CHAPITRE IV

LES ANTICOAGULANTS

Tandis que l’on approfondissait le mécanisme de la coagulation, on découvrait simultanément des substances, intervenant in vivo dans la chaîne des réactions, susceptibles de la ralentir. Ces corps sont maintenant bien connus; nous en ferons cependant un bref rappel,

1° L'héparine, constituant du sang à des traces indosables, fut découverte par Mac Léan et Howell en 1916. Elle a fait l’objet de nombreux travaux, principalement de la part de Charles et Scotland en 1935, Jorpes et Bergstrom, Gordon et Murray [18]. Isolée du foie du chien par Howell, on la retrouve dans de nombreux viscères : foie de bœuf et poumons surtout. Jorpes et Lison [24}, se basant sur des affinités tinctoriales, identiques, ont voulu reconnaître l'héparine dans les granulations des mastocytes d’Erlich. Ceux-ci se trouvent en grand nombre dans le tissu cornéen, ce qui expliquerait l'absence de caillot en cas d’hémorragie de la cornée. On les retrouve aussi en grand nombre autour des vaisseaux.

L'héparine est présente en grande quantité dans le sang des animaux en état de choc peptonique. Isolée ainsi, c’est une substance stable à 100° qui fait partie des acides mucoïtino-sulfuriques. Son activité est graduée en milligrammes de substance sèche et exprimée en unités Howell, quantité d’'héparine qui maintient liquide 4 cm’ de sang de chat conservé au froid, pendant vingt-quatre heures. L'unité Toronto, employée de préférence par les Suédois, vaut 5 unités Howell; 1? mmg. d'héparine ‘cristallisée contient 100 unités Toronto ou 500, selon les fabrications.

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Injectée, elle donne pendant une heure une augmentation du temps de coagulation sans modification du temps de saignement; elle disparaît rapidement du sang circulant, d’où nécessité de répéter les injections. Elle diminue l’adhésivité des plaquettes (Best), et nous avons vu précédemment son action antithrombique et antiprothrombique; elle est sans action sur le caillot constitué. L’héparine actuelle est un sel de baryum ou de sodium qui se donne par voie intraveineuse, soit en perlusion, soit de manière discontinue. On

l'utilise de plusieurs façons

— à litre prophylactique : 50 à 75 mg. à 8 heures, 12 heures, 16 heures. À 20 heures, on double la dose. Les jours suivants, on ne donne que de 100 à 200 mg.

— à titre curatif : 150 mg. toutes les quatre heures.

— à titre opératoire dans l’embolectomie : avant l’opération donner environ 2/3 de mg. d‘'héparine par kilo de poids; mettre au niveau de la plaie opératoire une solution à 1 %o et redonner 40 mg. après l'intervention et le jour suivant. |

Les Américains [34] ont réussi à mettre l’héparine dans une solution complexe — Pitkin menstrum — contenant avant tout de la gélatine, du dextrose et de l’acide acétique; ce produit est injectable par voie sous-cutanée. L'héparine est libérée très lentement; les injections ne sont faites que tous les deux jours et l’économie de dose est sensible. En moyenne on donné 300 à 400 mg. tous les deux jours.

L'action de l’héparine doit toujours être contrôlée par l'étude quotidienne du temps de coagulation. S'il dépasse 1 heure, il y a gaspillage du produit.

2° Le second groupe d'’anticoagulants connus sont les sels de terres rares, [7 bis], dont les plus actifs sont les sels de Néodyme et, parmi eux, l’acétate. Leur action a été étudiée par Dickerhoff; ils allongent le temps de coagulation à la dose de 35 mg. par kilo de poids, donnés par voie

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intraveineuse, Cette action est rapide et se prolonge pendant quarante-huit heures. Des lapins de 5 kilos ont reçu jusqu’à 2 g. et plus, en deux ou trois semaines.

L'acétate de Néodyme provoque aussi une vaso-constriction, puis dilatation sur la veine utilisée, une diminution des globules rouges, des globules blanes et des thrombocytes; à 125 ou 150 mg. ces sels sont mortels parce qu'ils provoquent une hémorragie du bulbe et du cervelet. Des doses non mortelles, mais fortes et répétées, produisent des accidents hémorragiques.

L'atteinte hépatique se marque par une dégénérescence graisseuse et une nécrose centro-lobulaire avec phénomènes de régénération des cellules hépatiques créant des nodules qui contiennent de l’acétate de Néodyme. Ils s’évacuent par les fèces, mais non par les urines,

Employés dans la thrombose expérimentale, pour 25 animaux en expérience, on a 25 succès. Chez l’homme, on a déjà utilisé ce corps pour traiter la tuberculose. La tolérance de l'organisme est large : on peut injecter 100 mg. intraveineux en une fois et 6.000 en dix-huit mois.

