OBSERVATIONS D’AUTRES AUTEURS

RAMMELKAMPF et KEEFER (1943) traitèrent à la pénicilline intrarachidienne 6 malades, dont 2 atteints de méningite et 2 de méningite compliquée d’abcès cérébral. Ces auteurs conseillent de commencer le traitement antibiotique intrarachidien avec une dose ne dépassant pas 10.000 unités Florey et suivies de doses de 5.000 unités toutes les 20 ou 24 heures. Le traitement antibiotique pratiqué de cette manière ne fut suivi d'aucune réaction, sauf celle qui se manifesta par une augmentation du nombre des leucocytes du liquide céphalo-rachidien et par une céphalée occasionnelle.

CarRxs et collaborateurs (1944) ont traité 16 cas de méningite pneumococcique, dont 12 (75%) guérirent. Ces auteurs rapportent qu'une des préparations de pénicilline, injectée dans le liquide céphalo-rachidien, produisit une pléiocytose avec symptômes passagers de méningite réactionnelle, tandis que les quatre autres préparations, qui contenaient de la pénicilline pure titrant 50 à 500 unités par mg, purent être injectées sans dommage dans les ventricules latéraux ou dans le canal rachidien, à des doses quotidiennes supérieures à 6.000 unités, en dilutions de 500 unités par cc, bien qu’ils aient remarqué parfois certaines réactions secondaires: «Une injection intraventriculaire de 20.000 unités de pénicilline diluées à raison de 1.000 unités par cc. de solution produisit une fois une réaction grave» (dysarthrie, mydriase, nystagmus, dyspnée et parésie droite). — On ne peut toutefois pas considérer ce cas comme une complication due certainement à la pénicilline elle-même, étant donné que les préparations de pénicilline employées n’étaient pas toutes parfaitement pures.

Quand on songe que ce travail date de 1944, époque où la posologie de la pénicilline était loin d’être établie, surtout par voie rachidienne, on admire le sens clinique et thérapeutique des auteurs, la qualité de leurs recherches (détermination du taux de la pénicilline rachidienne en fonction des doses administrées et du temps, etc.) et l'excellence de leurs résultats.

Mc CunE et Evans (1944) rapportent un cas de méningite staphylococcique survenue chez un traumatisé du crâne, et traitée d’abord par la sulfadiazine puis par la pénicilline intrarachidienne.

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Il s’agit d’un homme de 25 ans, vigoureux, qui est renversé par une auto le 12 juin 1943. La chute produit une fracture du crâne avec perte de connaissance. Dix jours plus tard, des signes de méningite apparaissent: fièvre à 104° F (40° ©), raideur de la nuque, signe de Kernig et présence de 23.750 globules rouges par mm de liquide céphalo-rachidien, avec 90% de polynucléaires et staphylocoques à la culture. Cette méningite est d’abord traitée par un médicament sulfamidé, pendant deux jours. Puis, comme ja fièvre persiste et que le liquide céphalo-rachidien contient toujours des milliers de globules blancs, on passe à la pénicilline intrarachidienne, à la dose initiale de 10.000 unités Florey; suivent trois doses de 7.500 unités, à 12 heures d’intervalle, puis des doses de 5.000 unités sont injectées deux fois par jour: posologie très modérée, ainsi que nous le verrons par la suite. — Le 5° jour du traitement pénicilliné, la température étant encore à 102° F (38°9 C), on soupçonne l’existence d’un abcès épidural et on pratique une trépanation de l’os pariétal droit. Ne trouvant pas d’abcès, on ponctionne le ventricule latéral et y injecte 7.500 unités de pénicilline diluées dans 5 cc. de solution physiologique. Cette intervention n’entraîne aucune réaction fâcheuse. Bien au contraire, la fièvre baisse le lendemain à 101° F (38°3); puis, après un dernier clocher à 40°, elle redescend au-dessous de 38°. —— Après 7 jours de traitement antibiotique, c’est-à-dire dès le surlendemain de la ponction ventriculaire, on cesse les injections de pénicilline, faute de produit. Mais la température continue à baisser et devient normale quelques jours plus tard. D’ailleurs, on fait suivre le trailement pénicillique d’une cure de sulfadiazine intraveineuse pendant une dizaine de jours. Le nombre des éléments blancs du liquide céphalo-rachidien continue à diminuer, en même temps que les signes neurologiques s’amendent. Le malade se remet peu à peu...

Les doses de pénicilline intrarachidienne administrées dans ce cas ont été modérées (10.000 unités à partir du 3° jour). Nous verrons plus loin que la dose quotidienne moyenne nécessaire comprend 10.000 à 20.000 unités. L’auteur dit d’ailleurs avec une remarquable perspicacité: «The dosage used in this case was not large

an in the light of future knowledge may prove to have been too small».

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WALKER et JOHNSON ont montré expérimentalement (en 1945) que «lapplication de pénicilline sur le cortex de chats, de chiens, de singes et d’êtres humains provoque des convulsions. L'élément antibiotique et le facteur convulsivant de la pénicilline semblent être étroitement apparentés, parce qu’ils sont affectés à peu près de la même manière par le vieillissement, l’ébullition et l’acidification de la solution pénicillique, de même que lorsqu'on dissout la pénicilline dans l’alcool» !).

