CHAPITRE VII
Toxicité de l'extrait.
Pellacani, en 1879, signala le premier Taction toxique de l'extrait aqueux de capsules surrénales, puis en 1883 il fit paraître, en collaboration avec Foa (102), un mémoire plus complet sur cette question.
Dans ce travail sur le ferment fibrinogène et sur les actions toxiques exercées par certains organes frais, les xiuteurs italiens s'attachent surtout à démontrer la possibilité ûe déterminer des coagula par Tinjection de parenchymes.
« L'injection intra-veineuse d'extrait capsulaire détermine une mort presque foudroyante (deux minutes après l'injection) qu'ils attribuent à la formation d'un caillot.
Citons une de leurs expériences.
Injection à un lapin, dans la veine auriculaire, de 3 centimètres cubes d'un extrait filtré de six capsules de bœuf diluées dans 40 grammes d'eau. Respiration précipitée, mouvements péristaltiquesL de l'intestin, évacuation de matières fécales, secousses convulsives, généralisées, opisthotonos, dilatation pupillaire, arrêt respiratoire et mort.
L'injection sous-cutanée amène la mort dans les vingtquatre heures.
GuARNiERi et Marino Zucco (d 23), qui reprennent ces expériences, essaient d'isoler le principe actif et concluent qu'il s'agit dans l'espèce d'un phospho-glycérate de neurine.
DuTTO, GuARRucERi, arrivent aux mêmes conclusions. DuTTO trouve de la neurine dans Turine des addisoniens. Et nous avons vu qu'AoANÈsE a montré que les grenouilles acapsulées étaient très sensibles à l'intoxication par la neurine.
Alhzais et Arnaud(30) multiplient les expériences pour arriver àcette conclusion: que la substance des capsules surrénales à l'état frais ne renferme aucun principe toxique. Ce dernier ne s'y développerait que dans certaines conditions après la mort de l'animal, et pendant les manipulations nécessitées par la préparation de l'extrait. Ils ajoutent toutefois que la question est loin d'être résolue.
TizzoNi (217) est beaucoup plus affirmatif : « Je ne veux pas nier qu'on puisse extraire une substance vénéneuse des capsules surrénales convenablementmanipulées, mais je veux seulement affirmer que cette substance n'existe pas toute formée pendant la vie, et qu'elle se produit seulement quand les éléments qui constituent le parenchyme de l'organe sont soustraits aux conditions naturelles de leur existence. »
On verra plus loin, comment les expériences de Cyrulski et les nôtres démontrent nettement que les capsules surrénales déversent continuellement dans le sang un principe essentiellement actif.
En 1891, quand nous communiquions nos premières recherches avec Arelous sur les effets de la destruction des capsules surrénales chez les grenouilles et le cobaye, on était surtout frappé des résultats signalés par Gley en France, par Vassale en Italie, de survie obtenue chez des animaux thyroïdectomisés par des injections d'extraits aqueux de la glande thyroïde..
CAPSULES SURRENALES. 73
Il était donc tout indiqué de chercher à obtenir les mêmes résultats avec l'extrait de capsule surrénale.
Les extraits furent préparés suivant diverses méthodes. 1 ® La glande fraîche était coupée par fragments, mise à macérer dans de la glycérine, puis on ajoutait une quantité d eau salée; — on laissait reposer et on chargeait la seringue, armée de Taiguille pour arrêter les grosses particules, sans filtration préalable. 2® Même procédé, mais filtration, soit sur papier, soit sur ouate, soit même au filtre d'Arsonval sous pression. 3° Eau salée à 7 p. 1000, comme véhicule sans glycérine. Inutile de dire que Ton opérait aussi aseptiquement que possible.
Les doses de substances fraîches ont varié considérablement de 5 à 2o centigrammes pendant la durée de Texpérience, ce dernier chiffre représentant le poids des capsules enlevées.
Expérience. — Cobaye mâle, 580 grammes.
Ablation des deux capsules terminée en 40 minutes.
L'opération a été faite très rapidement, pas de shock. L'animal réagit très vivement quand on pose les derniers points de suture cutanée.
Extrait capsulaire.4 capsules de cobayes pesant ensemble 1 gramme broyées avec 2 centimètres cubes de glycérine et 50 centimètres cubes d'eau salée.
4 heures. — L'animal est bien. Injection de 6 centimètres cubes d'extrait.
heures. — Injection de 3 centimètres cubes. Aucun symptôme morbide.
7 h. 30. — L'animal mange un peu. Respiration 72, T. 38°
7 h. 4o. — Injection de 2 centimètres cubes. La respiration s'accélère après l'injection.
9 h. 30. — Pas de troubles apparents. L'animal mange de temps en temps. Respiration 88.
11 h. 30. — Pas de troubles. Le cobaye continue à manger.
Minuit. — Injection de 2 centimètre cubes. L'animal crie; la respiration s'accélère.
Minuit 55. — L'animal crie, paraît inquiet. Respiration 88.
1 h. 15. — Mange encore.
2 h. 35. — Respiration très accélérée, 100 par minute. Il gémit doucement, d'une façon continue, présente par moments quelques soubressauts. Mouvements très énergiques quand on le pince. Malheureusement la canule de la seringue est bouchée, on n'est pas au laboratoire (2 h. 35 du matin!) et il faut renoncer à faire de nouvelles injec-
P. LANGr.UIS.
tioos. On essaie défaire prendre de l'eilrait parla booche sana saccès.
4 h. 15. — Polypnée eitr6me. 120 respirations. Se tient sur ses pattes. MoQTements convulsifs.
4 h. 30. —Couché sur le flanc, haletant, — Les pattes sont paralysËes.
