CHAPITRE IX

Récidives. — Greffe. — Généralisation.

Distinction entre la récidive et la répullulalion. — Diverses sortes de greffes cancéreuses. — Tentatives d'inoculation d'animaux à animaux d'espèces différentes, — d'animaux à animaux de môme espèce. — Relation entre les résultats de l'inoculation expérimentale et les faits de contagion du cancer. — Les métastases ne sont que des auto-inoculations.

La connaissance du mode de formation des récidives et des métastases cancéreuses s'est accrue dans ces dernières années, grâce à toute une série de faits instructifs concernant la greffe expérimentale des néoplasmes. Depuis longtemps déjà, à la suite d'expériences tentées en vue d'inoculer le cancer, expériences d'ailleurs assez peu précises et souvent contradictoires, à la suite également d'observations très nettes d'inoculation accidentelle, l'on tendait à admettre la possibilité d'un transport à distance de l'élément cancéreux. La question, reprise tout récemment par plusieurs observateurs, semble aujourd'hui définitivement résolue danslesensposilif, et l'on peut considérer des maintenant comme justifiée par les faits l'hypothèse del'inoculabilité possible du cancer. La vérification de cette hypothèse nous permet de réunir dans un même chapitre dos phénomènes en apparence fort divers, lels que les récidives sur place, les greffes aecidenlolles el expérimentales ainsi que les formations métastatiques, si fréquemment constatées au cours de ces affections, (les trois ordres de phénomènes résultent, en effet, d'une propriété particulière du lissn néoplasique, celle de pouvoir proliférer indéfinimenl sur place ou à distance, en

CANXRRS lîlMTHKMAUX. 9

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LES CANCERS ÊPITUÉLIAVX

gardant toujours ses caractères primitifs d'organisation. Leur étude simultanée ne peut que nous éclairer sur leur véritable nature e1 nous faciliter la compréhension de leur commune origi ne.

Récidives. — L'on peut distinguer doux sortes de récidives dans le cancer. La première survient peu de temps après l'ablation de la tumeur et sur le champ opératoire, c'est la Rèpullulation ; la seconde peut se produire plusieurs années après la plus heureuse intervention chirurgicale, soit au lieu même, soit à un endroit très éloigné du siège de la première opération, c'est la Récidive proprement dite.

Lorsqu'une tumeur épithéliale opérée continue à se former par rèpullulation, cet accident peut recevoir trois explications différentes : ou bien l'ablation des éléments néoplasiques a été incomplète, et ceux qui restent dans la plaie continuent à croître pour former une nouvelle masse néoplasique ; ou bien la zone de prolifération par transformation sortait plus ou moins des limites du champ opératoire, et la tumeur se reforme aux dépens d'éléments sains en apparence, mais encore en puissance de cancer; ou bien enfin des fragments de la masse néoplasique primitive sont tombés dans la plaie opératoire et se sont greffés au milieu des tissus sains. Dans les trois cas, il s'agit en somme d'un développement discontinu de la tumeur primitive.

Bien différente est la récidive proprement dite, soit sur place, soit à distance. Son apparition est tout aussi difficile à expliquer que celle de la tumeur primitive et provient vraisemblablement de la même cause encore inconnue. La récidive éloignée peut être considérée comme un second cancer primitif se développant sur l'individu pour les mêmes raisons qui ont déterminé chez lui l'apparition du premier.

La rèpullulation et la récidive se rattachent d'ailleurs Tune à l'autre, par des liens nés étroits. Il est, par exemple, souvent impossible de décider si une tumeur qui se reforme après extirpation dérive de la transformation des éléments normaux de la région opérée ou de la prolifération d'éléments néoplasiques ayant survécu à l'opération. Il y a là une question de nuance, facile à trancher dans le sens de la rèpullulation si la

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reformation su i i de près L'opération; dans le sens de la récidive propremenl dite, si elle n'a lieu que plusieurs années après, mais la limite entre les doux ordres do phénomènes demeure indécise lorsque la période de rémission post-opératoire oseille dans des limites de temps à la fois trop larges pour affirmer la première hypothèse, et trop étroites pour étayer la seconde. Les expériences de Morau (1891-94), dont nous parlerons tout à l'heure, permettent d'ailleurs de conclure que la prolifération des éléments néoplasiques introduits dans l'organisme ne suit pas, dès le début, une marche aussi rapide que celle de la tumeur d'où ils dérivent. Morau a vu, en effet, que les souris inoculées au moyen de cellules cancéreuses vivantes ne présentaient de néoplasmes expérimentaux appréciables au toucher que trois mois après l'inoculation. C'est là un point encore obscur que viendront peut-être éclaircir des éludes complémentaires sur la greffe expérimentale des tumeurs.

