C. BERNARD

drait comme elle atteint le cerveau? Il semble en effet que la morphine agisse sur les ganglions sympathiques, car j’ai constaté des faits qui paraissent démontrer son action sur le nerf lingual qui est en connexion avec le ganglion sympathique sous-maxillaire.

Ainsi, lorsqu’on soumet un chien à l’influence de la morphine ou du chloroforme, ét qu’on essaye ensuite de répéter immédiatement sur lui l’expérience que Je viens de vous exposer, cette expérience ne réussit plus. Cela n’indique-t-il point que la morphine a engourdi le nerf sensitif et peut-être le ganglion sous-maxillaire, et lui a enlevé sa propriété relative à la sécrétion de la glande ? Si cela se vérifiait expérimentalement, ce serait un point de contact de plus entre les deux systèmes nerveux.

La morphine, comme le chloroforme, avons-nous dit, étoufferait les propriétés des nerfs sensitifs. Il est facile de le démontrer en reprenant l’expérience sur la glande sous-maxillaire dont nous avons parlé précédemment.

Dans l’état normal, on provoque la sécrétion de la salive par cette glande en irritant la langue, c’est-à-dire le nerf lingual sensitif, par exemple avec du vinaigre ou un courant électrique. Lorsqu’on agit sur un animal morphiné, on n’obtient plus rien en irritant directement la langue avec ces mêmes excitants; en général, on ne réussit guère mieux en coupant le nerf lingual et en irritant son tronçon centripète. Mais la sécrétion se produit aussitôt, quand on irrite directement la corde du tympan. Le nerf sensitif semble donc éteint, et le nerf moteur conservé ; il est vraisemblable qu’il se produit une action sur la cellule sensitive centrale d’où part le

morphine; susceptibilités variables a cét agent. 291 nerf lingual, puisque c’est toujours ainsi que cela se passe quand les nerfs sensitifs sont frappés.

Nous terminerons enfin par quelques considérations sur les phénomènes de tolérance à la morphine que présentent les animaux soumis à plusieurs reprises successives à la narcotisation. Considérés d’une manière générale, ces faits d’accoutumance ne sont pas nouveaux. On connaît l’histoiredeMithridate qui en était arrivé, dit-on, à prendre impunément tous les poisons. Cela est vrai dans certaines limites. On s’habitue en effet aux poisons, ou du moins â la plupart des poisons, car on ne s’habitue pas à tous, et surtout on ne s’habitue pas dans la même mesure à chacun d’eux. - ' \ .

Ainsi, on ne s’habitue jamais au curare; ori conserve toujours le même degré de susceptibilité pour ce poison. Au contraire, on semble s’habituer aux anesthésiques.

Un grand nombre d’expériences citées dans les leçons précédentes nous ont montré comment variait, avec l’habitude, la susceptibilité pour la morphine. Nous citerons encore les deux expériences suivantes : '

Expérience. — Sur une chienne de rnoyerine taille, n'ayant subi aucune narcotisation antérieure, on injecté dans la trachée 5 centim. cubes de la solution normale de morphine. Il y a narcotisation profonde, défécation, rougeur de la peau (teinte hortensia très* prononcée). ;

Le lendemain on injecte dans la trachée 5 centim. cubes de la même solution ; il n’y a pas de narcotisation^ mais de l’agitation, rougeur de la peau (teinte hortensia semblable à celle delà veille), IL n’y a pas de surbaissement du train postérieur? ' ’animal court en' se tenant

également sur les quatre pattes. On introduit alors de nouveau 5 centim. cubes de la même solution sous la peau; cette nouvelle dose ne donne pas- de résultat bien net; l’animal resté à peu près dans le même état. On chloroformise alors l’animal jusqu’à insensibilité; puis laissant la sensibilité revenir, on voit l’animal présenter le même état que précédemment. Il marche sans surbaissement du train postérieur.

Le lendemain on injecte sous la peau 5 centim. cubes de la solution de morphine; pas de narcotisation.

Après vingt-quatre heures, on injecte sous la peau de l’abdomen 30 centim. cubes de la même solution de morphine. Malgré cette forte dose, il y a très-peu de soporification, mais vomissements.