3 heures. — Morl.
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yV\hA/-^^'^W-^A.A'-WfVw'V^A;
— Cobaje.
- Eiro(3 de l'injection d ur un aDinisl acapsulé.
Durée de la survie, quatorice heures. Injection de 13 cenlimèl cubes représentant 36 centigrammes de substance capsulai
Cobaye, oOO grammes.
La deslruclioD des deux capsules est terminée à 2 heures.
A 3 h. 30, — L'animal est sur le flanc et la respiration est irrégitlière, convulsive. Le tracé est prisa Vaidejdu cardiographe double de Marey, appli-^ué sur le thorax (lîg. 2).
A 4 heures. — Injection de 5 centimètres cubes d'un eitreiit aqueux de capsule surrénale de cobaye au disième. Quelques minutes après l'injection, les mouvements convulsîfs sont atténués, la respiration res* lant toujours irrégulière.
CAPSULES SURRENALES. 75
5 heures. — Injection de 5 centimètres cubes de l'extrait, les convulsions cessent, la respiration devient plus régulière, l'animal parait reprendre un peu de force ; détaché, il essaie de se tenir sur ses pattes, mais à 6 heures, il retombe sur le flanc sans réagir aux excitations et il meurt à 7 heures, be sciatique, excité par un courant far^dique immédiatement après la disparition du réflexe cornéen, est à peine excitable.
La survie a été de cinq heures, inférieure par conséquent à la moyenne de celles observées.
Lapin de 1850 grammes.
Opéré de la capsule droite le 10 novembre. '
Après avoir perdu 275 grammes dans les huit premiers jours, il remonte ensuite, et le !«' décembre pèse 1975 grammes. Opéré à 9 h. 30 de la capsule gauche.
A 6 heures du soir, l'animal est sur le flanc. Mouvements convulsifs généralisés, les oreilles froides, les vaisseaux de l'oreille àpeine visibles. T. 36°. Injection dans la veine de Toreille de 3 centimètres cubes d'un extrait capsulaire de chien, filtré sous pression. Immédiatement après l'injection, l'animal lâché fait quelques pas, la respiration, quoique rapide, est régulière; les vaisseaux de l'oreille opposée à celle de l'injection sont dilatés. Température prise dix minutes après l'injection, 37^,2. Mais l'effet est peu durable.
A 7 heures l'animal retombe sur le flanc, les convulsions reparaissent, la respiration est faible, les battements cardiaques à peine sensibles. L'animal est mourant quand on quitte le laboratoire.
Nous avons répété ces expériences un certain nombre de fois, sans jamais obtenir des résultats réellement encourageants ; les prolongations de survie (quatorze heures) observées dans des cas très rares ont été vues également sur des animaux acapsulés et n'ayant pas reçu d*injection; nous ne pouvons donc pas conclure.
Brown-Séquard(62), àFoccasionde notre communication à la Société de Biologie, a rapporté le résultat de ses recherches faites dans le même sens. En réalité il n'a pas observé de survie réelle, mais comme nous, une disparition des phénomènes convulsifs. J'ai tenu à citer l'une des expériences faites sur le lapin, pour montrer comment on passe souvent à côté d'un phénomène important. En faisant l'injection intraveineuse à un lapin, je notais sur le cahier d'expériences, la vascularisation inte se de l'oreille sans songer à insister sur ce symp-
tome. Aujourd'hui, après les recherches d'OuvER et Schafer, ce symptôme s'explique facilement.
Dans ces dernières années, la toxicité de l'extrait des capsules a donné lieu à plusieurs travaux que nous nous contenterons de citer brièvement.
Gluzlnski (110) a étudié comparativement l'action les extraits glycérines des divers organes (foie, rate, pancréas, moelle, etc.), et il conclut que l'extrait surrénal est beaucoup plus toxique que les autres; un lapin résiste à 6 à 12 grammes de divers extraits, et est tué par 1 gramme d'extrait surrénal. Une injection intraveineuse produit immédiatement de la paralysie du train postérieur avec perte de la sensibilité, des convulsions, de Topisthotonos, de la dilatation pupillaire, une respiration fréquente, et finalement la mort par asphyxie et paralysie généralisée. Une injection sous-cutanée ne produit la mort qu'en plusieurs jours.
GouRFEiN (117) traite par Talcool le précipité glycérine et obtient deux groupes de substances. Les unes, insolubles dans Talcool, sont à peu près inactives; les autres, solubles dans ce véhicule, possèdent au contraire une grande toxicité, même après avoir été chauffées.
GoL'BFEiN n'a opéré que par injections sous-cutanées, et ses animaux sont morts beaucoup plus rapidement que ceux de Gluzinski. Il n'y a pas, d'après lui, paralysie, mais asthénie simple.
Dubois (88) s'est attaché surtout à étudier les variations de toxicité des extraits, variations dépendant pour un mode de préparation identique, et de l'état de l'animal porteur des <îapsules utilisées et de Tétat de l'animal injecté.
Chez les rats surmenés, Textrait capsulaire, même à faible dose, est rapidement toxique, au contraire on voit les symptômes d'empoisonnement très atténués quand on fait l'injection à des animaux mis au repos. Les capsules des animaux sauvages, lièvre, chevreuil, seraient plus activés que celles des animaux du même genre, domestiques, séden-
CAPSULES SURRENALES. 77
taires : lapin, chèvre, etc. Nous reviendrons plus tard sur les observations de Dubois à propos des capsules prises chez les animaux intoxiqués par les toxines.
Quand aux conclusions thérapeutiques de Tauteur, elles sont au moins fort hypothétiques.