La répullulation a lieu généralement très peu de mois après la première ablation; lorsque après un laps de temps assez long, il n'est survenu aucun accident local, le chirurgien considère avec raison le malade comme guéri, en ce sens que vraisemblablement il n'a laissé dans sa plaie opératoire aucun reliquat néoplasique. C'est alors que peut intervenir dans un avenir plus ou moins lointain une nouvelle formation néoplasique souvent très éloignée du siège de la première. Cette récidive proprement dite s'expliquerait difficilement par une métastase localisée en un seul point et demeurée inactive durant plusieurs années, et il me parait plus légitime d'admettre alors la production d'une seconde tumeur primitive évoluant sous l'infl uence de la même cause que la première, de la même diathèse si Ton veut.

Tout ce que nous avons dil au sujel de l'histogenèse des tumeurs épithéliales s'applique par conséquent aux récidives el nous n'y reviendrons pas ici. En ce qui a Irait à la répullulation, ses divers processus s'expliquent assez aisémenl pour qu'il ne soil pas nécessaire d'y insister longuement. La répullulation par développement d'un reliquat néoplasique postopératoire se conçoil sans effort ; la répullulation par continuité de la zone de transformation esi une hypothèse, qui a pour

/, E S ( ' A jV C E II 8 li I' I TU li /, IAUX

s étayer les l'ail* nombreux que j'ai exposés dans le chapitre précédent dans le paragraphe relatif à la prolifération des tumeurs par transformation. La répullutafïon par la greffe accidentelle enfin trouvera naturellement son éclaircissement dans les lignes qui vont suivre.

Greffes, — L'histoire des tentatives faites en vue de démontrer l'inoculabilité du cancer remonte à des origines forl reculées; nous n'entreprendrons point cependant d'en retracer les phases, car elles n'ont qu'un intérêt purement rétrospectif. La démonstration histologique de l'inoculabilité ne pouvant s'effectuer avec quelque précision qu'avec l'aide du microscope, l'on ne saurait considérer comme valables les faits apportés en sa faveur à une époque où cet instrument avait à peine droit de cité dans la science. La même réserve s'impose au su j c t de toutes les expériences effectuées durant la période où l'on distinguait mal les néoplasïes cancéreuses des diverses affections confondues avec elles sous le terme générique de tumeurs. Enfin, même dans la période moderne, combien d'expérimentateurs avaient la notion ou le souci des précautions antiseptiques, sans lesquelles cependant les réactions inflammatoires annulent et faussent les résultats de toute tentative d'inoculation; combien d'autres, uniquement préoccupés du désir de vérifier l'étiqlogie parasitaire du cancer, négligeaient le point capital de la vitalité des cellules cancéreuses ou même, comme le conseille encore aujourd'hui M. Metchnikoff, soumettaient systématiquement les tissus à la putréfaction dans l'air ou dans l'eau avant de les inoculer? Si nous ajoutons à ces observations, entachées d'erreurs, celles à la suite desquelles l'on considère l'inoculation comme positive parce que ranimai inoculé meurt en présentant des lésions « épithélioïdes », nous verrons qu'il reste en réalité peu de faits positifs ou négatifs qui puissent servir de hase à une discussion raisonnée de l'inoculabilité des

tumeurs cancéreuses.

Il importe tout d'abord do distinguer, ainsi que l'a l'ail Cazin ( 1 894) dans son intéressant travail, les essais d'inoculation effectués au moyen des tumeurs de l'homme sur les animaux el ceux qui porlaienl au contraire sur des tumeurs d'animaux inoculées à des animaux de môme espèce. L'on sail en effet que

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les tissus organisés présentent une certaine spécificité et ne peuvent généralemenl se transplanter que sur des tissus de même provenance spécifique. Les tumeurs n'échappent probablement pas à cette règle, et Ton a plus de chance de succès en inoculant un néoplasme de la souris à la souris qu'en essayant d'inoculer à cet animal le cancer de l'homme. Cette considération toute théorique ne devait d'ailleurs pas arrêter les expérimentateurs qui ont pensé avec raison devoir la négliger, ne fût-ce que pour en vérifier la vraisemblance

