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Quatre jours après la disparition de l’éruption le traitement est repris à doses progressives sans nouveaux incidents. Les examens sanguins et urinaires étaient normaux. >

III. — K... C..., machiniste, 35 ans, atteint de crises convulsives depuis trois ans, commence à se traiter le 7 décembre 1937 ; le 19 janvier, environ deux semaines après le début du traitement, d'importantes lésions ecchymotiques apparaissent sur les fesses du malade ; le 7 mars, les lésions persistent sous forme de larges plaques brunâtres ; la formule sanguine montre une leucocytose à 14.200, sans modifications de la formule leucocytaire.

G.R. : 4.800.000 ; plaquettes : 322.000 ; temps de saignement : 1 minute et demi. Les lésions se sont effacées progressivement ; des examens sanguins répétés n’ont pas montré de modifications fâcheuses, bien que le malade ait repris le traitement. Ë

Observation de VERMENOUZE et HERMABESSIÈRE (57):-

Mile Renée S..., âgée de 20 ans, fait, le 7 décembre 1949, une chute de bicyclette compliquée d’un enfoncement du temporal gauche pour lequel elle est trépanée ; depuis sa sortie de clinique, quinze jours après l'accident, elle prend régulièrement du gardénal ; le 28 avril 1950, elle fait un état de mal comitial qui est traité et jugulé par le gardénal sodique, mais, à partir du 3 mai, on ajoute chaque jour au gardénal trois comprimés de D.P.H. É

Le 18 mai, apparaît un érythème fébrile qui, très vite, se généralise et résiste à un traitement par les antibiotiques ; la jeune fille est vue le 10 juin 1950 ; elle est en état de grande érythrodermie vésiculo-œædémateuse, entièrement infiltrée, rouge, suintante et desquamante,

L’examen hématologique montre 15.000 G.B. avec 47 % de poly. neutro. et 19 60 d’éosinophies.

Les urines contiennent (0,30 gr. p. 1000 d’albumine, leur examen cCyto-bactériologique est normal ; l’urée du sang est à 0,44 p. 1000.

Bien que la suppression du D.P.H.S. lui soit conseillée, la malade continue le traitement ; l’érythrodermie persiste et, le 18 juin, la malade entr: à l'hôpital d’Aurillac. Deux jours après la température est tombée et la guérison survient lentement, mais sans à-coups, Lorsque la malade sort, le 14 juillet, Le bilan fonctionnel est tout à fait normal ; il y a une alopécie débutante qui se complètera les semaines suivantes et ne se réparera que lentement.

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Ces observations imposent quelques remarques :

Pour ces quatre malades, les doses employées étaient modérées (0,30 à 0,40 gr.), les accidents sont survenus respectivement 35 jours, 18 jours, 2 semaines, 15 jours après le début du traitement, délais relaüvement courts. Il s’agit donc plutôt chez ces malades d'un phénomène d’intolérance au médicament que d'une intoxication véritable, d'autant plus que le traitement, repris presque aussitôt chez deux de ces malades, n’a pas entraîné de nouveaux troubles.

Il faut noter que, malgré un état parfois sérieux, aucun de ces sujets n’a présenté de modifications de sa formule sanguine, si ce west, chez les deux

= derniers, un certain degré de leucocytose et chez l'un d’eux une éosinophilie sanguine à 19 %.

Nous avons eu personnellement l’occasion d’observer un cas analogue, grâce à l’obligeance de M. le

- docteur Jean TALLEZ, médecin des hôpitaux, médecin-chef du service de Médecine infantile de lhôpital de Perpignan

Il s’agit d’une enfant de quatre ans, hospitalisée le 18 août 1953 dans le service de médecine infantile pour des crises épileptiformes survenant depuis deux ans: daus le service, elle présente, le 18 août, deux crises convulsives constituées essentiellement par des mouvements cloniques, avec perte des urines, sans morsure de langue. Les examens pratiqués :radiographie du crâne, fond d’œil, ponction lombaire ne montrent aucune anomalie ; les réactions sérologiques sont négatives.

La malade est adressée au service des Maladies infantiles à Montpellier (Professeur CHaprTaL), où l’on conclue à des troubles caractériels avec crises atypiques chez une comitiale, et l’on propose un traitement par glutaminol et calcibronat. Un deuxième séjour dans ce service, du 21 septembre au 22 octobre, en raison de la persistance des crises, aboutit à un traitement par la trimétadione, qui réduit considérablement le nombre des crises. Le 15 novembre 1953, l’enfant est ramenée dans le service du Dr Tazrez en état de crise convulsive ; on institue un traitement par :

gardénals 24 re cgr, jour, solantyl ©: " 27. 110 Cpr/jour, phénobarbital. . . . . 1 cgr. le soir.