. Quelques jours après, l’animal est tué par l’injection, dans la jugulaire, de 3 centim. cubes d’une solution de bromure de potassium (25 grammes p. 100 d’eau).

Expérience. — Sur un chien n’ayant encore été soumis à aucune expérience, on injecte dans la trachée 5 centim. cubes delà solution titrée de morphine (1 cent. cubeî=2 5 centigr.). Il y a une narcotisation complète; les pulsations descendent et tombent à 50 par minute; pas de défécation. Le chien reste narcotisé pendant trois heures; ce n’est qu’au bout de ce temps qu’il commence à se réveiller.

Après vingt-quatre heures, on injecte de nouveau dans la trachée 5 centim. cubes de la même solution : l’animal présente de la narcotisation, mais bien moins intense que la veille ; pas de défécation.

Le lendemain l’animal reçoit dans la trachée 5 cent.

morphine; accoutumance. 293

cubes de la même solution ; narcotisation à peu près comme la veille, c’est-à-dire très-faible.

Le lendemain injection sous la peau de 5 centim. cubes de la même solution ; pas de narcotisation ; seulement un peu d’effarement. Du reste, l’injection sous la peau devait naturellement produire une narcotisation moins forte que par le poumon.

Deux jours après, on donne du chloroforme à l’animal; il présente de l’agitation ; on lui injecte alors 5 centim. cubes de la solution de morphine sous la peau ; il y a narcotisation, mais non insensibilité. On continue alors à chloroformiser l’animal ; il s’agite et reste assez longtemps avant de devenir insensible, mais l’insensibilité devient ensuite si profonde que l’animal semble près de mourir.

Nous voyons donc que pour la morphine, ce phénomène de tolérance est très-marqué. On peut, par un usage progressivement croissant, arriver à supporter des doses énormes qui auraient empoisonné certainement au début. Je suppose, bien entendu, qu’on expérimente sur un individu à l’état normal. Dans certains états pathologiques, la tolérance se manifeste du premier coup, et avec des proportions tout à fait étonnantes. Mais -alors il s’agit de cas très- différents, puisque les conditions physiques sont changées. Magendie a observé ce fait dans la rage ; on l’a également constaté dans le tétanos, je crois, et aussi chez des aliénés, c’est-à-dire dans des circonstances où le système nerveux est atteint par des conditions morbides qui ont modifié ses propriétés.

Nous supposons donc que l’individu observé reste à

l’jétat normal. Comment s’expliquer alors les effets quelquefois si surprenants de l’habitude ? Il est clair que nous .voulons parler ici d’une explication physiologique. Fautil penser qu’après le réveil du sommeil narcotique, il reste encore dans les nerfs une petite quantité de morphine ?- ou bien iaut-il admettre que les nerfs se sont engourdis, et sont en quelque sorte abaissés dans l’orgapisme au point.de vue de. leurs propriétés physiologiques, ce qui expliquerait pourquoi il faut pour les narcotiser nnedose.plus forte de morphine? . ,

,0n sait en effet, et .l’on peut rappeler dans le sens de cette dernière hypothèse, que, pour empoisonner un nerf 'engourdi et dégradé dans ses propriétés physiologiques, dl faut une quantité de substance toxique bien plus grande que pour un nerf placé dans des conditions ordinaires nu- exalté par la chaleur de l’été. C’est ce qui s’observe par l’effet des poisons sur les animaux à- sang Froid (grenouilles) pendant l’hiver et pendant l’été. Ce que je viens de dire de la morphine, je l’ai constaté avec de la strychnine. ^

. Mais maintenant, comment faudrait-il expliquer cet abaissement organique des nerfs, qui deviendrait la cause de l’assuétude à la substance toxique. Cet effet dépeur draitdl de ce qu’il resterait pendant longtemps une certaine quantité de morphine qui entretiendrait les nerfs -dans cet état de moindre excitabilité?

