VINGT-TROISIÈME LEÇON

ÉrrUDE EXPÉRIMENTALE DE LA TUBERCULINE DE M. KOCH [suite)

Expériences de MM. Arloing, Rodet et Courmont. — Effets sur les sujets sains. — Intoxication aiguë. — Intoxication chronique. — Influence . sur la température centrale. — Application au diagnostic de la tuberculose. — Discussion.

J'ai déjà exposé quelques vues théoriques sur la tuberculine de M. Kocli; j'aborde maintenant l'étude expérimentale que j'en ai faite avec MM. Rodet et Courmont.

Nous étions tout d'abord fort désireux de déterminer le pouvoir toxique de la tuberculine sur des sujets sains; nous fûmes déçus par la toxicité relativement faible des substances qu'elle contient. Nous n'avons jamais pu observer l'intoxication aiguë, faute de posséder une quantité suffisante de tuberculine pour en injecter jusqu'à la mort de l'animal. La toxicité est donc relativement faible; de plus, elle varie d'une espèce à l'autre.

M. Koch avait opposé la grande tolérance du cobaye à la susceptibilité de l'homme. L'expérience nous a démontré que d'autres animaux, tels que le chien, le lapin, le mouton, la chèvre résistent à des doses considérables de tuberculine. On en jugera par les expériences suivantes :

Une première fois, un chien pesant 9 kilogrammes reçut dans la veine jugulaire 3 centimètres cubes d'uiie solution à 1/10, soit O^^SO de tuberculine en quatre injections successives, deux de 1/2 centimètre cube, et deux de un centimètre cube. Les tracés de la respiration et du pouls carotidien

recueillis pendant une heure n'accusèrent aucune modification notable et la santé du chien ne parut troublée en aucune façon. La température, qui avait baissé de O^i pendant l'expérience, était le lendemain de 0^,6 au-dessus de la normale. L'état général paraissait excellent.

Un second chien, de petite taille, reçut dans la veine jugulaire ''2 centimètres cubes de tuhercullne pure, sans en être incommodé sérieusement. Le pouls carotidien et la respiration furent également inscrits pendant une heure environ. Chaque injection déterminait simplement quelques troubles éphémères de la circulation et de la respiration. Ainsi, la respiration se ralentissait légèrement et présentait une prolongation de l'expiration. La pression artérielle baissait, environ 30 secondes après l'introduction de la tuberculine dans le sang, mais elle remontait promptement ; toutefois elle finissait par s'abaisser et se maintenir modérément au-dessous de la pression initiale. Pendant que ces modifications se déroulaient dans les artères, le cœur manifestait d'abord une grande accélération, puis un ralentissement et un affaiblissement de ses pulsations. L'animal a fini par être plongé daus une sorte de sédation, mais ses fonctions n'étaient pas gravement atteintes, car aussitôt qu'il fut dégagé, il se comporta comme avant l'expérience et vécut longtemps en bonne santé.

La chèvre ne paraît guère plus sensible que le chien à la tuberculine. Une chèvre qui avait reçu 0*'''",20 de tuberculine pure # dans la veine jugulaire fournit un tracé respiratoire normal et présenta une élévation de température de 0*^,4 seulement.

Deux béliers résistèrent merveilleusement à plusieurs injections sous-cutanées de tuberculine de 5, 10, 20 et 216 milligrammes ; leur température subit des fluctuations peu importantes.

Le lapin et le cobaye supportent très bien 0^%07 de tuberculine pure sous la peau.

Les animaux de Tespèce bovine nous parurent les plus sensibles aux propriétés toxiques de la Luberculine. Nous avons rencontré quelques sujets qui, sous l'influence de doses minimes introduites simplement dans le tissu conjonctif, manifestèrent de la tristesse, une grande prostration, une accélération du pouls. Ces troubles étaient accompagnés de diarrhée et de la suppression de la rumination, mais ils disparaissaient en quelques heures.

Bref, nous avons renoncé à produire une intoxication aiguë, parce qu'il nous aurait fallu une quantiné de tuberculine trop difficile et trop onéreuse à se procurer.

Notre attention a dù se concentrer sur l'action des petites doses de tuberculine. Nous eûmes soin de distinguer entre les effets locaux et les effets généraux.

Quels sont les effets produits par la tuberculine au voisinage du lieu d'introduction dans le tissu conjonctif sous-cutané ?

Avec la dilution au 1 1000, on a généralement observé qu'ils étaient négligeables chez Thomme. Quelquefois pourtant la peau devenait légèrement érythémateuse non seulement dans la région circonvoisine, mais encore à distance par suite d'un phénomène réflexe.

