniers devant rester comme témoins. Le 13 avril, les sept cobayes furent sacrifiés et présentèrent tous une égale tuberculisation.

Ma deuxième expérience commença le 23 février par l'inoculation de quatre cobayes mâles avec des tubercules empruntés à l'homme. Le 28, le paquet ganglionnaire inguinal fut extirpé à deux animaux et, le 22 avril, les quatre cobayes furent sacrifiés : tous étaient également tuberculisés.

Chez les cobayes, le virus tuberculeux a donc franchi les ganglions de la région inoculée avant le sixième jour, sans y avoir laissé de traces manifestes à l'œil et au toucher. Nous savions déjà par les expériences de M. Jeannel que les ganglions extirpés le quatrième jour après l'inoculation sont capables de tuberculiser des animaux ; nous pouvons ajouter que quelquesuns des bacilles ont déjà franchi cette barrière à cette époque.

Je conclus que le transport du virus tuberculeux par les voies lymphatiques se fait en général rapidement, sauf dans certains organes tels que la cornée, sans que les ganglions soient un obstacle bien prolongé à cette migration.

Mais les expériences précédentes ont été faites uniquement sur des cobayes ; en est-il de même chez toutes les espèces animales; peut-on généraliser les conclusions? Enfin, la voie lymphatique, qui est manifestement chez le cobaye sinon la seule, au moins la principale voie de généralisation des bacilles tuberculeux, a-t-elle toujours la même importance? La voie sanguine ne peut-elle être chez certaines espèces chargée de

leur transport? Dans ce cas, quelle est la vitesse de translation?

Quand on examine les suites des inoculations tuberculeuses sur des espèces différentes, on constate bien vite que les voies centripètes de la circulation ne participent pas chez toutes, avec la même importance, à la propagation du virus. Mes observations à ce sujet ont porté sur le lapin et le cobaye inoculés avec des lésions tuberculeuses humaines; elles ont été publiées en 1887 dans là Revue de médecine.

Lorsqu'on inocule un cobaye à la cuisse avec de la tuberculose humaine, voici Tordre dans lequel évoluent les effets. L'accident local est insignifiant, uniquement composé de quelques petites granulations jaunâtres, si la matière inoculée est bien pure; il se présente au contraire sous forme d'un clapier purulent, si des agents pyogènes ont été introduits avec la matière tuberculeuse ; mais la marche consécutive de l'infection lymphatique diffère peu dans les deux cas. Quinze jours environ après l'insertion du virus, les ganglions inguinaux de la cuisse inoculée commencent à se tuméfier et sont dès lors un signe certain que l'animal mourra tuberculeux. Vers le vingtième jour, les ganglions sous-lombaires du même côté se prennent à leur tour, tout le système lymphatique du côté opposé restant absolument sain. Entre le vingt-deuxième et le vingt-cinquième jour^ les tubercules apparaissent dans la rate en même temps que le ganglion rétro-hépatique s'engorge à son tour. A partir de cette période, le virus traverse le diaphragme et sa dissémination ne conserve plus son caractère unilatéral; les deux poumons et les ganglions bronchiques se tuberculisent indistinctement; en deux mois environ, la tuberculisation est générale; elle apparaît aussi à la longue dans les ganglions sous-lombaires et inguinaux du côté opposé à l'inoculation. L'évolution que je viens d'indiquer est tellement constante, chez le cobaye inoculé à la cuisse, qu'on peut, en présence des lésions d'un animal, diagnostiquer le

lieu et la date de riiioculation, d'après le point où s'arrête renvaliissement des lymphatiques.

Si le cobaye est inoculé à la base de l'oreille, l'envahissement est descendant au lieu d'être ascendant, mais il conserve ses mêmes caractères de rég-ularité et d'unilatéralité. Le ganglion pré-auriculaire du côté inoculé se prend d'abord, puis le préscapulaire correspondant; enfm, les poumons et les ganglions bronchiques. Tout le système lymphatique inférieur et le supérieur du côté opposé sont intacts.

La voie lymphatique est donc bien, chez le cobaye, la voie de prédilection du virus dans laquelle il laisse des traces successives de son passage (1). (Yoyez fig. 10.)

