HUITIÈME LEÇON

Follicule de Koster ou tubercule primitif. — Influence des causes irritatives sur son développement. — Rôle des corps étrangers, des parasites grossiers et des microbes dans son édification. — Caractères et désignation des tuberculoses vraies.

M. Villemin avait admis l'existence d'un virus tuberculeux distinct du tubercule, surajouté à celui-ci et n'ayant avec lui que des relations de cause à effets. Ses adversaires lui avaient demandé avec insistance, et non sans une certaine ironie, de montrer ce virus, et, en second lieu, d'expliquer comment ce virus fabrique le tubercule.

Quelques années de crédit ont suffi à la pathologie générale pour satisfaire à ces deux desiderata. Je vous ai déjà exposé la découverte du virus tuberculeux visible, figuré et animé ; je vais maintenant vous expliquer l'édification du tubercule.

Le virus tuberculeux étant un élément figuré étranger à l'organisme, sa présence doit irriter les éléments anatomiques et provoquer des phénomènes réactionnels qui aboutissent àlanéoplasie tuberculeuse. Yoilà une explication, il s'agit d'en démontrer l'exactitude.

Pour cela, il faut d'abord prouver que des corps étrangers non bacillaires, plus gros qu'eux, d'une autre nature, produisent dans l'organisme des phénomènes analogues. Si des parasites grossiers, des corps morts, minéraux même peuvent déterminer des réactions aboutissant à l'édification tuberculeuse, nous serons fondés à admettre que le bacille de Koch agit de la même manière.

Or, on sait depuis longtemps que des substances étrangères diverses provoquent des lésions tuberculiformes. Cotte notion a même alimenté la discussion sur la découverte de M. Villemin. En 1 868, on connaissait déjà les effets produits par des injections de mercure (Cruveilliier), de graisse (Béhier), d'essence de térébenthine et de poudre d'euphorbe (Gornil et Trasbot), de graines volumineuses (Damaschino), de poussières (Lebert), par des embolies (Denkowsky), On connaissait la strongylose du mouton et du chien, et les lésions produites par certains parasites végétaux. On a repris ces expériences depuis 1868. Il faut citer surtout celles de M. II. Martin et de Baumgarten, qui portèrent sur un grand nombre de substances et arrivèrent à des résultats importants.

Pendant longtemps on a pu discuter sur la ressemblance plus ou moins parfaite de ces lésions originairement diverses avec les tubercules de la phtisie, parce qu'on n'était pas encore bien fixé sur la constitution du tubercule élémentaire. La comparaison n'a été possible et fructueuse que lorsque le type de la lésion tuberculeuse a été bien défini.

On doit, à ce point de vue, attacher une grande importance au travail de Kôster, qui a largement éclairé cette question.

Pour Yirchow, la granulation élémentaire était composée d'un amas de cellules jeunes, constituées presque exclusivement par leurs noyaux, entassées concentriquement au milieu du tissu conjonctif ; cette masse subissait ultérieurement la dégénérescence caséeuse du centre à la périphérie. Yirchow avait signalé aussi l'existence de cellules plus volumineuses à noyaux multiples, visibles quelquefois au centre du tubercule. M. Yillemin, dont la description du tubercule est en tous points semblable à celle de Yirchow, avait également entrevu ces cellules à noyaux multiples. Mais ces anatomo-pathologistes ne pouvaient pas aller plus loin dans la connaissance du tubercule, en s'adressant seulement aux lésions complexes du poumon.

Koster fit une étude très attentive des tubercules des séreuses, et parvint ainsi à en détailler les caractères avec plus de précision. 11 reconnut que le processus semble avoir pour but l'isolement, l'incarcération des substances étrangères, et donna à l'unité génétique des lésions tuberculeuses le nom Aq follicule tuberculeux remplacé souvent aujourd'hui par celui de follicule de Koster. Plusieurs auteurs et notamment Kiener ont confirmé les recherches de Koster.