- A ce propos. Je vous rappellerai des expériences que j’ai- faites - autrefois sur l’absorption et l’élimination des

substances toxiques et médicamenteuses. . . -

-On croit généralement que les substances, étrangères

MORPHINE J EFFETS DE l’baBITUDE.

s’éliminent très-vite de l’organisme. Mais cette opinion, assez généralement répandue, n’est pas toujours fondée, car des substances faciles à éliminer peuvent rester dans l’organisme des semaines et même des mois entiers. J’ai constaté ce fait d’une manière certaine dans des expériences faites avec de l’iodure de potassium, substance très-employée en médecine.

L’iodure de potassium s’élimine surtout par les reins, c’est-à-dire avec les urines. Or il arrive un moment où le rein n’en élimine plus et où il en reste cependant encore dans l’économie. Il ne faut pas s’étonner de ce, fait. Le pouvoir éliminatoire, des organes n’est jamais absolu, et il arrive toujours un moment où la proportion d’une subr stance, quelconque contenue dans l’organisme devient trop minime pour continuer à être éliminée on pourrait facilement le pressentir quand même on ne l’aurait pas constaté directement : en effet, s’iLen était autrement, le sang ne pourrait jamais conserver sa composition normale.

; Mais, de plus, les divers organes éliminatoires ne sont pas également sensibles à l’élimination de chaque substance. Ainsi, pour l’élimination de l’iodure de potassium, Jes glandes salivaires et intestinales sont plus sensibles que les reins, de sorte qu’elles continuent encore à éliminer cette substance, quand la proportion contenue dans le sang n’est plus. suffisante pour mettre en jeu la fonction éliminatoire des reins. Il est facile de le constater en recueillant directement la salive à sa sortie des glandes ; on voit alors qu’elle contient toujours de Tiodure de potassium alors que les urines n’en accusent plus la moindre -trace. . . . \

Seulement, les sécrétions salivaires et intestinales tombent dans le tube digestif, où elles sont de nouveau absorbées, de sorte que les glandes salivaires n’éliminent l’iodure de potassium que pour le rendre aussitôt à l’organisme; et l’iodure de potassium peut suivre indéfiniment ce circuit, sans que la proportion contenue dans l’économie diminue très-sensiblement. J’ai constaté en effet qu’au bout de six semaines, on y trouvait encore de l’iodure de potassium. Mais il y a un moyen de l’éliminer très-vite, c’est d’administrer à l’animal un violent purgatif qui entraîne les liquides du canal intestinal, sans leur laisser le temps d’être absorbés de nouveau.

Quoi qu’il en soit, on ne peut guère, dans l’état actuel de nos connaissances, expliquer la tolérance à la morphine que par l’une ou l’autre des deux hypothèses que nous avons indiquées.

En résumé, quelle que soit la théorie qu’on puisse proposer du phénomène, arrêtons-nous à ce fait : toutes les fois que nous avons donné à un chien, sur lequel la morphine ne produisait plus que peu ou pas d’effet, un purgatif énergique, nous avons constaté qu’après ce traitement l’animal était aussi sensible à l’action du narcotique que s’il n’y avait jamais été soumis ; en un mot nous nous trouvions en présence d’un chien neuf.

Toutefois je ne veux point dire par ce qui précède qu’il faille se borner à constater les faits ; il faut encore les comprendre et les expliquer. La science expérimentale est essentiellement explicative, et toute science ne consiste même, à vrai dire, que dans les explications des faits. Ici

MORPHINE

nous poursuivons, ainsi que vous le savez, un double but, et je me résumerai en vous disant que ce que nous avons dit de la morphine suffit à la pratique des moyens contentifs, et, quant aux questions théoriques, nous avons suffisamment indiqué qu’elles pouvaient donner lieu encore à bien des recherches intéressantes pour encourager les médecins et les physiologistes à les entreprendre.

DIXIÈME LEÇON

SOMMAIRE : Du chloral. — Coup d’œil sur son histoire chimique. —Chloral anhydre; hydrate de chloral. — Sa décomposition en présence des alcalis; point de départ des recherches physiologiques et des applications médicales. — Théorie de 0. Liebreich. — Rôle de l’acide formique produit et de l’acide carbonique auquel il donne lieu. — Modes d’administration du chloral dans les expériences; dosef. — Accidents de mort subite; précautions pour les éviter. — Effets physiologiques produits par le chloral. — Le chloral est un hypnotique et non un anesthésique. — Combinaison du chloral avec l’opium ; avec le chloroforme ; conséquences théoriques. — Théorie de l’action intime du chloral sur les éléments nerveux centraux; combinaison du chloral avec les substances albuminoïdes. — Propriétés antiputrides du chloral. — Applications chirurgicales ; fâcheuse tendance de substituer le chloral aux anesthésiques proprement dits. — Du curare comme moyen contentif.