Le 30 novembre, seize jours après l'institution du traitement, apparaît une éruption morbilliforme généralisée avec prédominance à la plante des pieds et à la paume des mains, indolente, non prurigineuse, -

Le traitement est maintenu malgré l’éruption du fait de son efficacité ; l’état général est bon, il n’y a pas de température ; l’éruption se transforme progressivement en érythème circine et s’efface au bout d’un mois.

Il faut noter en premier lieu que cette malade n'avait jamais reçu de traitement anti-épileptique ; l’éruption est apparue après seize jours de traitement par gardénal, solantyl et phénobarbital. Aïnsi se pose le problème du diagnostic causal d’une éruption chez une malade qui a recu en même temps plusieurs médicaments ; dans le cas particulier, il nous est impossible de dire quel est le produit qui a déclanché l’éruption, chacun des trois pouvant en être responsable séparément. Les circonstances ne nous ont pas permis de pratiquer chez cette enfant des tests cutanés qui auraient pu nous faire déceler le produit en cause. Il faut noter également que l'éruption s’est effacée spontanément au bout d’un mois bien que l’on ait poursuivi le traitement.

Les manifestations muqueuses accompagnent le plus souvent les éruptions sous la forme d’un énanthème discret ou même d’une angine qui font errer le diagnostic. :

KimBarz (36), Merrirr (45), FoRSTER (7), Gru- MYIT (25), GANDOLrI (29) ont décrit une manifestation particulière consistant en une hypertrophie des gencives ; KIMBALL (36), en 1941, l'a constatée chez 97 % d’une série d'enfants épileptiques traités par D:P.H. : les troubles débutaient par une sensibilité particulière de la bouche, deux semaines après le

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début du traitement, aboutissant ensuite à une hypertrophie des gencives ; la biopsie [KIMBALL et Horan (36)] montrait une hyperplasie de la muqueuse et du tissu conjonctif, mais pas de signes d’inflammation.

PLICHET, HENRION et GirAuD (49) ‘ont décrit avec minutie un cas de gingivite au solantyl

Paul B..., 12 ans, a reçu depuis treize mois progressivement deux puis trois comprimés de solantyl, associés à huit comprimés de sédoneurol ; en quelques heures, les gencives se gonflent et s’hypertrophient ; en vingt-quatre heures l’hyperplasie est telle qu’elle recouvre les dents et surtout les incisives et canines supérieures et inférieures, qui disparaissent presque entièrement sous le double bourrelet vestibulaire et lingual que forment les gencives tuméfiées ; les languettes inter-dentaires sont tendues, turgescentes ; mais la muqueuse gingivale reste unie, lisse, ferme, sans aucune tendance au ramollisse-

ment, sans prendre à aucun moment le type fongeux et ecchymotique ; de fait, on ne note pas d’hémorragies ni de suffusions sanguines sous muqueuses ni d’énanthème purpurique ; l'enfant ne souffre pas ; il ne présente ni signes généraux, ni température, ni asthénie.

D’après KimBazL (36), l’hypertrophie. gingivale aurait son origine dans une mauvaise hygiène buccale chez ces malades, et aussi dans un certain déficit en vitamine C ; cest également l’avis de PLi- CHET, HENRION et GIRAUD (49) ; leur malade aurait vu ses lésions s'améliorer par une dose quotidienne de 300 milligrammes de vitamine C, répétée pendant trois jours ; ils pensent que le D.P.HS. vient aggraver un état carentiel préexistant dû à l’épilepsie ; des. expériences faites par DRAKE, GRUBER et HauRry (21) auraient montré chez le rat une augmentation de: l'élimination urinaire de l'acide ascorbique, maximum au quatrième jour, par administration orale d’une dose unique de D.P.H. ; le taux de vitamine C dans les différents organes était diminué parallèlement. À l’encontre de ces faits, DoLToro et BENNET (18) n’ont pas retrouvé de carence en vitamine C

chez leurs malades porteurs de gingivite, et l’expérimentation chez l'animal effectuée par le Conseil de Pharmacie et de Chimie de l'Association Médicale Américaine (17) n’a pas mis en évidence la moïndre influence de la drogue sur l’utilisation de acide ascorbique. À

Ces données contradictoires ne permettent donc pas de poser une conclusion à ce problème.

Les manifestations sanguines,

MERrRiTT et PUTNAM (42), sur une série de 350 malades, n'avaient pas noté de troubles sanguins importants ; par la suite, cependant, MErRirr, Purnam (45), FETTERMAN (24), BONAFÈDE et NAUTHAN (11} établirent qu'il existait une éosinophilie, variant de 5 à 15 %, dans les toutes premières semaines du traitement et qui disparaïssait durant ce traitement

C'est ainsi que chez un malade de FENG YiNG-K’uN

et Hsu YixG-K’uEr (23) la formule révélait une éosi-

nophilie à 17% ; dans sa thèse, Mme Foucaun (26) note, dans les premières semaines du traitement, une augmentation du chiffre relatif des monocytes, une diminution de la viscosité sanguine et une éosinophilie légère chez quelques-uns de ses malades.