Le follicule tuberculeux élémentaire se compose de trois

1. cellule <r('anle avec des bacilles dans son proloplasma -, sa rointiire de noyaux ; 3, zone de cellules (''pitli('iioVdes ; 4, zone de cellules endirj onnaircs : i, vw pi'i i|>li('rique où les cellules em- I)rvonnaircs sont associées aux ('léments du lissu conjonclil . [(\\\ oUi) D.)

sortes d'éléments cellulaires : 1° au centre, une cellule géante constituée par un protoplasma granuleux et une couronne de gros noyaux plus ou moins régulièrement disposés; 2° une zone de cellules éplthélioïcles^ polyédriques, à gros noyaux, ressemblant à des cellules d'épithélium sans avoir la même origine, et formant une ou plusieurs couches rayonnantes autour de la cellule géante; 3° une zone de cellules embryonnaires, presque uniquement formées de leurs noyaux, associées plus ou moins au tissu conjonctif normal ambiant (voy. fig. 4). Tous les histologistes sont unanimes à reconnaître les rela-

lions intimes de ces follicules de Kôster avec les vaisseaux. Les follicules commencent à l'intérieur de ces derniers probablement aux dépens d'une cellule endotliéliale. M. H. Martin a beaucoup insisté sur ce point. Pour lui, les follicules tuberculeux débutent par une sorte de à' endovascidarite. Il admet donc que la cause ag-it à la face interne des vaisseaux et que ce point de départ ressemble beaucoup à celui de l'inflammation.

Les caractères anatomiques du tubercule étant bien connus, nous pouvons étudier les principaux exemples de pseudo-tuberculoses expérimentales.

En 1880, M. H. Martin a publié un travail, fort important pour l'époque, puisque le bacille de Kocli n'était pas encore découvert, dans le but de démontrer l'origine du tubercule.

Ses expériences ont été faites avec luxe. Un grand nombre de lapins reçurent dans les vaisseaux des substances très diverses : huile d'amandes douces mélangée à 1/50, 1/100, 1/200 d'huile de crotontiglium, poudre de cantharide, poivre de Cayenne pulvérisé, poudre de lycopode. Ces substances très inégalement irritantes furent introduites dansla veine auriculaire.

Les animaux présentèrent à l'autopsie des lésions tuberculiformes plus ou moins nettes et étendues ; les plus belles et les plus variées dans leur siège, celles qui possédaient en outre la plus grande analogie avec les lésions tuberculeuses, furent obtenues avec l'huile de croton.

Les matières irritantes, introduites dans le système veineux, s'arrêtèrent dans les points les plus rétrécis des artérioles pulmonaires et occasionnèrent in situ des granulations pseudotuberculeuses. On consultera avec fruit les figures du travail de M. H. Martin (1).

En 1880, on était donc déjà parvenu à produire artificiellement des lésions tuberculiformes autour d'un point irrité ; par

{\) Arch. de physiologie y 1880.

conséquent, on pouvait déjà affirmer que le processus tuberculeux n'était pas dégénératif d'emblée. M. Grancher pouvait donc bien considérer le tubercule comme une néoplasie inflammatoire au début et douée d'une double tendance, tantôt fibreuse et tantôt caséeuse. Mais le bacille tuberculeux n'était pas connu ; il était impossible de tirer de ces expériences des déductions plus avancées.

M. H. Martin donna un complément à son étude; il démontra que ces pseudo-tubercules ne se reproduisaient pas en séries. €omme je vous l'ai dit, M. Yillemin avait déjà constaté cette différence entre la tuberculose vraie et la pseudo-tuberculose parasitaire.

De 1882 à 1885, M. Laulanié fit un grand nombre d'observations histologiques fort intéressantes sur les pseudo-tuberculoses parasitaires (1), observations rappelées et complétées en 1888 dans un mémoire qui lui servit de thèse pour le doctorat en médecine et intitulé : Etude critique et expérimentale sur les cellules géantes normales et pathologiques. Les plus inportantes portent sur les pseudo-tuberculoses déterminées par les strong-les et l'aspergille.