Messieurs,

Nous avons borné notre étude des anesthésiques et des Hypnotiques à celle du chloroforme, de l’éther, de l’opium et de ses alcaloïdes. En effet, Faction de ces substances nous présentait un type suffisant pour aborder les questions pratiques, et surtout les explications théoriques que nous avions en vue. Mais nous devons cependant nous arrêter encore sur un composé qui mérite à plus d’un titre notre attention. D’abord parce qu’il a été très-employé dans ces derniers temps en médecine et en physiologie, ensuite parce que sa composition le rapproche

du chloroforme enfin parce que son action, malgré ses rapports avec celle des anesthésiques, , est plus voisine, nous le verrons, de celle des hypnotiques. Nous voulons parler du chloral.

. Le chloral est connu en chimie depuis un certain nombre d’années. Produit pour la première fois en .1831 par Justus Liebig, il était .obteniupar l’action du chlore sur l’alcool absolu. D’où le nom de chloral^ qui renferme les deux syllabés initiales des deux composés employés pour sa préparation. Il a été depuis étudié par M. Dumas spécialernent au point de vue chimique. Il est aujourd’hui préparé par divers procédés qui se réduisent en somme à soumettre diverses substances, hydrocarbonées à l’action du chlore naissant. On obtient ainsi de l’aidé^ hyde, dans, laquelle, trois atomes, d’hydrogène sont remplacés- par trois atomes de chlore, d’où le nom ^'aldéhyde trichloré^ que lui donnent aussi les chimistes : sa formule est, en effet, C^HCPO, -

On connaît le chloral sous deu^ formes ; la forme anhydre et la forme hydratée.

Anhydre, le chloral est un liquide incolore, épais, dense comme du chloroforme, d’une odeur pénétrante et irritante, qui agit promptement sur les surfaces muqueuses et fait larmoyer les yeux. Sous cette forme, le chloral n’est pas employé en médecine ; il ne l’est pas non plus dans les expériences de physiologie.

Le chloral hydraté diffère du précédent en ce qu’il renferme une molécule d’eau : en effet, le choral anhydre présente pour l’eau une grande avidité. Mis en présence de ce liquide, il se, combine, avec lui avec une grande

énergie : il y a dégagement de chaleur, comme cela se

produit avec l’eau et Tacide sulfurique.

C’est cet hydrate de Moral que l’on emploie exelusi-, vement en thérapeutique et en physiologie. Il se présente sous la forme d’une masse solide, formée de cristaux en prismes rhomboïdaux obliques. Son odeur pénétrante, mais aromatique, rappelle celle de certains fruits, et particulièrement du melon.

Le chloral, c’est-à-dire l’hydrate de chlorâl, car nous ne ferons désormais allusion qu’au composé hydraté, présente une réaction chimique très-importante, et qui a été, par les vues théoriques auxquelles elle a donné lieu, le point de départ des applications médicales que l’on a faites de ce composé. Sous l’influence des alcalis et des carbonates alcalins, il se dédouble en chloroforme et en un acide organique, l’acide formique : ainsi en présence de la soude ou de la potasse, il se produit des formiates de soude ou de potasse et il se dégage du chloroforme. Cette production de chloroforme donna à Liebreich, qui en a introduit l’usage en thérapeutique, l’idée d’employer cé composé pour donner naissance, au milieu même de l’économie, à du chloroforme, qui agirait aussitôt comme anesthésique.

J’ai eu à plusieurs reprises l’occasion de vous signaler la réaction normale alcaline du sang et de la plupart des humeurs du corps vivant : Liebreich se demanda si le dédoublement, qui sé produit si nettement dans un verre à expérience, se ferait également dans le milieu intérieur alcalin. Quelques expériences entreprises d’abord sur des grenouilles, puis sur des lapins, lui permirent en effet de

CHLOP.ÀL.

constater que ces animaux tombaient dans un état d’immobilité que l’on pouvait comparer à l’anesthésie chloroformique ; nous verrons bientôt si l’on peut considérer ces deux états comme identiques.