11 divise comme Gourfein les produits capsulaires en deux classes :
1** Les substances précipitées par Tacool, détruites par la chaleur à 90^.
2® Les substances solubles dans lacool et résistant à Tébullition.
« A la première classe de ces corps et à elle seule paraît appartenir Faction thérapeutique; Tautre classe paraît ne posséder qu'un pouvoir toxique et par suite inutilisable. »
Les recherches d'OuvER et Schafer, de Cybulski, de Szy- MONOwicz, de Velich, de Gottlieb et les nôtres, ne permettent pas d'accepter celle classification pharmacodynamique.
Action de l'extrait sur la circulation.
Sans entrer ici dans une discusion de priorité en fait peu importante, puisque les mémoires ont été publiés par les auteurs différents à Tinsu Tun de Tautre, nous pouvons dire qn*enl895 Oliver et ScHAFER(176)en Angleterre, Cybulski (76) et ScYMOxowicz (210) à Cracovie, signalèrent l'action toute spé~ cifique de l'extrait capsulaire sur la pression sanguine.
Si Ton injecte dans le système veineux une quantité d'extrait aqueux de capsules surrénales, on voit la pression s'élever rapidement, se maintenir pendant un temps fort court à une grande hauteur, puis retomber ensuite.
Chaque injection successive détermine une nouvelle élé- A a lion du manomètre.
L'injection sous-cutanée ou Tingestion par la voie gastrique ne produisent aucun effet.
Si les auteurs qui ont étudiécette question ont tousconstaté l'élévation de pression et le ralentissement du pouls, l'accord cesse quand il sagit d'interpréter le phénomène.
Pour Oliver et Schàfer, l'action de l'extrait porte essentiellement sur le tissu musculaire en général et tout particulièrement sur le cœur et les vaisseaux artériels. — La section de la moelle épinière n'empêche pas l'élévation de pression générale ; Ténervation totale d'un membre (section du plexus brachial) ne modifie en rien la vaso-constriction observée dans ce membre avec le plethysphygmographe.
Pour Cybulski, au contraire, l'extrait capsulaire agit sur les centres vaso-moteurs bulbo-méduUaires, et si l'on supprime les connexions de ces centres avec le cœur, l'augmentation de pression ne se produit plus.
Les recherches ultérieures de Velich (221), de Biedl (45), de Fraenkel (104), de Gottlieb (H2), concordent toutes avec celles des auteurs anglais. Velich, après avoir détruit totalement la moelle, a vu l'extrait agir encore.
GoTTLiEB s'écarte toutefois de l'opinion d'ÛLivER et ScHAFER en ce sens qu'il rejette l'action spécifique de l'extrait sur le tissu musculaire artériel et cardiaque pour la reporter sur les ganglions nerveux du cœur et des vaisseaux.
Quelques autres points sont loin encore d'être tranchés.
L'élévation de pression obtenue à la suite de l'injection d'extrait capsulaire est toujours très peu durable. Oliver et ScHAFER indiquent comme durée maxima quatre minutes chez un chien, six minutes chez un lapin.
Comment expliquer le peu de durée de cette action.
Oliver et Schafer admettent que l'extrait dialyse rapidement des vaisseaux pour aller agir ensuite sur le tissu musculaire général.
La ligature des vaisseaux des reins ne modifie en rien la durée de l'action tonique de l'extrait, on ne saurait donc
CAPSULES SURRÉNALES. 79
faire intervenir une élimination rapide par les reins, nous disons rapide, car d'après Cybulski l'urine d'un chien ayant reçu une grande quantité d'extrait se comporterait, injectée dans le système veineux, comme l'extrait lui-même, mais avec une intensité très faible.
L'extrait est-il transformé ou détruit dans le sang luimême et par quel mécanisme?
In vitro, l'extrait capsulaire n'est pas altéré par son contact avec le sang, et nous avons obtenu des élévations de pression très intenses avec du sang peplonisé, renfermant lO centigrammes d'extrait de capsule de cheval et conservé pendant cinq jours.
On verra plus loin que le sang de la veine capsulaire, qui renferme normalement la substance active produite par la capsule, était encore très actif après quarante heures de centrifugation.
Nos expériences personnelles nous conduisent à adopter, partiellement du moins, les vues de Cybulski sur la destruction par oxydation delà substance active.
L'injection sous la peau d'extrait capsulaire est à peu près sans effet sur la pression, soit que les oxydations se produisent immédiatement en contact avec les tissus vivants, soit que, Tabsorption étant très lente, la substance activé arrive dans le système vasculaire en trop faible quantité à la fois.
Les injections intra-veineuses ont été faites soit dans la veine saphène, soit dans la veine jugulaire : la distance plus ou moins grande du point d'injection au cœur ne nous a paru exercer aucune influence.
Nous avons en outre fait une injection par le bout périphérique de l'artère crurale. L'injection ayant été poussée très lentement, à l'aide d'une fine aiguille de Pravaz et sans ligature préalable de l'artère, pour permettre un mélange plus parfait de l'extrait et du sang et sa diffusion dans les capillaires. — En dehors du temps perdu écoulé entre le
début de J'ÎDJection el l'anmé de la pression, temps que l'oa no peut calculer îci rigoureusement, l'efTet sur la pression a ét^ aussi net qu'après l'injection intra-veîneuse.
Le passage par le système capillaire, au moins une seule fois, ne sufiit donc pas pour assurer la destruction de la substance.
Ënlin, dans une expérience que nous rapportons plus loin, les injections out été poussées dans une des branches de la mésentérique. Dans la première injection, la dose injectée était considérable. 30 centigrammes d'extrait sec; dans la seconde, beaucoup moins forte, 8 cent gramm s Les mêmes
L injeaion f iDdes. Riiductioa 1/2.
doses avaient cbaque fois été injectées antérieurement par la jugulaire.