On peut appeler strongylose chez le chien une maladie tuberciiliforme du poumon produite parle strongyhis vasoriim, petit nématode long de 1 centimètre qui habite le cœur droit et les ■divisions de l'artère pulmonaire de cet animal. Les œufs pondus par la femelle viennent s'arrêter dans les artérioles du poumon à la façon d'une spore de lycopode. L'embryon s'y développe et tombe dans les bronches par lesquelles il est éliminé pour aller croître chez un autre animal, ou bien il provoque le développement d'un tubercule.

L'œuf du strongle s'étant arrêté dans une artériole, les cellules endothéliales prolifèrent, gagnent toute la paroi et

(1) Arch. de physiologie^ 1884.

s'étendent même au dehors; la circulation est donc arrêtée, mais incomplètement, comme on peut le voir dans la figure 5 publiée par M. Laulanié. Une granulation apparaît donc en ce point et finit par acquérir les caractères d'un follicule de Kos-

ter, ainsi que M. Cornil luimême l'a reconnu. En effet, les préparations de M. Laulanié présentent des tubercules absolument typiques, avec des cellules géantes évidentes, renfermant chacune un ou plusieurs embryons de strongle (voy. fig. 5, 6 et .7)

Fig. 5. — Pseudo-follicule tuberculeux en Fig. G. Pseudo-follicule de la stron-

voie de formation sur le trajet d'une gylose pulmonaire du chien, artériole et autourd'un œuf de stronglc.

a, artériole avec ses deux couches de fibres mus- o, œuf de strongle contenu dans une cellule-

culaires; 6, direction de l'artériole indiquée par un géante entourée d une zone de cellules épitlié-

cordon de cellules épithéliales ; c, fissure tapissée lioïdes et de cellules embryonnaires (d'après,

d'endothélium assurant la circulation • r/, cav ité ovu- M. Laulanié). laire (d'après M. Laulanié).

Un œuf d'helminthe, faisant l'office de corps étranger, irritant modérément la face interne d'un vaisseau peut donc provoquer l'édification tuberculeuse.

L'endovascularite, déjà dénoncée par M. H. Martin comme pouvant être la cause d'un tubercule, joue bien certainement ce rôle dans la pseudo-tuberculose strongylaire. Il faut donc

déjà faire des réserves sur les idées de Virchow impliquant que le tubercule se développait toujours aux dépens du tissu conjonctif.

Uaf^pergillose est un autre exemple intéressant de pseudotuberculose, car ses lésions se rapprochent des tubercules alvéolaires, dont la nature tuberculeuse avait été mise en doute.

Fig. 7. — Lésions tuberculiforraes déterminées dans le poumon du chien par les œufs du strongle des vaisseaux.

1, œuf de strongle occupant le centre d'un pseudo-follicule de Koster ; 2, alvéoles pulmonaires dont les parois ont subi l'infiltration embryonnaire ; 3, 4, tubercules développés autour des œufs enfermés dans une cellule géante (communiquée par M. Laulanié).

L'injection intra-vasculaire et même l'inhalation des spores à'aspergilliis (Grawitz, Kaufmann) sont suivies de pneumonie interstitielle en certains points, caséeuse en d'autres. Les alvéoles sont remplis de masses jaunâtres, granuleuses. Autour . de ces foyers, on trouve des cellules géantes typiques intra-alvéolaires entourant un amas de spores d'aspergille et environnées elles-mêmes de cellules épithélioïdes qui complètent

le follicule. Les préparations de M. Laulanié et les figures qu'il en a publiées ne laissent aucun doute à cet égard.

En résumé les spores sortent des vaisseaux et tombent dans les alvéoles pour y germer ; là elles provoquent une inflammation compacte qui procède soit de l'épithélium, soit des parois (le l'alvéole, et se manifeste par une accumulation abondante de cellules épithélioïdes et la formation de cellules géantes.