Mais, dans certains cas, les troubles sont plus accusés ; les malades de RonrBacH (90) en font foi ; l’un d'eux présentait une hémocytopénie avec moelle riche et fit par la suite une rechute identique au cours d'un traitement par D.P.H. Chéz un -antre 2 observa une anémie grave avec granulopénie ; un seul cas de panmyélophtysie mortelle a été rapporté par RonrBacx (90) :

Il s’agit d’une femme de 48 ans, atteinte de schizophrénie Paranoïaque avec crises d’épilepsie depuis 1941, traitées par gardénal. Depuis 1947 elle reçoit de la D.P.H. à la dose de 0,30 gr. par jour ; du 12 Septembre au 12 octobre 1948, la dose est portée à 0,40 gr. (associée à des barbituriques). Le 11

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octobre 1948, la température est élevée, on note une nécrose des muqueuses, une anémie avec granulopénie ; la malade est hospitalisée le 11 octobre 1948; elle présente une pâleur extrême, une nécrose des muqueuses, une température à 40, pas d’adénopathies ; la formule sanguine montre 2.200.000 GR, 1.600 GB, avec 8 % de polynucléaires neutrophiles, une thrombocytopénie ; à la ponction sternale la moelle est désertique.

Au cours du traitement, chute des GB à 500 avec 20» de poly. neut. Malgré le traitement (transfusions, pénicilline), la mort survient en quelques jours.

Voici une des très rares observations d’aplasie sanguine mortelle par D.P.H. ; de fait, c’est la seule que nous ayons relevée dans la littérature. BENHAMO et ALBOU (65), dans leur article sur les accidents sanguins dus aux hydantoines, ne font pas état d’autres observations de ce genre ; elles sont donc exceptionnelles, et nous insisterons plus loin sur le moyen de les éviter.

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| IL. — LA 3 MÉTHYL 55 PHÉNYL ÉTHYL HYDANTOINE

Parmi les dérivés de l’hydantoïne, la 3 méthyl 5,5 phényl éthyi hydantoine (Sédantoïnal français, Mésantoïne des pays anglo-saxons) semble être celui qui expose le plus à des accidents. thérapeutiques ; c'est aussi le plus employé du fait de son efficacité : aussi importe-t-il de bien connaître les inconvénients que comporte son emploi.

Contrairement à la D.P.H., la M.P.E.H. ne donne pas de troubles nerveux, peu de signes digestifs et pas de gingivites.

Par contre, elle peut engendrer :

—. soit des accidents mineurs :

asthénie,

amaigrissement,

éruptions,

adénopathies, + modifications sanguines mineures ;

— Soil des accidents majeurs, toujours à forme ‘Sanguine, associés parfois à de sévères manifestations cutanées : érythrodermie bulleuse, purpura, et souvent précédés par elles.

Les accidents mineurs.

L'asthénie est un signe auquel OLMER et ParLras 89) attachent une grande valeur ; ils l’ont retrouvée

En

dans toutes leurs observations ; elle est toujours accentuée et tenace, se prolongeant plusieurs semaines ; il semble qu’elle soit le plus souvent le premier signe anormal précédant les autres manifestations ; à ce titre, elle paraît être un signe d'alarme dont il convient de tenir compte.

L'amaigrissement est également un signe général fréquent chez les sujets traités par le sédantoïnal, en dehors même de tout incident ow accident thérapeutique. Tout comme le signe précédent, il doit faire prévoir l’apparition de troubles plus graves.

Les manifestations cutanées.

Ce sont celles que nous avons déjà évoquées à propos de la D.P.H. ; mais elles revêtent plus fréquemment avec la M.P.E.H. un certain caractère de gravité ; elles peuvent survenir seules, ou précéder des troubles plus graves.

Ces éruptions sont plus fréquemment observées qu'avec la D.P.H. ; selon les auteurs leur fréquence est évaluée entre 5 et 15 % des cas traités par la M.P.E.H. [Loscazzo (85), KozoL (82), Lennox (84), Rusxin (91), Davip (72)|. | ,

Ce sont le plus souvent des rashs morbilliformes ou scarlatiniformes qui ne s’accompagnent guère de modifications sanguines importantes en dehors d’une éosinophilie modérée ; nous n'en voulons pour preuve que cette observation de BENHAMOU et ALBOU (65) :

Malade européen, 33 ans, atteint de délire hallucinatoire ; recoit, à partir du 9 mai 1952, du sédantoïnal (il n'avait encore reçu aucun traitement auparavant) :

0,30 gr. le premier jour,

0,40 gr. le deuxième jour, 0,50 gr. le troisième jour, 0,60 gr. les jours suivants.