L'élévation de pression «t le ralentissement du rythme se montrent dans les deux cas; et les écarts observés sont dans la limite des différences que nous avons constatées entre plusieurs injections intra-veineuses ordinaires.
L'action exercée par le foie, sur la substance active produite par les capsules, si elle existe, est en toutcas très faible et ne saurait suffire pour amener si rapidement la disparition des effets observés après l'injectiou.
Mais les expériences faites en variant la température interne des animaux injectés nous conduisent à conclure à la destruction de la substance active par un processus d'oxydation.
Reprenant la méthode qui, avec Athanasiu, nous avait donné des résultats fort intéressants dans notre élude sur la
CAPSULES StnilÉNALES. 81
I pliarmacodynamie des sels de cadmium, nous avons chauffé
des animaux à sang froid (Lorlue) et refroidi des animaux à sang chaud (chien) avant l'injection.
Expérience. — On fait sur une tortue une ouverture dans la carapace, au moyen d'un trÉpau, i la hauteur du cœur et on place dans
ti2
P. LAMÎI.OIS.
rorîQce un tube de Terre lulé à la cira et communiquant par un tobe avec un tambour enregistreur. On obtient ainsi un tracé volnmélriqaii du coeur qu'il eat facile d'interpréter. — L'espériance terminée, on replace la rondelle enlevée par le trépan, on lute à la cire, et ranima! peut ainsi fournir plusieurs expérienees. Une canule à injection intra-veineuse est introduite dans la jugulaire.
La température du laboratoire, oli se trouve la tortue depuis deux jours est de 15" à 16".
Injection de 1 centigramme d'extrait sec de capsule de cheval diluée dans 2 ce"'''"*''e= '■"'»" d'^au i'"'"é'''a*=""'"t ap-*" ''f-j-'-ii'"» "i note encoie tioi^ contractions se sinant a leurr^tlim" noimal puii h
cœur s'arrête ensuite en diastole et le tracé n'indique aucun changement de volume du cœur pendant cinquante secondes [tig. 4).
A ce moment, contraction isolée, suivie d'un long repos. Les contractions cardiaques s'inscrivent ^ de grands intervalles avec un certain rytiime, les périodes d'arrêt tendant à diminuer, Néanmoins, deux heures et demie apr&s l'injeclion, elles sont encore très rares (3 par minute, avec une tendance au type périodique).
Le lendemain, la tortue a repris son ryttime normal; la canule laissée en place dans la veine jugulaire est perméable.
On place la tortue dans un bain cfiaulTé graduellement, puis mainlenu a 37°, et on attend que le rythme qui de 16 passe à 36, se maintienne à. ce chilfre (fig. S).
Injection de 1 centigramme d'extrait sec de capsule de cheval. L'arrêt cardiaque ne se produit qu'après six contractions, il est du resfe
84 P. LAiNGLOIS.
beaucoup plus court, puis, minute par minute, on voit Tactivité car^ diaque revenir par séries périodiques, et vingt minutes après Tinjection le cœur ne présente plus d'arrêt, et son rythme est très accéléré, 52 par minute. On laisse Teau se refroidir lentement; une heure après, Teau étant à 26, le rythme est encore de 32.
Expérience. — Chien de 8300 grammes.
A 2 h. 46, injection de 17 centigrammes de chlorhydrate de morphine.
À 3 heures, placé sous un robinet d'eau froide, et maintenu ainsi pendant 45 minutes, jusqu'à ce que la température tombe à 29^.
Injection de 2 grammes de peptone dans la jugulaire.
L'animal frissonne et la température remonte à 31<>, chiffre auquel elle se maintiendra pendant toute la durée de l'expérience.
l*» Injection dans la veine jugulaire de 15 centimètres cubes d'une solution d'extrait capsulaire à 2 p. 100. Les poids d'extraits ne doivent pas être pris à la lettre, la solution a été faite rapidement et l'extrait sec n'a certainement pas été épuisé.
Pression avant l'injection . . 15; après 21,
Rythme par minute 102; — 12.
Les oscillations du manomètre sont amples, avec des écarts de 6 centimètres, et ce ralentissement est encore très marqué neuf minutes trente secondes après l'injection et il faut attendre dix-sept minutes pour voir reparaître le rythme normal.
2^ Injection dans la veine mésentérique de 15 centimètres cubes.
Pression avant l'injection . . 16; après 18,
Rythme par minute avant . . 78 ; — 24.
Le retour à la normale ne s'effectue que vers la septième minute.
3° Injection de 5 centimètres cubes dans la jugulaire.
Pression avant l'injection, 11; après, 19.
Rythme — — 64; — 12.
Retour au rythme normal, neuf minutes.
4<^ Injection de 5 centimètres cubes dans la veine mésentérique.
Pression avant l'injection, 11; après 17.
Rythme — — 66; — 24.
Retour au rythme normal, six minutes
On note à partir de la troisième injection une respiration dyspnéique analogue à celle d'un animal asphyxiant, puis des mouvements convulsifs généralisés : grincement des dents, dilatation pupillaire.
5° Pour sacrifier Tanimal, on injecte rapidement, en moins de 4 secondes, par la jugulaire, 30 centimètres cubes d'extrait. Le sang s'est coagulé dans le manomètre, mais on peut se rendre compte du ralentissement persistant du cœur par la palpitation, avec phénomènes convulsifs généralisés, tendance à l'opisthotonos; il nous rappelle les chiens intoxiqués avec la pyrocatéchine. — La pupille est dilatée, la cornée
CAPSULES SURRÉNALES. 85
insensible, mais non .la conjonctive. La pression forte sur une palte détermine des mouvements généraux.