Dyckerhoff emploie l’acétate de Néodyme en solution glucosée; au début, on donne #4 mg. par kilo, puis on augmente de 50 mg. toutes les vingt-quatre heures sans dépasser 500 mg. par jour et la dose totale maxima de 10 gr. Le temps de coagulation doit être alors le double du temps normal.

3 Autre récent anticoagulant, l'Hydrodicoumarol [11 bis] est un produit d’hydratation du Dicoumarol. Il produit une hypoprothrombinémie, dont le maximum se fait sentir six à huit heures après l'injection, à un lapin, de 15 à 120 mg.

% Le Dicoumarol fut découvert en étudiant la maladie hémorragique du bétail due à l'absorption par celui-ci de trèfle pourri ou Mélilots gâté. Les travaux de Auschutz en 1930, de Linck Wisconsin en 1934, de Quick en 1937, de Campbell et de Staham permirent d'isoler les 3-3’ méthylène

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bis, 4-hydroxycoumarine ou M.B.H.C. responsable des accidents [13-46|. |

Administré à l'animal, il provoque, après une latence de vingt-quatre heures au moins, une diminution du taux de prothrombine, qui atteint son maximum le deuxième ou troisième jour. Il se relève ensuite pour revenir progressivement à la normale du septième au neuvième jour. Le retard de la coagulation plasmatique est sensible uniquement si le pourcentage de prothrombine est inférieur à 30 %. Pour des doses mortelles, il ne se produit pas de modifications macroscopiques ou microscopiques du foie ou des organes parenchymateux. [Il n’a aucune action sur les globules rouges, les globules blancs ou les plaquettes.

I agit en inhibant électivement la fonction prothrombigénique à partir de la vitamine K; dans la thrombose expé- ‘rimentale, il a une action préventive très nette; son action curative l’est beaucoup moins, et l’on compte quelques échecs. Les sujets porteurs de thromboses graves deviennent plus résistants au Dicoumarol. Il n'apporte pas de modification du thrombus existant, mais arrête son extension. Pour agir, il doit provoquer une hypoprothrombinémie d'au moins 30 %; la dose active varie avec les sujets; il y a, en effet, une sensibilité individuelle à l’action du Dicoumarol; il serait aussi vasodilatateur peut-être par action toxique sur les capillaires et les tissus, car certaines substances, sans action directe sur l'élaboration de la prothrombine, favorisent sa remontée par action sur les tissus : acétylcholine, alcaloïdes de la caféine (Meunier, Mentzer) [36 bis].

Le mécanisme d'action du Dicoumarol est donc différent de celui de l’héparine. L'efficacité de son action doit être contrôlée par le dosage indirect de la prothrombine.

Posologie : la prudence est nécessaire dans l’établissement du traitement. La réaction de l'organisme varie avec les individus; elle est quelquefois déroutante, le taux de prothrombine revenant à la normale, puis diminuant brusquement par une sorte d'action retardée, Des doses plus

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importantes sont nécessaires à titre curatif, et leur fractionnement les rend plus efficaces (Wright et Prandoni). Il est prudent de faire un dosage de la prothrombine avant de commencer le traitement pour s'assurer de l'intégrité hépatique du sujet; il faut refaire un dosage deux ou trois jours après, puis le septième jour.

Posologie d’Allen-Barker-Waugt

300 mg. en deux fois le premier jour;

200 mg. en deux fois le deuxième jour;

100 mg. en deux fois le troisième jour.

Pour Facquet, la dose initiale doit être de 700 à 800 mg. Si le septième jour le taux de prothrombine remonte à 10 %, donner, à ce moment-là, 100 à 200 mg.

Ce corps peut provoquer des accidents hémorragiques. Dans 4 % des cas, on a constaté des purpura, hématomes, au lieu d'injection, gingivorragies, épistaxis. Dans 2 % des cas, des hémorragies moyennes : hématuries, hémoptysies, hémorragies digestives, utérines. Dans 2 % des cas, des hémorragies graves. intrapéritonéales. On ne trouve pas d’embolie provoquée par une lyse éventueile du caiïllot.

Le Dicoumarol peut être parfois mal toléré par certains sujets, donnant lieu à des incidents d'ordre digestif — nausées, vomissements, diarrhée — ou d'ordre vasculo-nerveux — syncopes et palpitations.