Fig, 8. — Lésions tuberculifortnes déterminées dans la profondeur du derme de la peau du chien par le demodex folliculorum.

1, derme cutan6 ; 2, 2, 2, section d'une glande sudoripare ; 3, follicule tuberculeux d'origine parasitaire avec sa masse globuleuse épitliélioïde ; 4, 4, cellules géantes de ce follicule (communiquée l)ar M. Laulanié).

lu'actinomtjcose présente les plus grandes analogies avec l'aspergillose.

M. Laulanié a encore fait l'histologie des tubercules qui accompagnent la gale folliculaire du chien. Dans la zone des glandes annexées aux follicules pileux, on trouve des tubercules décomposables en follicules de Kôster et présentant : 1° une cellule géante centrale que le hasard des coupes fait ressembler parfois à un diaphragme embrassant un fragment de demodex ;

GENÈSE ET ÉVOLUTIOiN DU TUBERCULE. 93

2° une couronne de cellules épithélioïdes ; 3° une ceinture embryonnaire non constante (fig. 8).

Il résulte de ces exemples divers que toute cause d'irritation lente, modérée et prolongée, s'exerçant sur des cellules endo- Ihéliales (vaisseaux et séreuses), sur des cellules conjonctives ou épithéliales, peut provoquer la formation de follicules semblables aux follicules de Kôster.

La signification de l'édification tuberculeuse est alors facile à saisir : la cellule géante qui se forme à la fois par hypertrophie et par fusion d'éléments cellulaires est le résultat d'un processus irritatif qui aboutit à l'englobement et à l'isolement du corps irritant. C'est le môme processus, qui, allant en s'afîaiblissant, détermine la formation de la zone épithélioïde et de la zone embryonnaire.

La tendance au développement des cellules géantes se retrouve encore autour des masses caséeuses et jusqu'autour des séquestres (Cornil).

L'édification du tubercule est donc une œuvre de défense de l'organisme qui, malheureusement, périt de son œuvre même. Les cellules géantes sont en effet d'une fragilité excessive; elles sont frappées de dégénérescence en naissant (Kiener). Celte dégénérence caséeuse envahit les cellules voisines, et tout le tubercule se caséifie. Ce fâcheux caractère se retrouve également dans les cellules géantes normales.

Transportons maintenant ces connaissances à l'étude do Vétiologie du véritable follicule tuberculeux. Supposons qu'au lieu d'avoir introduit de gros parasites dans un organisme animal, on y ait fait pénétrer des bacilles tuberculeux, on obtiendra la tuberculose bacillaire de Koch.

Le tubercule bacillaire est l'œuvre médiate du bacille comme la pseudo-tuberculose strongylaire est l'œuvre médiate de l'œuf du strongle. Les bacilles, retenus en un point quelconque du système circulatoire provoquent par leur contact

une inflammation circonscrite ; là, les cellules avoisinantes grossissent, se tuméfient, enveloppent les bacilles et forment une cellule géante; les cellules épithéioïdes suivent de près et le tubercule est formé.

M. Renaut avait déjà remarqué cette marche de l'édification tuberculeuse en 1879, avant la découverte de Koch, en étudiant le développement d'une granulation tuberculeuse sur une fine travée épiploïque. Il avait constaté que la granulation tuberculeuse consiste tout d'abord en une ou deux grosses cellules colloïdes, qui deviennent rapidement des cellules à noyaux multiples. Par suite du bougeonnement de ces grosses cellules initiales, colloïdes, analogues à des myéloplaxes^ et par suite de la participation de Fendothélium voisin du nodule, ce dernier grossit et forme une masse à centre colloïde constituée par les cellules initiales et par une ceinture de cellules épithélioïdes.

L'existence d'un processus irritatif ressort de cette description. On avait donc bien vu l'action du bacille avant la découverte de celui-ci.