Inoculation du cancer de l'homme aux animaux et d'animaux à animaux d'espèces différentes. — La plupart des tentatives d'inoculations néoplasiques sur un terrain de nature spécifique différente ont donné des résultats négatifs. Pour ne citer que les plus récents, nous rappellerons ceux de Duplay et Cazin, de Gazin et de Fischel (1892). MM. Duplay et Cazin, dans une longue série d'expériences, minutieusement exposées dans la thèse de Cazin et conduites avec tous les soins antiseptiques de la chirurgie actuelle, ont inoculé des produits cancéreux de l'homme au chien, au lapin et au cobaye, des fragments sarcomateux du chien à des lapins et à des rats. Les tissus prélevés étaient aussitôt introduits sous la peau, dans le péritoine ou dans le système circulatoire des animaux en expérience et se trouvaient par conséquent en pleine vitalité; de plus, grâce aux précautions antiseptiques prises, l'on ne constatait que rarement de la suppuration aux points d'inoculation. Or, sur les 94 essais d'inoculation mentionnés par Cazin, l'on ne rencontre pas un seul cas de prolifération néoplasique. La plupart du temps les animaux vivaient sans présenter d'accidents et si on les sacrifiait quelque temps après, l'on constatait la résorption pure et simple des masses inoculées. Dans certaines expériences, la mort survint quelque temps après l'inoculation, et l'on trouva des masses de néoformation qui se montrèrent, au microscope, formées d'une accumulation de cellules migratrices entourant des fragments de néoplasmes nécrosés et en voie de résorption. Le grand nombre des expériences effectuées par Cazin, la rigueur de sa technique donnent à ses conclusions une grande portée. Elles sont confirmées d'ailleurs par les observations de

fisc II Kl. et par une partie de celles de Mu ET.

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Comme contre-partie de ces résultats négatifs nous trouvons cependant (les travaux également récents contenant au contraire des résultats positifs. Je ne citerai point ceux <le M. Firket, qui ont porté uniquement sur des sarcomes. Je m'attacherai seulement à ceux de MM. Fhancotte et de Rechter (1897), Mayet (1893-94 et Boiket 189^ .

M. Mayet constate tout d'abord la non-réussite de l'inoculation du cancer épithélial de rhonime au rat blanc par voie de greffe sous-cutanée. Le procédé qui lui a donné des résultats appréciables consiste à injecter sous la peau des animaux des doses successives d'une décoction glycérinée de masse néoplasique. Des trois rats ainsi traités, l'un a survécu, l'autre est mort sans lésions appréciables neuf mois après la dernière injection ; le dernier enfin a succombé onze mois après avec des lésions rénales. Gazin qui discute longuement les observations de M. Mayet et qui a eu l'occasion d'examiner les coupes du rein, considérées par lui comme néoplasiques, ne se montre nullement convaincu de la réalité de l'existence de niasses cancéreuses dans ces organes; il les tient plutôt pour des accumulations de cellules migratrices ou de cellules conjonctives embryonnaires. L'unique fait avancé par M. Mayet n'a donc pas une très grande valeur ; il en a d'autant moins que l'on ne peut considérer comme une tentative d'inoculation le fait d'injecter à des animaux des glycérolés ou des macérations de tissu cancéreux et que pour ma part je crains ici l'intervention possible, sinon probable d'une action microbienne surajoutée résultant de la putréfaction de ces décodés pendant le temps que l'auteur les tenait en réserve.

M. Boinet a effectué soixante inoculations de tumeurs cancéreuses de l'homme à des rats, à des cobayes et à des lapins. Sur quarante inoculations intrapéritonéales faites à des rats, l'auteur n'a observé qu'une fois la généralisation du cancer. Trente-huit jours après l'inoculation l'animal mourait en présentant dans le péritoine deux fragments de la tumeur inoculée et quelques petits nodules à la surface du foie. « Enfin deux masses cancéreuses, grosses comme des noyaux de cerise, s'étaient développées au-dessus du centre phrénique ; elles adhéraient aux corps des vertèbres dorsales qui ont été envahis

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secondairement par le cancer... A l'examen liistologique, ces noyaux secondaires présentaient les mêmes cellules eau ce nui ses que la tumeur inoculée dans le péritoine ». Abstraction faite des résultais positifs obtenus également avec des injections de suc de lympho-sarcome, nous trouvons, sur une totalité de cinquante-cinq inoculations de cancers épithéliaux, un seul cas de réussite. Évidemment nous ne pouvons nous baser sur cette faible proportionnalité pour nier la réalité de l'observation de M. Boinet, mais il serait à désirer que ses observations fussent répétées par d'autres expérimentateurs, car le cas qu'il cite est le seul qui paraisse réellement indiscutable d'inoculation du cancer de l'homme aux animaux.