Contentons-nous de dire pour le moment, au point de vue historique, que les résultats annoncés par Liebreich en 1869 eurent en Allemagne et en France un grand retentissement. Nous ne nous arrêterons pas sur les nombreuses applications thérapeutiques que l’on fit aussitôt du chloral pour diverses névroses ; voyons seulement si la théorie qui avait servi de point de départ à l’application pratique fut adoptée, et quelles objections elle rencontra.

A mesure que les expériences se multiplièrent, on observa mieux les phénomènes que présentent les animaux ou les malades soumis à l’action du chloral. MM. Gubler et Demarquay refusèrent à voir dans ces phénomènes une véritable anesthésie. Nous verrons bientôt que nous sommes arrivés aux mêmes résultats et nous vous ferons constater que les animaux qui ont reçu du chloral en injection tombent dans un profond sommeil, mais conservent cependant une sensibilité bien manifeste, quoique obtuse et parfois lente à se révéler.

Cependant la théorie de M. O. Liebreich a rencontré de nombreux partisans : M. Personne a expérimenté sur le sang d’animaux qui avaient reçu du chloral ; nous vous avonîT indiqué précédemment (voyez deuxième leçon, p. 88) comment se faisait dans ces circonstances la recherche du chloroforme. M. Personne, dirigeant un courant d’air dans le sang provenant d’up chien qui avait reçu du chloral

et faisant passer ensuite cet air à travers un tube contenant une solution de nitrate d’argent, obtint un précipité de chlorure d’argent, ce qui semblait indiquer que du chloroforme s’était dégagé et avait été décomposé par la chaleur en donnant du chlore. Il est vrai que des vapeurs de chloral pouvaient avoir donné le même résultat, mais M. Personne dit s’être assuré que la réaction n’était pas due à du chloral qui aurait été entraîné par le courant d’air.

Les chimistes et les physiologistes qui ont cru au dédoublement du chloral en chloroforme et acide formique ou tormiates, se sont naturellement demandé ce que devenait ce dernier produit, et s’il donnait lieu à une action dont il y ait à tenir compte. Pour les uns, l’acide formique demeure, et est éliminé à l’état d’acide formique ou formiate. Quelques pathologistes ont même cherché à expliquer, par ce fait, certains symptômes ou accidents que l’on observe chez les sujets soumis plusieurs jours de suite à l’influence du chloral. On voit dans ces cas se produire une éruption, dont on a cherché à comprendre la cause en disant que les formiates, qui sont la conséquence de la décomposition du chloral, s’élimineraient par les glandes sudoripares et la peau, et que celte, élimination serait cause de l’irritation, origine de l’éruption observée (1). Sans nous arrêter à cette question, nous devons cependant dire qu’on pourrait expliquer cette éruption d’une autre manière. Comme la morphine, le chloral agit sans doute sur les nerfs vaso-moteurs ou du moins, quel qu’en soit le méca-

(1) Blunt, Note on the ckemical history of the éruption sometimes follo^ mng the administration. afQhloral {BriU med, Journ,, 22 février 1873)*

nisme, il amène une dilatation vasculaire très-considérable que vous pouvez constater sur la langue de ce chien qui a reçu du chloral dans les veines (1).

Quoiqu’il en soit de l’élimination des formiates, il s’agissait de savoir si pendant leur séjour dans l’économie, ces sels, même en admettant qu’ils soient bientôt transformés en carbonates, peuvent avoir une action particulière comme formiates. En effet, on a cherché à expliquer les différences incontestables qui existent entre les effets du chloroforme et ceux du chloral en considérant ces derniers comme le résultat composé de deux actions plus simples, celle du chloroforme et celle des formiates. Nous faisons allusion aux recherches de M.JByasson. Ce chimiste a comparé l’action du chloral à celle de deux composés capables de fournir à l’état naissant et isolément, l’un du chloroforme (c’était le trichloracétate de soude), l’autre de l’acide formique (par le formiate d’éthyle) (2).