Que se passe-t-il chez le lapin, inoculé à la cuisse avec de la tuberculose humaine? L'accident local est faible ou nul ; les ganglions inguinaux ne présentent aucune trace de tuméfaction pendant la vie de l'animal, et lorsque celui-ci meurt au bout de deux ou trois mois, le système lymphatique abdominal est absolument normal aussi bien d'un côté que de l'autre; la rate n'est pas tuberculisée ou l'est bien moins que les poumons, qui sont ainsi que les plèvres le point de l'organisme où la tuberculose a évolué. Rien, chez le lapin, ne traduira donc extérieurement l'infection tuberculeuse, et aucun signe n'indiquera à l'autopsie la voie qu'a suivie le virus pour aller du point d'inoculation aux organes respiratoires. L'inoculation faite à la base de l'oreille donne des résultats identiques.

M. Colin a douté de ces observations dans une note envoyée à l'Académie des sciences, en 1883, et leur a opposé ses expériences personnelles. Pour lui, la migration se fait toujours par le système lymphatique en y laissant des traces, même chez le lapin. J'ai examiné de près les faits qu'il invoque, au nombre de quatre; ils ne sont pas du tout convaincants. De plus, la

(I) En huit ans, nous avons rencontré une ou deux exceptions à cette règle générale, sur un nombre très considérable d'expériences.

Fig. 10. — Distribution des lésions tuiDerculeuses chez le cobaye après ane inoculation faite à la caisse et une inoculation pratiquée à la base de l'oreille.

P, P, poumons ; E, estomac; F, foie ; S, rate ; R, R, reins; A, aorte ; Vc, \eine cave posté-

matière tuberculeuse qui lui a servi de semence provenait d'un bœuf. Or, si je maintiens énergiquement mes conclusions sur les suites de l'inoculation de la tuberculose humaine au lapin et au cobaye, je dois reconnaître, sans pouvoir l'expliquer, que, dans certains cas, les lapins inoculés avec de la tuberculose bovine ont présenté des altérations ganglionnaires manifestes.

Quant à latuberculose aviaire, dans tous les cas où MM. Courmont et Dor ont produit une généralisation tuberculeuse chez le cobaye par inoculation sous-cutanée à la cuisse, ils ont vu l'infection avoir des effets et une marche identiques à ceux de la tuberculose humaine inoculée au même point, c'est-à-dire semblables à ceux représentés clans la figure 10.

Ces faits étant bien établis, j'en déduirai que la voie lymphatique n'est pas chez le lapin la voie de prédilection du virus tuberculeux, ou bien qu'elle présente, pour ce virus, un défaut de réceptivité qui lui permet de le transporter sans conserver des traces de son passage.

La seconde hypothèse est bien invraisemblable ; j'aime mieux admettre que, chez le lapin etchez le cobaye, le virus tuberculeux peut prendre les deux voies, sanguine et lymphatique, mais que, chez le lapin, il prend plutôt la voie sanguine, tandis qu'il prend plutôt la voie lymphatique chez le cobaye.

Nous connaissons, en effet, des expériences qui démontrent péremptoirement que les bacilles peuvent prendre de très bonne heure la voie sanguine chez ces deux espèces.

M. Jeannel a exposé les faits suivants au congrès de 1888. Il inocule des lapins à la base de l'oreille avec des fragments tuberculeux et les sacrifie de seize heures à douze jours après

rieuro ; VE, vessie ; T, testicule ; I, point d'inoculation à la face interne de la cuisse ; 1, ganglions inguinaux superficiels; 2, ganglion inguinal profond; 3, ganglions sous-lombaires ; 4, rate ; 5° ganglion rétro-hf'^patique qui se tuberculiscnt successivement dans l'ordre de leur indication • 1', ganglion prc'-auriculaire et 2', ganglion prô-scapulairc qui se tuberculiscnt successivement à la suite dune inoculation à l'oreille, môme lorsque cette dernière est faite après la réussite de l'inoculation ù la cuisse. Le foie et le poumon sont parsemés de tubercules.

l'inoculation; il emprunte du sang- à différents vaisseaux des victimes et inocule avec ce sang un grand nombre de lapins dans le péritoine. Beaucoup de ces animaux succombent promptement à une péritonite aiguë ; mais sur le chiffre considérable des sujets inoculés, un assez grand nombre survit pour qu'il puisse constater plus tard la tuberculisation de plusieurs d'entre eux. Au point de vue du nombre des animaux tuberculisés, les résultats de ces expériences sont très irréguliers, quelle que soit la date de la cueillette du sang. Cela prouve simplement que les bacilles sont rares proportionnellement à la masse sanguine. Il n'en subsiste pas moins que seize heures après l'inoculation sous-cutanée, la généralisation tuberculeuse est latente, chez le lapin, par suite du passag'e des bacilles dans le torrent circulatoire. C'est donc bien dans le foyer de l'inoculation que le sang- du lapin puise les bacilles, puisqu'il les contient avant d'avoir pu les recevoir par l'intermédiaire de l'appareil lymphatique.