Quant aux observations de MM. Fraxcotte et de Rechter pratiquées sur des souris auxquelles on avait inoculé du suc de cancer humain à la dose de centigrammes, elles sont au plus haut point intéressantes, mais font beaucoup regretter l'absence de figures destinées à appuyer les descriptions données par ces auteurs. Il eut été désirable également que MM. Imiaxcotte et de Rechter eussent indiqué d'une manière plus explicite la nature et l'origine des tumeurs dont ils se sont servis pour leurs inoculations, sans que je mette le moins du monde en doute l'exactitude de leurs déterminations, mais parce que la comparaison entre le tissu d'origine et le tissu néoplasique obtenu chez la souris eut été intéressante.

A la suite des inoculations de suc cancéreux l'on vit survenir trois mois après chez une des souris une tumeur qui siégeait au membre antérieur droit, tumeur qui tomba spontanément avec le membre cl fui dévorée. Même résultat chez les autres individus. D'autres meurent sans pouvoir être examinées ; en fin de compte une souris (K) qui porte une tumeur à la région scapulo-humérale droite est tuée et examinée systématiquement. La tumeur se montre formée d'un tissu fibreux résistant dans lequel sont logés des ainas de cellules épithéliales. Les ganglions de l'aisselle sont carcinomateux.

faits très curieux et (pic les auteurs n'ont pas manqué (h1 constater, c'est la chute spontanée des tumeurs ainsi provoquées, la guérison des animaux qui en riaient porteurs, l'absence presque constante de généralisation. MM. Francotte

LES CANCERS ËPITBÉLIAUX

et de Reghter sont ainsi conduits à se demander si les souris ne sont pas moins sensibles (jue L'homme au poison cancéreux. Quoi qu'il en soit, leurs observations sont très suggestives, car l'inoculation positive du cancer de l'homme aux animaux constitue — il faut le reconnaître — une grave objection à l'hypothèse de la transmission par la greffe cellulaire et plaiderai plutôl en faveur d'un agent pathogène infectieux.

Tous ces laits ne sonl malheureusemenl ni assez nombreux ni assez nets pour servir de base à une discussion el il convient d'attendre, avant de leur accorder la créance que les ailleurs qui les ont publiés eussent pu leur donner èn les complétant par des observations plus détaillées accompagnées de bonnes figures.

Inoculation du cancer d'homme à homme ou d'animaux à animaux de même espère. — L'on ne peut, en ce qui concerne la valeur des tentatives d'inoculation les plus anciennes du cancer de l'homme à l'homme, que répéter ce qui a été dit dans le paragraphe précédent. Les essais négatifs J'Alibert sont faussés par les lacunes de sa technique expérimentale. Tout récemment, cependant, M. le professeur Cornjl présentai! à l'Académie de médecine les observations d'un chirurgien anonyme qui, en inoculant au cours d'une opération un fragment du cancer du sein qu'il venait d'enlever, sous la peau de l'autre sein de sa malade, obtint le développement d'une tumeur secondaire. Sans nous arrêter aux objections relatives à la morale de cette expérience, disons cependant que sa portée est loin d'être aussi grande qui si l'opérateur se fût adressé à un autre individu pour effectuer sa greffe et s'il se fïïl pris, par exemple, pour sujet d'expérience. Il aurait, dans cette circonstance, fourni à la science un cas très probant d'inoculation du cancer d'homme à homme, tout en évitant de s'attirer de justes reproches, tandis que le fait de greffer le cancer d'une pal lie sur une autre pal lie d'un même

sujet, ne constitue qu'une auto-infection expérimentale dont on

Connaît d'assez, nombreux cas purement accidentels, mais aussi démonstratifs.