Le tissu conjonctif de certains animaux nous a paru moins tolérant que le nôtre. A la suite d'injections répétées sur le cobaye, la face interne du derme et le tissu conjonctif sousjacent devinrent le siège d'une vive congestion œdémateuse et la congestion s'étendit à une assez grande distance, en suivant en quelque sorte le trajet des voies de l'absorption. Par exemple, les injections étant faites à la face interne de la jambe, le réseau vasculaire sous-cutané se dilata et se gorgea de sang, à la face interne de la cuisse, dans le pli de l'aine et sous la paroi abdominale voisine. Les ganglions lymphatiques inguinaux superficiels et profonds étaient noyés dans un tissu conjonctif rouge œdématié. Sur le bœuf, à la suite de trois injec-

lions poussées au même point, à trois jours d'intervalle, comprenant en tout 60 milligrammes de tuberculine, nous avons obtenu une tuméfaction phlegmoneuse du tissu conjonctif sous-cutané grosse comme un petit œuf qui disparut sans suppuration au bout de quelques jours.

Au surplus, la tuberculine amène une action vaso-dilatatrice sur les capillaires qu'elle baigne ; ainsi son introduction dans le derme de l'oreille du lapin, à dose très faible, sur la pointe d'une lancette, produit une vaso-dilatation locale plus grande qu'une blessure simple de même importance (1).

S'il nous a été impossible de produire une intoxication aiguë avec les doses de tuberculine dont nous disposions, nous avons pu constater, avec des doses médicinales fréquemment renouvelées^ des phénomènes remarquables d'intoxication chronique.

Chez la plupart des animaux, on relève des signes de dépérissement et d'anémie, le gonflement des ganglions lymphatiques, une tendance aux épanchements séreux, aux extravasations sanguines dans l'intestin et le poumon et à la splénisation de certains lobules de cet organe.

Sur trois jeunes bouvillons, une gastro-intérite violente a été la conséquence de plusieurs injections de tuberculine. La muqueuse de la caillette et de l'intestin grêle était violemment congestionnée ; une certaine quantité de sang était épanché dans le mucus et les matières alimentaires du tube digestif.

Au cours de nos expériences, plusieurs lapins et plusieurs cobayes sont morts d'intoxication chronique, dans un état de maigreur avancé, à la suite d'injections sous-cutanées faites dans le but de leur conférer l'immunité.

Chez le lapin, l'examen histologique a révélé, de plus, les lésions de la néphrite parenchymateuse.

M. Besnier, dans son rapport sur les traitements tentés à

(1) Voir à la fin de cette leçon une note sur un récent travail de M. Bouchard.

l'hôpital Saint-Louis avec la tuberculine de M. Koch, dit avoir observé plusieurs fois, chez l'homme, des signes analogues d'intoxication chronique.

Parmi les troubles fonctionnels caractérisant les effets physiologiques de la tuberculine, le plus facile à constater sur toutes les espèces animales, petites et grandes, est V hyper thermie.

Des doses relativement minimes, introduites sous la peau de sujets sains, ont déterminé une élévation de température variable.

Sur les espèces soumises à nos expériences, la pyrexie ne s'est pas montrée dans le rapport de la dose à la taille de l'animal. Ainsi parfois, une dose de 4 milligrammes a déterminé un trouble fébrile égal sur un bouvillon et sur un cobaye.

De plus, si les doses fortes déterminent la pyrexie la plus intense, des doses faibles peuvent, sur certains sujets, entraîner un trouble aussi marqué. Ainsi, nous avons vu, sur deux génisses différentes, presque de môme taille, une dose de 10 milligrammes produire autant d'effet qu'une dose de 50 milligrammes.

On se tromperait donc étrangement si Ton supposait que la dose pyrétogène dut être en rapport avec le poids des espèces. L'expérience démontre, au contraire, des différences spécifiques très remarquables et d'autant plus surprenantes que des espèces, sur lesquelles on allume aisément la fièvre, semblent ressentir à peine les autres effets de la tuberculine. Par exemple, M. Koch nous a présenté le cobaye comme un animal qui défiait presque la tuberculine; pourtant avec un milligramme on allume couramment chez lui une fièvre de 1°.2 à en l'espace de six à huit heures.

Au point de vue de leur sensibilité à l'action pyrétogène de la tuberculine, nous classerions les espèces que nous avons observées dans l'ordre suivant :

ÉTUDE EXPÉRIMENTALE DE LA TUBERCULINE DE M. KOCfl. 283

En première ligne, le bœuf ; En deuxième ligne, le cobaye ; En troisième ligne, le lapin ; En quatrième ligne, le mouton ; En cinquième ligne, la chèvre ; En sixième ligne, le chien.

Les animaux de l'espèce bovine se sont montrés tellement impressionnables entre nos mains que nous sommes étonnés des doses énormes avec lesquelles on a cru devoir les attaquer à l'étranger, où l'on ne descendait pas au-dessous de 50 milligrammes, où la dose moyenne était de 200 milligrammes, élevée parfois à 300 et 500 milligrammes. On se convaincra qu'il n'est pas nécessaire d'arriver à ces doses excessives, lorsque nous aurons ajouté qu'à Lyon nous avons produit des hyperthermies allant de 1°,2 à r,9 avec des doses oscillant enlre 4 et 50 milligrammes. Le plus souvent, on n'en a pas déterminé de plus fortes, à Dorpat, à Copenhague, avec des doses allant de 50 à oOO milligrammes.