Cette notion est acquise pour le lapin; est-elle applicable, dans une moindre mesure, au cobaye, où les lésions lymphatiques sont si nettes?

11 faudrait entreprendre un travail à ce sujet. M. Jeannel, parmi ses nombreuses expériences, n'en a fait que deux sur le cobaye, et le résultat qu'il a obtenu nous paraît incertain.

Toujours est-il que la tuberculose a d'autant plus de chances de marcher lentement et de rester longtemps localisée, qu'elle affecte plus spécialement, dans une espèce, la voie lymphatique. Peut-être existe-t-il des conditions d'organisation individuelle ou d'inoculation qui rejettent particulièrement le virus dans le système lymphatique et s'opposent dans une certaine mesure à la généralisation? N'est-on pas frappé dans la pratique humaine de la torpeur de certaines tuberculoses lymphatiques? Ne semble-t-il pas dans ces cas que le virus tuberculeux éprouve les plus grandes difficultés à sortir des lymphatiques? On a cité.

en outre, des exemples curieux de tuberculose locale curable par l'extirpation. Jene fais pasallusionaux tubercules anatomiques, dont la plupart guérissent sans être suivis de généralisation et d'ailleurs n'appartiennent pas toujours à la tuberculose, mais bien à deux cas qui ont été rapportés par Tschcrning- (de Copenhague), oii le diagnostic n'était pas douteux.

Dans le premier cas, il s'agit d'une servante qui se blesse avec les fragments du crachoir d'un tuberculeux. Des tubercules se développent dans la gaine tendineuse du doigt avec tuméfaction des ganglions du coude et de l'aisselle. On ampute le doigt. On enlève les ganglions, qui, examinés, contiennent des bacilles à leur intérieur. Quatre ans après l'opération, cette femme se portait bien et ne présentait aucun symptôme de tuberculose.

Le second est celui d'un vétérinaire qui s'inocule en faisant l'autopsie d'une vache tuberculeuse. La plaie guérit ; toutefois, le doigt se gonfle et ne peut plus opérer de mouvements. Des onctions mercurielles étant restées sans effet, on incise et on constate un amas de tubercules sous-cutanés dans lesquels on décèle des bacilles de Koch. Ce malade guérit bien. Fait curieux, il n'avait présenté aucune altération du système lymphatique du bras.

Evidemment, il serait intéressant de pouvoir remonter à la cause de ces faits exceptionnels. Aujourd'hui, nous ne pouvons qu'émettre des hypothèses. On peut se demander si l'inoculation n'a pas plus de chances d'échouer ou de ne donner lieu qu'à des lésions locales lorsqu'elle est pratiquée dans des points oii le tissu conjonctif est dense, serré, etoii les phagocytes circulent lentement.

Avant d'abandonner le rôle des lymphatiques dans la diffusion des bacilles de Koch, je veux appeler votre attention sur la tuberculisation hâtive de la rate chez le cobaye. A voir apparaître les tubercules dans cet organe bien avant ceux des poumons, je me suis demandé si la rate ne se trouverait pas située

sur le trajet de vaisseaux lymphatiques se rendant de la région sous-lombaire à la citerne de Pecquet. Remarquez que les corpuscules de Malpighi qu'elle contient, en font une sorte de ganglion lymphatique fragmenté qui pourrait bien appartenir à un système de vaisseaux distincts des vaisseaux lymphatiques ordinaires que la rate possède comme un autre organe quelconque.

Cette façon d'expliquer la tuberculisation hâtive de la rate, c'est-à-dire à une période de l'infection où tous les organes sont demeurés sains et où le virus paraît encore cheminer dans les vaisseaux lymphatiques, semblera peut-être téméraire. Si cette hypothèse doit être abandonnée, si des bacilles reviennent à la rate par la voie sanguine, alors il faut croire que des conditions encore à découvrir rendent la rate plus propre que les poumons à l'édification des tubercules, attendu que les poumons sont beaucoup mieux placés pour arrêter les premiers bacilles. On peut supposer que cette aptitude tient à la présence des corpuscules de Malpighi ; ou bien encore que la rate reçoit les bacilles tuberculeux avant le poumon et surtout en plus grande quantité, grâce aux innombrables leucocytes qui fourmillent dans sa pulpe et dans ses radicules lymphatiques.