7" Vers le onzième jour (20 mai), apparaît de la température.

une angine rouge et une éruption généralisée, d’abord macu-

laire, puis le tégument en totalité est le siège d’une éruption. uniforme lie de vin ; les muqueuses elles-mêmes sont atteintes,

sèches, pourpres ; on note une dysphagie intense ; la tempé-

rature dure quatre à cinq joyrs, une desquamation par larges lambeaux survient les jours swfvants et la. guérison est, complète. e \

Du point de vue hématologique, l’hémogramme était normal, en dehors d’une éosinophilie modérée (4 0%) et la moelle était normale, e

Ces éruptions sont le plus souvent analogues à celles que l’on observe par la D.P.H., elles sont aussi bénignes ; mais elles peuvent parfois revêtir le caractère dramatique de l'observation de RuskiN (92) :

Enfant de 10 ans, épileptique depuis sa première année ; est traité entre 6 et 7 ans par D.P.H. et gardénal qui donnent des rashes, puis les années suivantes par bromure ; uin traitement par sulfamides Pour angines fait apparaître un rash morbilliforme.

Le 3 janvier 1948, on commence la mésantoïne à la dose de 0,30 gr. par jour : le 14, se développe une éruption d’abord maculaire sans adénopathies, qui envahit tout le corps et atteint les muqueuses ; la mésantoïne est arrêtée ; les jours suivants la fièvre s'allume, l’éruption devient confluente, papulovésiculeuse puis bulleuse, | les 2/3 des téguments sont le siège d'énormes phlyctènes, comme une brûlure, Mort le dixième jour.

La couche leucocytaire a montré d’abord une leucocytose, puis, le quatrième jour, une granulopénie, puis une leucocytose,.

L'intérêt de cette observation réside dans lexistence d'une sensibilité particulière de la peau aux médications chimiques ; il a suffi d’une dose minime de mésantoine Pour déclancher une éruption bulleuse mortelle. À

D’autres fois on peut assister à des éruptions successives ; tel est le cas d’un de nos malades .dont nous avons recueilli l'observation à la Clinique des.

maladies infectieuses, dans le Service de notre maître, M. le professeur JANBoN :

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V... Jean-Claude (observ. 14707) a vu sa première crise -comitiale survenir le 26 mai 1953. Les examens pratiqués . mayant rien montré d’anormal, on institue, le 5 juin 1953, un traitement par calcium et sédantoïnal ; dix-sept jours après, le 22 juin, apparaît un érythème morbilliforme qui motive lhospitalisation.

Cette éruption se maintient pendant six jours, associée à une température à 390 ; le rhino-pharynx est très rouge, avec un signe de Koplick ; on note une injection conjonctivale bilatérale, pas de toux ; des adénopathies cervicales bilatérales.

Tous ces phénomènes s’amendent eux deux jours par une dose unique de cortisone de 150 mgr.

Un traitement complémentaire par orténal ayant été institué le 22 juin, jour d'entrée au service, on voit, le 4 juillet, survenir les mêmes phénomènes : température, éruption 6carlatiniforme, adénopathies douloureuses : ces signes s’amendent en deux jours par la suppression des deux médicaments ; ces derniers sont repris par la suite sans entraîner de nouveaux troubles.

Les examens pratiqués au cours de Canton de la aie ont montré une éosinophilie aux environs de 5 %o (maximum 11 0% le 3 juillet). Un myélogramme, en date du 25 juin, révèle une densité subnormale de la moelle, avec une composition cellulaire bouleversée, une éosinophilie modérée à 5 %, une plasmocytose discrète, une lymphocytose à 12 (Professeur agrégé Berrranp). Une ponction-biopsie du foie n'avait rien montré d’anormal.

Ce malade offre une physionomie très particulière en ce sens qu'il semble avoir réagi successivement au sédantoïnal et à l’orténal ; en effet, il a présenté,

au bout de dix-sept jours de sédantoïnal, une éruption fébrile, avec adénopathies, phénomènes qui se sont amendés par une dose unique de 150 mgr. de cortisone ; un traitement par orténal institué au cours de cette première réaction a abouti, au bout de douze jours, à une reprise des mêmes symptômes, qui ont. cédé à l’arrêt des deux médications. On peut donc admettre, d’après la chronologie des faits, que la première réaction est due au seul sédantoïnal. alors que la seconde a eu pour cause lassociation sédan- {oïinal-orténal, ce dernier ayant agi par sa toxicité

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