L’acide formique produit dans ce cas, comme lors de la décomposition du chloral, se transformant en acide carbonique, ajouterait à l’effet du chloroforme son action anesthésique ou asphyxique.

Quoiqu’il en soit de ces considérations théoriques, le chloral est entré aujourd’hui dans la pratique médicale. Contre le tétanos il a été employé, la première fois par M. Verneuil, en 1870; dans ces derniers temps M. Oré (de Bordeaux) en a également fait usage avec succès.

(1) Voye2 à ce sujet H. J, Manning, Â noté concerning tke hydraté of Chloral [Lancet, mai 1873).

(2) Yoy. Byasson, Compt. rend, de l’Acadi des sciences', 12 juin 1871 et 29 avril 1872 ; —^Journal de i’anat. et de la physioL, n® de janv. 1874.

304 ANESTHÉSIQDES.

H en a injecté des doses considérables dans les veines ; én deux fois et à trois ou quatre minutes d’intervalle, par une veine radiale, il a injeeté 9 grammes de chloral dissous dans 10 grammes d’eau (1). M. Labbé a pratiqué une injection semblable dans un cas de tétanos suraigu, survenu à la suilè d’une gangrène du gros orteil. On injecta 10 grammes de chloral dans 10 grammes d’eau. Le malade tomba pendant deux heures dans une sorte de coma complet, puis les accidents tétaniques reparurent et emportèrent le malade.

Nous n’avons pas à juger ici la valeur de ces pratiques au point de vue thérapeutique. Toutefois nous ajouterons que M. Oré renouvelle les injections au moment où les crises tétaniques reprennent leur intensité première : c’est ainsi qu’un malade du chirurgien de Bordeaux a reçu 28 grammes de chloral hydraté en plusieurs injections successives. Nous n’avons voulu rappeler ces tentatives chirurgicales que pour montrer jusqu’à quelles doses énormes le chloral a pu être administré à l’homme.

Abandonnant ces considérations historiques, nous allons essayer de vou.s rendre témoins des expériences par lesquelles nous avons cherché à nous rendre compte de l’action du chloral sur les animaux. Mais ici se présente d’abord une question préliminaire; comment devons-nous faire pénétrer le chloral dans l’organisme?

Le chloral émet des vapeurs assez abondantes, mais insuffisantes cependant pour produire un effet sensible sur

(f) Yoy. Compt, rend, de P Acad, des sciences, 4 mai 1874.

les animaux de grande taille et même sur de petits marnmifères. Cependant une grenouille placée sous une cloche renfermant des fragments de chloral, tombe au bout d’un certain temps dans une résolution musculaire complète ; elle peut même, si l’expérience se prolonge, périr dans ces circonstances par arrêt du cœur (1). Mais nous ne saurions nous servir de ce mode de pénétration pour expérimenter sur les chiens et sur les lapins.

L’ingestion dans l’estomac a été employée en médecine; elle produit aussi des effets sur les animaux ; si donc nous n’employons pas cette méthode, ce n’est pour aucune raison particulière spéciale au chloral, mais pour les raisons générales sur lesquelles nous nous sommes longuement étendu précédemment, et qui nous font rejeter celte voie de pénétration comme irrégulière, lente, variable, infidèle en un mot.

Il ne nous reste donc que l’injection sous-cutanée ou l’injection dans les veines.

L’injection sous-cutanée présente un inconvénient : c’est que le chloral étant caustique quand il est concentré, modifie le tissu cellulaire avec lequel il est en contact, et l’absorption est arrêtée ; ou bien il faut injecter des solutions très-diluées. L’injection dans les veines est plus active; elle a été pratiquée sur les animaux par MM. JL. Labbé et Goujon (2) : ils introduisirent, avec une seringue, 2 grammes de chloral en solution dans 15 grammes d’eau dans la veine crurale d’un chien. Mais ici ces injections

(1) Voy. Vulpian, Cours de la Faculté de médecine, leçons publiées dans l’jÉcofe de médecine, avril 1874, n° 11 et suiv.

(2) Gaz. des hôpit., 19 oet. 1869.