Les phénomènes convulsifs généraux cessent, et Tanimal reste un quart d'heure encore en présentant l'aspect d'un chien asphyxié : mouvements respiratoires dyspnéiques, contractions diaphragmatiques énergiques.
On sacriûe le chien par piqûre du bulbe.
Ces deux groupes d'expériences : échauffement de ranimai à sang froid, refroidissement de l'animal à sang chaud, concordent absolument.
Chez la tortue, aux échanges chimiques peu intenses, l'extrait capsulaire se maintient longtemps dans le sang, exerce par suite son action pendant plusieurs heures, mais si nous augmentons Ténergie de ces processus chimiques, immédiatement nous voyons l'extrait disparaître plus rapidement.
De même chez le chien. Oliver et Schafer citent comme durée maxima de l'effet cardiaque chez le chien quatre minutes une seule fois. Les courbes recueillies par nous oscillent entre deux minutes et trois minutes dix secondes ; or chez l'animal refroidi à 31° seulement, ayant conservé un rythme cardiaque accéléré, n'offrant pas en un mot le type classique du mammifère devenu animal à sang froid, tel qu'on l'obtient vers 26°, nous voyons l'extrait capsulaire agir sur le cœur pendant plus de vingt-six minutes, ou même si nous ne voulons tenir compte que de la période des grands ralentissements et des hautes pressions, pendant neuf minutes trente secondes.
Nous avons noté dans l'expérience citée des symptômes d'asphyxie très caractérisés, et il est curieux de rapprocher cette observation de celles de Cybulski.
D'après le physiologiste de Cracovie, les phénomènes convulsivants, les augmentations de pression observés dans l'asphyxie mécanique, s'expliqueraient par ce fait, que les oxydations étant arrêtées, la substance déversée continuelement par les capsules s'accumule dans le sang, et vient agir
sur les centres vaso-moteurs (on sait que Ctbulski et Sctho- Nowicz soutiennent seuls cette action centrale). Les animaux acapsulés ne présenteraient point ces symptômes diaprés lui, ou tout au moins auraient des phénomènes moins intenses, et il suffirait de leur injecter de l'extrait capsulaire pour faire apparaître le syndrome dyspnéique. Tout en pensant qu'on exagère le rôle des capsules surrénales dans le mécanisme de Tasphyxie, nous devons signaler les faits obtenus par nous.
Chez notre animal refroidi, Textrait injecté ne se détruit plus que lentement, et d autre part les glandes surrénales continuent à déverser, peut-être cependant en quantités moindres par suite de la diminution générale des processus chimiques, la substance active.
Nous avons observé avec Gley, en étudiant comparativement les effets des extraits thyroïdiens et surrénaux, une élévation de pression se maintenant quinze minutes chez un chien curarisé qui avait reçu 10 centigrammes àepeptone de capsules surrénales. Nous avions, il est vrai, pendant la durée même de cette période, injecté de l'extrait thyroïdien ; mais les produits de cette glande, injectés seuls, déterminent plutôt une baisse de pression.
Influence de la température. — L'extrait capsulaire en solution peut être porté à 100* sans perdre son activité. Nous avons cherché quelle température était nécessaire pour amener la disparition de l'effet actif sur la pression. Oliver et ScHÀFER avaient signalé l'influence destructive de l'ébullition prolongée; Yelich (321) dit également n'avoir plus constaté d'effets constricteurs après avoir placé l'extrait dans l'autoclave pendant une heure et demie. La température n'est pas indiquée. Nous avons poursuivi de notre côté la détermination du point critique en faisant varier la température seule, le temps de chauffe restant constant.
On prépare une solution d'extrait de capsule fraîche de chien avec de Teau salée. L'extrait est broyé avec du verre, puis on filtre, et le
CAPSULES SURRÉNALES. 87
liquide obtenu est réparti dans plusieurs malras de 30 centimètres cuhes.
Le premier est placé à l'autoclave, et porté à 121°. Cette température est maintenue pendant six minutes, le hallon étant resté 30 minutes en tout daus l'autoclave Terme.
Le liquide renferme des matières coagulées; on le (litres sur ouate, après trituration au mortier jusqu'à ce qu'il sorte clair.
On injecte 15 centimètres cubes à un chien de 4 kilogrammes {voy. page 122).
Pression avant l'injection, 7; après, 12.
Le second ballon est traité de même, mais la température est maintenue pendant seize minutes k 134°, le ballon restant vingt minutes en tout dans l'autoclave fermé.
Fia. 1. — Effet de rinjection deitrBit capsuUire chauffe ii iaulociave : dilEn da 4 kilogrammoa.
. Extrait diaulTÔ a 121- pondant S minutes. Maintenu Ù fsuloclavo 20 minulcs. - II. lEnrait chauffù i IJi' pendant U minulcs. Maintenu à [■aalodUve 20 ralnHIes. RMuotian 1/2.
Injection dans les mêmes conditions.
Pression avant l'injection, 9; après, 9.
Devant ce résultat négatif et pour s'assurer que l'animal réagit louours à l'extrait capsuluire normal, ou fait une injection d'extrait sec de cheval.
Pression avant l'injection, 10 ; après, 17.
Quant à l'extrait sec, nous avons pu le porter à 1 20" à l'étu ve sftche pendant vingt-cinq minutes sans qu'il ait perdu son )ouvoiraclif, contrairement iiropimondeCiBULSKi qui annonce que l'extrait desséché à HO" donne une solution inactive, i'aprcs lui, la substance ne serait pas détruite mais simple-
ment devenue insoluble. Oliver el Schafeb, qui ont toujours utilisé des extraits desséchés à 110"*, les avaient trouvés parfaitement actifs.