Les vaisseaux sanguins et lymphatiques étant les premiers organes qui reçoivent le contact des bacilles tuberculeux devraient présenter fréquemment des tubercules appendus à la face interne de leurs parois. Cet accident est cependant très rare, probablement à cause de la grande dilution des bacilles dans le sang ou dans la lymphe. Pourtant Ponfick a signalé la présence de tubercules dans le canal thoracique de l'homme, et il fait de ce siège le prélude nécessaire des granulies pulmonaires rapides. D'après l'auteur, les tubercules du canal thoracique seraient de véritables centres émissifs capables à un moment donné de verser dans le torrent circulatoire un nombre considérable de bacilles et d'occasionner des généralisations

tuberculeuses foudroyantes. On a également rencontré des tubercules appendus à la face interne du cœur, soit aux valvules, soit aux piliers. Ceux qui se développent sur les valvules sont superficiels ; ils s'édifient tout entiers aux dépens d'une cellule endothéliale. M. R. Tripier en a publié récemment un bel exemple.

Puisque la dispersion des bacilles dans le système lymphatique est rapide, les lésions devraient apparaître aussi rapidement dans les ganglions au lieu d'être tardives et progressives. L'explication de cette sorte d'anomalie n'est pas aisée. On comprend difficilement pourquoi, chez le cobaye par exemple, le premier ganglion ne se tuméfie que quinze jours après l'inoculation, lorsque les bacilles mettent cinq ou six jours au plus pour traverser tout le système lymphatique. Rapprochant ce fait de certains exemples que nous fournit la pratique médicale, par exemple, de la généralisation presque fatale mais lente de quelques tuberculoses locales, j'ai été amené à formuler au Congrès de 1888 pour l'étude de la tuberculose, une hypothèse qui se vérifie de jour en jour. De même que beaucoup de microbes sécrètent des produits solublcs qui arrêtent le développement des cultures dans un bouillon encore très nutritif, qui vaccinent les animaux habités une première fois par ces microbes ou ceux chez qui on les a introduits artificiellement, de même, quelques-uns et parmi ceux-ci le bacille de Koch, sécréteraient des produits solubles prédisposants, c'est-à-dire des produits qui augmenteraient l'aptitude du milieu à faire pulluler ces agents morbides. Dans cette hypothèse, les bacilles introduits dans l'organisme d'un cobaye passent un certain nombre de jours à préparer le terrain lymphatique, au-dessus de l'inoculation, en l'imprégnant de substances solubles qui favorisent l'implantation des microbes dans les ganglions ; s'il s'agit d'une tuberculose locale de l'homme, les bacilles fabriquent continuellement surplace des substances solubles qui vont au

loin imprégner tout l'organisme, de sorte qu'à un moment donné le terrain est modifié et les bacilles qui sont continuellement déversés dans le torrent circulatoire par la lésion, trouvent des organes tout prêts à les recevoir.

Je voulus démontrer expérimentalement la justesse de mon hypothèse et je fis entreprendre immédiatement des recherches dans mon laboratoire ; une circonstance fortuite en empêcha la continuation. Mais un anplus tard, mon préparateur, M. J. Courmont, décelait dans les sécrétions d'un bacille tuberculeux, qu'il venait de découvrir chez le bœuf, des substances solubles douées d'un pouvoir prédisposant considérable. Mon idée recevait ainsi une première sanction expérimentale, et, chose curieuse, à l'aide d'un bacille tuberculeux. Je vous entretiendrai un jour de cette découverte.

Je dois ajouter que les expériences récentes de MM. Grancher et II. Martin, Courmont et Dor, Héricourt et Richet, ont démontré la présence de produits solubles vaccinants et non prédisposants dans les cultures des bacilles tuberculeux aviaires. Il n'est cependant pas impossible que le même bacille ait la propriété de sécréter ces deux substances et que, dans certaines conditions, l'une d'elles soit produite en quantité plus considérable que l'autre. En outre, la variété humaine du bacille de Koch ne fabrique peut être pas des produits solubles identiques à ceux de la variété aviaire.