L'hyperthermie atteint brusquement son maximum 4,8, 10, 12, 24, 36 heures après l'injection. Cette particularité a été signalée par des observateurs étrangers et nous avons pu la vérifier. Après l'administration de 100 milligrammes de tuberculine, sur le bœuf, on a vu la température s'élever seulement de 0^3 en dix heures, puis, tout à coup, en une heure, s'élever de 1%2. Après l'administration de 200 milligrammes, la température s'est élevée de 0%2 en onze heures, de 1%7 dans l'heure suivante, de 0°,3 dans la deuxième heure subséquente. L'état fébrile est donc comme précédé d'une période d'incubation à durée variable ; d'après notre expérience personnelle, la plus courte paraît liée à l'administration des doses moyennes.

Quoi qu'il en soit, l'apparition tardive et brusque de la fièvre établit que ce trouble n'est pas l'œuvre directe et immédiate de la tuberculine, mais probablement d'une substance

pyrétogène qui se forme peu à peu dans l'organisme sous l'influence de celle-là et se trouve à un moment donné en quantité suffisante pour allumer la pyrexie.

Sur quelques sujets d'espèces différentes, nous avons observé parfois d'emblée un abaissement de la température, phénomène bizarre dont nous n'avons pu saisir le déterminisme. L'hypothermie s'établit lentement ou brusquement ; quelquefois, elle succède à la fièvre, 12 à 24 heures après les injections.

Quant à l'accoutumance aux effets pyrétogènes de la tuberculine signalée sur l'homme, nous l'avons admirablement constatée sur les animaux. A l'appui, nous citerons l'observation suivante : Un bouvillon reçoit pendant dix jours une dose régulièrement croissante de tuberculine, commençant à 4 milligrammes pour finir à 40 milligrammes. Au bout de dix jours, la température s'est élevée de 1°,2 ; elle est à 39*", 8. On continue ensuite l'administration de la tuberculine pendant dix autres jours, à la dose de 16 milligrammes seulement. Dans l'espace de six jours, la température tombe à 38%8 et oscille entre 38°,8 et 39°, 1.

Le fait de l'accoutumance n'est pas spécial à la tuberculine ; il s'observe à la suite de l'administration de la plupart sinon de tous les produits fabriqués par les microbes dans leurs cultures.

M. Koch avait été frappé de la facilité avec laquelle la tuberculine allume le processus fébrile chez l'homme qui recèle des lésions tuberculeuses. Mesurée en tuberculine, la différence entre l'homme sain et l'homme tuberculeux serait égale à 10 environ. Il en avait conclu que l'on pourrait se servir des injections de tuberculine pour éclairer le diagnostic dans les cas difficiles.

Comme il arrive souvent, en pareille occurrence, les commentateurs allèrent au delà de la pensée du maître. De sorte

«qu'au bout de peu de temps^ on se fit à l'idée d'une différence absolue entre les sujets sains et les sujets tuberculeux soumis à l'action pyrétogène de la tuberculine.

Ramenée à ses limites primitives, la valeur diagnostique de ;a tuberculine n'a pas l'imporlance qui lui fut attribuée.

Pour faire de la tuberculine un moyen certain de diagnostic, il faudrait :

r Démontrer que la réaction fébrile ne manque jamais chez les tuberculeux ;

2^^ Pouvoir déterminer la dose moyenne qui^ n' ébranlant jamais les sujets sains^ impressionnerait les tuberculeux ;

3° Etablir que des malades atteints d'une affection autre que hi tuberculose ne présentent pas la même susceptibilité que les tuberculeux.

Interrogée sur ces desiderata, l'expérimentation répond que semblable prétention serait excessive.

Pour notre compte, nous avons vu une vacbe atteinte de mammite tuberculeuse, dont le lait avait infecté le cobaye, présenter une simple élévation de 0%2 après une dose de 50 milligrammes, tandis qu'une dose plus faible produisait le même jour une fièvre de 1°,4 sur une bête exempte de tuber- 'Culose.

Nous avons vu, en outre, que la plupart des sujets sains réagissaient aussi vivement que certains tuberculeux, et qu'en raison des différences individuelles, il était impossible de fixer une dose moyenne propre à engendrer la fièvre seulement chez les tuberculeux. Donnons, à ce sujet, quelques indications précises.

Deux lapins sains, deux lapins inoculés fructueusement avec a tuberculose bovine, deux inoculés avec la tuberculose humaine ^t deux inoculés avec la tuberculose aviaire, reçoivent un jour 1 milligramme de tuberculine sous la peau; puis, quelque temps après, une dose de 10 milligrammes. La température

chez ces animaux a subi les modifications résumées dans le tableau ci-après.

LAPINS TUBERCULISÉS

INJECTIONS