De la non-identité de la substance active et de la pyrocatéchine.
L'étude chimique des substances actives produites par les glandes à sécrétions internes, malgré les travaux entrepris, ne nous a donné rien de positif jusqu'ici.
On a signalé dans les capsules surrénales la présence d'un certain nombre de corps chimiques : acides hippurique et taurocholique (Beier) (37), acide benzoïque, leucine, neurine, (GuARNiER[ et Marino Zucco) (123), pyrocatéchine (Muhlmann) (173), etc.
La neurine et la pyrocatéchine ont surtout été incriminées.
Nous n'insisterons pas sur la neurine. Nous avons rappelé antérieurement les recherches d'ALBANÈSE (28) sur la diminution de résistance des animaux acapsulés à la neurine. SupiNo(209) aboutit, avec quelques réserves, à des conclusions analogues.
Le rôle attribué à la pyrocatéchine est également très discuté.
En 1856, VuLPiAN (224), puis Vircuow (223), signalèrent la réaction toute particulière que présente la section d'une capsule surrénale quand on la traite par le perchlorure de fer dilué.
On voit la substance médullaire prendre une coloration brun verdàtre qui s'accentue lentement. La teinture aqueuse d'iode y développe une teinte rose carmin toute caractéristique.
Cette coloration rose carmin se montre également dans une solution aqueuse d'extrait capsulaire.
CAPSULES SURRÉNALES. 89
Le principe de ces réactions est soluble dans Teau, Talcool, très peu soluble dans Téther.
Ces réactions rappellent celle de la pyrocatéchine. Arnold (34), Krukenberg (141), Brunner, concluent à Tidentité des deux produits. FRiENKEL (104) sépare la substance active en traitant la solution alcoolique par Tacétone, et la différencie de la pyrocatéchine par une série de réactions : elle est insoluble dans Téther, se colore en rouge avec Teau de chaux et ne réduit pas Toxyde de cuivre en solution alcaline.
MuHLMANN (173) reprend la question et il montre également que la substance isolée diffère de la pyrocatéchine; mais en la traitant par Tacide chlorhydrique et la chaleur, il obtient eiifin la pyrocatéchine, et il arrive à celte conclusion que la pyrocatéchine se trouve dans les capsules surrénales sous forme de conbinaison avec une substance jouant le rôle d'acide.
Nous ne pouvons exposer ici les vues ingénieuses mais plus qu'hypothétiques de Muhlmann sur la formation de la pyrocatéchine dans la capsule, sur le rôle de cette substance dans la maladie bronzée.
Les recherches que nous rapellerons plus loin sur l'action des capsules malades nous conduisent bien à admettre qu'il existe un rapport intime entre la substance vaso-constrictive et la réaction colorante, qu'il est probable même que c'est à cette substance qu'est due la réaction.
Mais il nous semble impossible d'admettre l'identité entre le principe actif que Fr^enkel a baptisé du nom de sphygmogénine et la pyrocatéchine.
Cette substance est en effet beaucoup plus active que la pyrocatéchine, et les courbes obtenues avec ce dernier produit ne sont nullement comparables à celles prises après injection de capsules. Les tracés 8 et 9 sont assez démonstratifs à cet égard.
Expérience. — Chien de 8 kilogrammes. Reçoit par la veine jugulaire 5 grammes de peptone dissous dans 60 centimètres cubes d'eau salée.
1" hijcrlioLi Je 30 renli grammes de capsules frnlclies de chien.
PreBsion avant l'injection, 4; aprëa, 18.
2" Injection de 4 centigrammes de pyi'ocatéchîii
i. Les dossB îadiquécs duns rooilic. La pjrocaté chine que i 40 p. 100 d'impuretiJs.
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Pression avant Tinjection, 5; après, 5,6.
3** Injection de 4 centigrammes de pyrocatéchine.
Pression avant l'injection, 6; après, 13.
Mais à cette dose, la pyrocatéchine est nettement convulsivante et l'élévation de pression constatée ne coïncide pas avec le ralentissement si caractéristique observé avec l'extrait capsulaire.
Un simple calcul suffit pour montrer que la pyrocatéchine ne saurait être incriminée.
Nous avons employé dans la plupart de nos expériences des doses d'extraits capsulaires beaucoup trop fortes. Oliver et ScHAFÉR ont montré que Ton obtenait Teffet maximum avec 1"^,5 de glandes fraîches par kilogramme, soit 0™^,4 d'extrait sec; mais dans ces 4/10 de milligramme, on comprend la substance corticale qui est inactive et représente un tiers au moins de la glande. Nous arrivons ainsi à reconnaître que 3/10 de milligramme environ d'extrait sec de la substance médullaire suffisent, soit, pour un chien de 7 kilogrammes, 2 milligrammes.
Nous pouvons nous arrêter à ce dernier chiffre, bien qu'il soit évident que dans ces 2 milligrammes d'extrait sec, les 9/10 du poids sont constitués par des substances n'agissant pas sur la pression : Tissus conjonctif, parois des vaisseaux, cellules et fibres nerveuses, etc.
A un chien de 12 kilogrammes, ayant une pression très basse, nous avons injecté 12 centimètres cubes d'une solution d'eau salée renfermant 6 milligrammes d'un extrait alcoolique de substance médullaire de capsules de cheval, obtenu par évaporation à 75*". Immédiatement après l'injection, nous avons vu le sang qui jusque-là s'échappait en bavant de la canule placée dans la crurale, sortir en jet saccadé et puissant. L'animal n'ayant pas été préparé pour une expérience, la pression n'a pas été mesurée, mais on voit que 0™^,8 d'extrait alcoolique par kilogramme ont donné un effet manifeste.