Restait à montrer la présence de l'épine irritante. Baumgarten surtout s'est attaché à perfectionner la découverte de Koch, en étudiant le tubercule dans la chambre antérieure de l'œil. C'est lui qui eut le premier l'idée d'introduire des cultures pures de bacilles tuberculeux dans la chambre antérieure de l'œil du lapin.

Il produisait ainsi des tubercules qu'il enlevait à différents degrés de développement.

Dès le deuxième jour, les bacilles inoculés prolifèrent abondamment; puis ils envahissent l'iris et la cornée en se fixant surtout dans la cicatrice de la plaie opératoire ; enfin le cinquième jour, ils se répandent dans la substance intercellulaire des deux membranes. Le sixième jour, apparaissent des cellules de nouvelle formation ; ce ne sont ni des leucocytes.

ni des ceJiules migratrices, mais des cellules épitliélioïdes qui dérivent par karyokinèse des cellules fixes, soit de l'iris, soit de la cornée, soit des membanes limitantes.

Parmi ces cellules, les unes ne renferment que peu de bacilles (un ou deux) ; elles se multiplient par division ; d'autres en contiennent beaucoup; elles ne se divisent plus, mais leur protoplasma s'accroît et présente deux ou trois noyaux. On voit cnfm apparaître autour du tubercule une zone limitante, formée en partie par prolifération, en partie par tassement des éléments préexistants ; cette zone n'empêclie d'ailleurs ni la sortie des bacilles ni la pénétration des cellules lymphoïdes.

Baumgarten a remarqué que Finfdtration lymplioïde précède toujours lanécrobiose. Celle-ci atteint tous les éléments et marche du centre à la périphérie.

En somme pour cet expérimentateur, la granulation se forme autour des bacilles vers le dix-huitième jour, absolument en même temps qu'autour de l'œuf du strongle.

Plus récemment (1) M. Yersin a suivi les premières phases du processus dans le foie et dans la rate. Les fîg-ures qui accompagnent son travail sont très démonstratives ; ce sont des coupes de foies de lapins inoculés dans le sy tème veineux avec des cultures pures de bacilles delà tuberculose aviaire. On voit d'abord quelques bacilles retenus contre la paroi d'un petit vaisseau par un coagulum de fibrine. Les cellules migratrices arrivent alors en foule pour englober cette petite colonie ; les premières tentatives ne réussissent pas toujours; les leucocytes qui approchent sont parfois dissous, probablement par une diastase que sécrètent les bacilles; mais peu à peu les leucocytes s'accumuient, assiègent le petit amas de fibrine qui contient les bacilles, et finissent par l'englober; à partir de ce moment la cellule géante est formée. Pour M. Yersin, les leucocytes concour-

(1) Anna'es de l'Institut Pasteur^ 188S.

raient donc à la formation de la cellule géante (voyez fig. 9).

Cette conclusion de M. Yersin se rapproche assez de celle de Koch. Pour M. Koch, un bacille est englobé dans une cellule migratrice, et emporté par elle dans un organe, Là, le bacille prolifère et, sous l'influence de diastases irritantes, la cellule devient épithélioïde. Quant aux cellules géantes, elles ne seraient que des cellules épithélioïdes dont le noyau s'est multiplié.

Quoi qu'il en soit, le bacille tuberculeux, par sa présence^

Fig. 9. — Premiers* développements des tubercules, d'après M. Yersin.

A, coupe dans le foie du lapin infecté, —a, capillaire; h, cellule hépatique; e, bacilles arrêtés sur la paroi du capillaire par un petit coagulum de fibrine. — B. coupe idem. — au, capillaires avecde nombreuses cellules migratrices libres à aspect souvent épitliélioïdc ; 6, cellule géante bien limitéeavec ses bacilles ; c, un des noyaux leucocytaires de la cellule géante b.

exerce sur les cellules une action semblable à celle des parasites, grossiers étudiés plus haut.