Les expériences tentées sur les animaux donnent des résultats beaucoup plus intéressants. Un certain nombre d'entre elles (P. Bert, Lesuh, Rinne) sont négatives, mais nous en trouvons,

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par contre, dont le caractère positif esl absolument indiscutable. Sans parler dos essais de Klencke qui ont trail à la transplantation de tumeurs mélaniques sarcomateuses du cheval, disons tout d'abord que Wehr( 1888) paraît le premier avoir positivemenl démontré l'inoculabilité du carcinome du chien au chien. Sur 26 animaux inoculés, un seul pourtant mourut de carcinome généralisé. Presque simultanément M. Hanau (1889) apportait une belle série d'observations concernant l'inoculabilité de l'épithéliome pavimenteux du rat au rat. Il obtint, sur trois rats inoculés dans le scrotum, au moyen d'une tumeur provenant de la vulve d'une femelle, trois cas de généralisation suivis de mort, et prouva ainsi de la façon la plus péremptoire la réalité absolue de l'inoculabilité cl 11 cancer.

Les faits avancés par Wehr, démontrés par Hanau, ont été repris par M. Morau (1891-94) au moyen du cancer de la souris blanche et appuyés d'une série si complète d'observations que l'on peut considérer son travail comme le plus important qui ait paru sur ce sujet. Nous allons, pour cette raison, nous y arrêter plus longuement.

M. Morau rencontra dans une de ses cages une souris femelle portant au creux de l'aisselle une tumeur spontanée du volume d'une noisette. Il énucléa cette tumeur et en lit un certain nombre d'inoculations à dix autres souris de provenance différente. Sur ces dix inoculées, huit souris survivantes présentaient, trois mois après, des nodules durs et résistants, soit au lieu d'inoculation, soit en d'autres points du corps. L'examen microscopique de la tumeur primitive montra qu'il s'agissait d'un épithéliome cylindrique. Profitant des matériaux que lui fournissaient ses huit inoculées, M. Morau a exécuté de nouvelles séries d'inoculations avec des parties de leurs tumeurs expérimentales, soit sur des animaux de provenance différente, soit au contraire sur les descendants issus des souris inoculées. La plupart de ses expériences étaient suivies de succès. En nourrissant également avec des fragments de tumeurs deux sujets indemnes, Tailleur a vu se développer che/ eux des épi t hél iomes

histologiquement analogues à la néoplasie primitive. D'après lui, cependant, à mesure que Ton s'écartail davantage de celle-ci, c'est-à-dire à mesure que la tumeur subissail une plus

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grande quantité d'inoculations, son caractère glandulaire s'accentuait davantage <i son stroma conjonctif diminuait proportionnellement.

En dilacérant sous la peau de plusieurs sujets une partie de leur tumeur de façon à amener la destruction de Ja zone fibreuse qui entoure les néoplasmes expérimentaux, M. Moiui a produit ainsi une généralisation expérimentale du cancer se traduisant par l'apparition de tumeurs secondaires.

Toutes les inoculations de Moitw proviennenl donc d'un seul sujet porteur d'un épithélioma cylindrique, et les centaines de sujets cancéreux qui en sont provenus représentent « la culture » in anima vili du tissu néoplasique.

La technique employée pour cette brillante soie de cas heureux doit être l'objet d'une attention toute particulière. M. Mora-U ne greffe pas à proprement parler des fragments de néoplasme, il broie ceux-ci dans un vase de verre stérilisé avec un peu de solution physiologique de sel et injecte sous la peau de Faisselle le liquide trouble ainsi obtenu. J'ai pu examiner quelques-uns des animaux cancéreux de M. MORA.U, ainsi que les coupes de tumeurs qu'il présenta à la Société de Biologie. Bien que l'auteur ne s'étende pas beaucoup sur l'origine probable du néoplasme originaire dont il a fait l'étude, j'ai tout lieu de penser que celui-ci dérive des glandes sudpripares extrêmement abondantes que l'on peut constater à l'état normal dans les régions inguinales et axillaires d'un grand nombre de rongeurs.

L'on pourrait supposer, après des résultais aussi probants et aussi nombreux, que la transmissibilité des néoplasmes épithéliaux de la souris blanche soit chose relativement aisée. Or mes expériences personnelles ■ — bien que n'infirmant nullement les laits positifs avancés par MoRAU — me portent a croire qu'il n'en est pas toujours ainsi et que l'inoculabilité du cancer, pour être possible, n'en est pas moins extrêmement aléatoire. Depuis l'année 1893, en effet, je poursuis une série d'expériences dont je vais donner brièvement ici les principaux résultats.

Au mois d'avril 1892, j'avais isolé dans une des cages du laboratoire un couple de souris blanches et les avais laissées