Or, le tracé nous montre que 2 centigrammes de pyrocatéchine cristallisée déterminent à peine une élévation de 1 centi-
mètre de mercure; il nous paraît donc impossible d'admettre que l'action observée est due à la pyrocatéchine. Mais il se peut néanmoins qu'il existe soit une combinaison, soit un état isomérique.de la pyrocatéchine qui exalte ses propriétés physiologiques. N'avons-nous pas constaté nous-mêmes en étudiant les isomères de la série cinchonique obtenus par M. JuNGFLEiscH, qu'cutrc la cinchonigine et la cinchonidine, il existe une différence de toxicité considérable; 1 milligramme de cinchonigine agissant comme 20 milligrammes de cinchonidine. (P. Langlois. Étude sur la toxicité des isomères de la cinchonine. A. P., p. 377., 1893.)
Signalons cependant une analogie entre la pyrocatéchine et r extrait capsulaire.
Préoccupé de cette question de la pyrocatéchine, je cherchai ce que devient cette substance injectée dans le sang. Sur un chien de 17 kilogrammes anesthésié par le chloral, on place trois canules, une dans la carotide, une dans la veine capsulaire gauche et une troisième dans la veine saphène.
On injecte successivement des doses croissantes de pyrocatéchine par la saphène, les doses de 3 centigrammes paraissent inactives sur la pression, le sang ne coule pas plus abondamment par la canule capsulaire. Une dose de 6 centigrammes détermine quelques tremblements généralisés, — qui disparaissent très rapidement. Avec 10 centigrammes, il existe de véritables mouvements convulsifs, et la pression s'élève sensiblement. L'animal reçoit en tout 60 centigrammes de pyrocatéchine en cinquante-cinq minutes, — la dose maxima injectée en une fois étant de 12 centigrammes.
Le sang recueilli dans une série de tubes après chaque injection, soit immédiatement, soit quatre et cinq minutes après, est traité par Tacide trichloracétique, et au liquide filtré on ajoute quelques gouttes de perchlorure de fer dilué. Dans aucun tube on ne constate de réaction.
On ajoute 1 centigramme de pyrocatéchine à 60 centimètres cubes de sang dans une éprouvette. — On traite par
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l'acide trichloracétique,puis, après filtration, par le perchlorure de fer. La réaction caractéristique se produit encore une heure après le mélange.
La pyrocatéchine comme l'extrait capsulaire résiste donc au sang in vitro, alors qu'elle disparaît comme lui très rapidement dans le sang circulant.
Opothérapie surrénale.
11 est étrange que les auteurs (Oliver et Schafer, Gourfein) qui ont étudié l'action de l'extrait capsulaire après nos premières communications insistent sur Tabsence de symptômes curarisants chez les animaux intoxiqués par l'extrait décapsule surrénale.
L'absence de ce sjonptôme n'est nullement en contradiction avec la théorie émise par nous, nous dirons même que les observations d'OuvER et Schafer sur l'augmentation de la courbe musculaire du gastro cnémien de la grenouille injectée avec de l'extrait est même on faveur de nos idées.
Nous avions si peu supposé que les poisons à type curarisants, produits par le muscle en activité, devaient s'emmagasiner tels quels dans les capsules, que les premiers, nous avons cherché à combattre l'insuffisance capsulaire par des injections d'extraits de ces organes (4).
Quelque temps après notre communication, et malgré le peu de résultats obtenus, nous tentions avec Charrin (5), dans les services de Germain Sée et de Bouchard, les injections d'extraits capsulaires chez des addisoniens.
Nous avons chez ces malades injecté des quantités variables d'extraits glycérines de capsules de chien ou de cheval, (2 à 12 centimètres cubes par dose) d'un extrait au dixième environ.
Les deux malades étaient dans un état de cachexie tuber-
culeuse extrême. La mort survint rapidement, et nous n'avons pu noter sur les deux, comme symptôme spécial, qu'une augmentation sensible de la diurèse.
Dans deux autres observations personnelles, citées dans la thèse de Mahé (1S4), j'ai obtenu de meilleurs résultats au point de vue de l'amélioration de l'asthénie. Mais le traitement spécifique (injection tous les deux jours de S à 10 centigrammes de capsule) étant accompagné d'un traitement hygiénique consistant essentiellement dans le repos aussi absolu que possible, il est prudent de ne pas attribuer l'amélioration obtenue aux injections d'extrait capsulaire.
Depuis cette époque, de nombreuses tentatives de traite- . ment opothérapique ont été faites.
Chauffard (68), dans une étude méthodique de l'intoxication addisonienne, et tout en reconnaissant l'insuccès de ces tentatives d'injections capsulaires, insiste sur le rôle que ce traitement, mieux connu, peut être appelé à jouer.
Parmi les cas satisfaisants, ou peut indiquer ceux de Maragliano, dont le malade, jusque-là alité et complètement asthénique, pouvait, après la dixième injection, se lever et marcher; celui de Dieulafoy, dont le malade a retiré, dans une première période de traitement, un bénéfice considérable des injections glycérinées; il en est de même du malade d'OsLER. FoA, Pellacani et Zucco, qui tentèrent également l'injection d'extrait aqueux, eurent quelques cas de mort et attribuèrent les décès au nouveau traitement.