Il est possible cependant que le bacille puisse exercer son influence irritative à une certaine distance, par l'action des produits qu'il sécrète. La lésion n'est pas toujours en efl'et proportionnelle au nombre des bacilles qu'elle contient, au moins on en apparence. Cette idée théorique sera peut-être vérifiée un jour expérimentalement.

En somme, nous pouvons maintenant répondre aux deux questions posées à M. Villemin par ses contradicteurs, c'està-dire montrer l'agent virulent de la tuberculose et expliquer comment cet agent édifie les tubercules.

Mais nous voyons que le critère anatomique ne suffit plus à différencier le tubercule transmissible en série (Yillemîn puis H. Martin) du pseudo-tubercule dont la structure est semblable à celle du premier. Après la découverte de Koch, on a cru trouver un critère certain dans la présence du bacille au sein des véritables tubercules. Je vous dirai bientôt que le bacille de Koch est loin d'être le seul microbe doué de la propriété d'irriter les tissus de façon à les inciter à fabriquer des tubercules; ce critère nous échappe donc encore.

Il faut dès maintenant, pour s'entendre sur la tuberculose, scinder son étude en plusieurs parties : placer d'un côté toutes les pseudo-tuberculoses et appliquer ce terme uniquement aux lésions tuberculeuses non réinoculables en série, et, de l'autre, toutes les tuberculoses microbiennes , qu'on désignera par le nom du genre et par le nom spécifique de leur org-anisme producteur. Par exemple, on dira tuberculose bacillaire de Koch ; «bacillaire» indiquant le genre du microbe et « de Koch> rappelant son espèce.

Enfin, comme il n'est pas toujours facile de déceler directement ce microbe, le dernier mot devra évidemment appartenir soit à la culture, soit mieux encore à l'inoculation.

En terminant, j'appellerai votre attention sur un fait qui découle directement de toutes les expériences et études anatomopathologiques résumées dans cette leçon : le tubercule n'est pas, comme l'avait cru Virchow, spécial au tissu conjonctif. La plupart des tissus de l'organisme irrités peuvent engendrer des tubercules ; cette réaction est une propriété que le tissu conjonctif et les endothéliums en particulier possèdent à un très haut degré. Vous venez même de voir que quelques auteurs veulent faire entrer les globules blancs dans la constitution de certains tubercules. Dans la tuberculose pulmonaire de l'homme, on trouve nettement deux types : les tubercules épithéliaux et les tubercules conjonctifs. Je ne fais que

VOUS rappeler à ce propos les idées de M. Bard ; pour noire collègue, ces deux types anatomo-pathologiques répondent à deux types cliniques bien différents.

Au Congrès de Berlin, M. R. Tripier, s'appuyant uniquement sur des raisons histologiques, a formulé une nouvelle théorie de la genèse du tubercule qui cadre parfaitement avec les expériences de M. Yersin. Pour lui, le tubercule entier dériverait toujours des leucocytes. La diapédèse serait accompagnée d'une exsudation liquide albumino-fibrineuse permettant aux cellules de se mouvoir. Celles-ci s'ordonneraient en cercles concentriques. Les cellules centrales du tourbillon qui enveloppent l'agent irritant seraient rapidement immobilisées et constitueraient les cellules, cpithélioïdes ; celles de la périphérie, au contraire, continuant à se mouvoir formeraient la one embryonnaire. Les cellules épithélioïdes du centre tendent mourir et à se désintégrer ; elles se fusionnent pour former des cellules géantes. Ces cellules géantes ne peuvent tendre désormais qu'à dégénérer ; elles peuvent arriver à disparaître par désintégration moléculaire et absorption sous l'influence des éléments qui continuent à être exsudés. Ceux-ci commencent à établir à la périphérie une zone de tissu conjonctif qui peu à peu se substitue aux amas épithélioïdes en procédant de la périphérie au centre, jusqu'à disparition complète des éléments cellulaires dégénérés et l'établissement d'un tissu de cicatrice.

Par une série de déductions originales, M. R. Tripier arrive donc à admettre l'origine uniquement leucocytaire du tubercule.