La substitution de l'ingestion à l'injection de produits thyroïdiens, entrée dans la pratique courante depuis la communication de HoRViTz, devait conduire à tenter la même méthode avec les capsules surrénales, surtout après que ScHAFER eut constaté que l'extrait de capsule surrénale, mis à digérer avec du suc gastrique artificiel, conservait les propriétés physiologiques qu'il avait trouvées au suc normal.
Oliver, collaborateur de Schafer, tenta immédiatement le traitement par la voie gastrique. Dans deux cas, il obtint
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une amélioration très nette : les sujets augmentèrent de poids, la pigmentation, sans disparaître, s'atténua, et les accidents gastriques, vomissements et anorexie, furent supprimés complètement.
RoLLESTON eut également une bonne observation chez une femme à laquelle il donna 45 grains'par jourde capsules, s*appuyant sur cette idée, peu justifiée, qu'il fallait donner au moins le poids d'une capsule d'homme par jour pour suppléer à la fonction perdue.
En France, DuPAiGNE (91) a pu réunir sept observations. Le malade de Béclère est certainement un des plus intéressants, et nous avons eu l'occasion d'étudier son tracé ergographique.
La maladie avait débuté en 1893 par une asthénie profonde, puis, en 1894, apparurent la pigmentation de la peau, les douleurs lombaires, Tanorexie et l'amaigrissement rapide. Béclère émit un pronostic grave avec dénouement rapide. Du 18 octobre au 18 novembre 1894, ingestion de deux capsules de mouton ou de veau par jour. Du 16 novembre 1894 au 4 mars 1895, injection de 1 à 2 centimètres cubes de l'extrait hydro-glycériné, suivant la formule que nous avons donnée dans la thèse de Mahé. Une amélioration notable suivit ce traitement. La force musculaire mesurée au dynamomètre, descendue à 15 kilogrammes, atteint en mars 1898, 100 kilogrammes. Les douleurs lombaires et les vomissements disparaissent, le pouls augmente, la pigmentation s'atténue. Cet état s'est maintenu depuis cette époque.
Bien que dans ce travail nous écartions systématiquement la partie clinique que nous avons déjà traitée ailleurs (18 et 19), nous croyons devoir donner quelques tracés pris sur des addisoniens et qui, grâce à l'emploi de l'ergographe de Mosso, peuvent être considérés comme des données véritablement expérimentales.
Les premiers tracés ont été pris dans le service du professeur Bouchard. Mous avons tenu à comparer la courbe de
fatigue d'un addisonien tuberculeux avec un tuberculeux simple, mais présentant des lésions tuberculeuses et un état général aussi grave que le premier.
Les tracés ont été pris avec un poids de 1 kilogramme, les contractions volontaires espacées de deux en deux secondes. La figure 10 fait voir que l'addisonien est devenu rapidement impuissant, tandis que le sujet témoin a pu fournir un travail plus long. Alors que le premier, en eflTet, épuisé au bout d'une minute quarante secondes, n'avait pu donner que 780 grammètres, le second, après le mètne.laps de temps, en avait produit 1115 sans subir le même épuisement. Avec un poids de 2 kilogrammes, le travail, est. pour ainsi dire nul chez Taddisonien, l'impuissance se profluisant très rapidement, ainsi qu'on peut le voir dans le second tracé
(fig-ii). ■ • '.
La malade suivante, dont l'observation a été très bien suivie par Dcpaigne, nous avait été amenée par lui au laboratoire.
Les tracés ergographiques ont pu être pris pendant le cours du traitement opothérapiquc auquel elle fut soumise*
Il s'agissait d'une malade de 35 ans, sans lésions pulmonaires caractérisées, très amaigrie, avec une pigmentation intense, non seulement des muqueuses mais de la peau, anorexie, vomissements, asthénie.
Le traitement opothérapique débuta par une dose de 80 centigrammes de tissu capsulaire frais (dé veau) finement haché et fut portée à 3 grammes.
Le premier tracé fut pris le 26 février, soit après quarante jours de traitement, et a un moment où l'amélioration de l-état en général était à peine sensible. La malade encore très faible pouvait à peine monter l'escalier conduisant à la salle de l'ergographe.
On prend un tracé avec le médius soulevant; un poids de 2 kilogrammes toutes les deiix secondes. Après trente contractions représentant 460 grammètres, tout travail devient
P, LANGI.OIS.
impossible malgré une 1res grande bonne volonté du sujet Une jeune fille de 19 ans. plulAt fn'le. travaillant au labora—
-.^mn»i*u«AjiJi,lilJ,iil|JlJ'jL
jiiiJlDDlIlUlIlillIli
. ail lui •'
IIQIIII^
(Mêmas indicatjdua que pour la ligure prdcodento.)
toire, exécute dans les mémos conditions un travail .4* 3940 grammes sans être épuisée (ii^ \i).
- Trace ergograpliiqi
aildisumonno. 460 g:
] grammes)
Un mois après, le 27 mars, l'amélioration avait fait dé notables progrès, et l'Ctal général était devenu très satisfai-.
»«> ['- i-Axor.ois.
sant. Revenue au laboratoire, et celte fois sans éprouver de iatigue, la malade a fourni iùg. 3) 4 490 grammètres un soûlevanl un poids de 4 kilogramme avec l'index, alors que le
iii|iiiiiii:i , n iiJhjliiiiii
Fia. U. — ïraoé ergogrspliiqua d'une pnrBOQoe normale. 3 910 graminttres (médius. Poids '2 kilogrammes).
témoin donnait 4490 grammètres. Il faut tenir compte, U est vrai dans la lecture du dernier tracé (fig. 13) de la substitution de l'index au médius, et de la diminution du poids tenseur, mais la quantité detravaireiïectué est toujours facile à calculer.