Is précisent en outre que «la quantité de pénicilline injectée semble être plus importante que sa concentration» !). En effet, des injections intracérébrales de solutions fortement concentrées d’une faible dose de cet antibiotique n’ont pas réussi à déclencher des crises convulsives chez l’animal, tandis que de plus fortes doses d’une solution moins concentrée ont rapidement provoqué des convulsions.

APPELBAUM et NELSON (1945) traitèrent à la pénicilline 67 malades atteints de méningite pneumococcique, en administrant Pantibiotique en injections intrarachidiennes, intraveineuses et intramusculaires. Dans tous les cas, sauf un, ils utilisèrent en outre des sulfamides avant d’instituer le traitement pénicillique.

De ces 67 malades, 26 guérirent et 41 décédèrent, soit 39% de guérisons ?). —- Les doses de pénicilline administrées par voie rachidienne varièrent de 5.000 à 20.000 unités et furent injectées toutes les 12-24 heures. Dans quelques cas, l’antibiotique fut injecté par voie intracisternale ou intraventriculaire. La dose totale injectée dans le liquide céphalo-rachidien varia de 10.000 à 700.000 unités, avec une moyenne de 175.000 unités.

Les facteurs qui s'opposent au succès du traitement de la méningite pneumococcique sont, d’après ces auteurs, <les foyers primaires d'infection, lesquels sont souvent inaccessibles (à cause d’adhérences, v. ci-dessous) l’existence assez fréquente d’une bactériémie et, occasionnellement, l’évolution de la maladie sous une forme foudroyante».

1) Traduction du texte anglais.

2) 13 malades furent traités à la pénicilline et la sulfadiazine: 5 guérirent mais 8 décédèrent, soit également 39% de guérisons, ce qui montre que l’association de sulfamides à la pénicilline n’améliore pas le pronostic.

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En ce qui concerne les complications observées au cours du traitement, les auteurs sont extrêmement brefs: «Dans deux cas, disent-ils, la méningite se compliqua d’un abcès cérébral et les malades décédèrent. Dans six cas, on nota un blocage sousarachnoïdien. Il est possible que le traitement pénicillique intrarachidien ait contribué au développement de cette complication». Pour notre part, nous ne pensons pas que les doses modérées (cf. p. 39) qui ont été administrées aient pu produire cette complication, que nous attribuons, avec d’autres auteurs, tels qu'Hutchins et Davies (v. p. 12 et 38), aux adhérences fibrineuses qui se forment si souvent dans les méningites pneumococciques.

SWEET résume 16 cas de méningite pneumococcique traités par la pénicilline: Dans quatre cas il a observé des lésions du segment inférieur de la moelle épinière ou des racines du plexus lombo-sacré, lésions qu'il attribue à l'introduction intrarachidienne de l’antibiotique. Deux malades qui reçurent 80.000 unités par jour (en deux injections) présentèrent (à partir du 10° jour) une paraplégie avec incontinence d’urine, des douleurs et une abolition des réflexes dans les membres inférieurs. Les deux autres malades, qui ont reçu des doses moindres de pénicilline, ont présenté des symptômes analogues, mais moins marqués. Ces symptômes ont régressé en quelques semaines après l’arrêt du traitement à la pénicilline.

SIEGAL (1945) rapporte le cas d’une femme de 66 ans, atteinte d'une méningite pneumococcique traitée à la pénicilline par voie intramusculaire et intrarachidienne, et à la sulfadiazine. —— Plusieurs jours après la rémission apparente de la méningite, une paraplégie se produisit, accompagnée de paralysie de la vessie et de perte de la sensibilité dans la région située au-dessous de la 10° paire thoracique, ce qui indiquait l’existence d’une myélopathie transverse. L'auteur considère cette complication sérieuse comme une séquelle logique, bien que rare, de la maladie en cause. Il reconnaît cependant qu’elle est peut-être due au traitement pénicillique intrarachidien intensif. C’est pourquoi il recommande d'employer plutôt la pénicilline par voie intramusculaire à fortes doses et de prolonger le traitement intramusculaire pendant un

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certain temps encore après la cessation du traitement intrarachidien (à faibles doses). De plus, il pense que l’association de sulfamides à la pénicilline peut augmenter l'efficacité de cet antibiotique.

Discussion de ce cas: Cette complication ne semble pas devoir être mise sur le compte de la pénicilline. En effet, s'est-il agi véritablement d’une myélopathie transverse, comme le pense l’auteur ? Cela paraît peu probable étant donné qu’il n’y a pas eu atteinte de la substance nerveuse proprement dite, mais uniquement des méninges. Ce que l’auteur désigne ici par myélopathie transverse est un syndrome neurologique qui doit être vraisemblablement attribué à une compression de la moelle par une pachyméningite localisée. Et c’est là que la pénicilline aurait pu jouer un rôle, en favorisant la production de cette séquelle par l’irritation des méninges qu’elle provoque à partir de certaines doses. Mais ici les doses ont précisément été très faibles, de l’ordre de 6.000 unités (au centimètre cube). Or, H. Loeffler a montré dans son étude (résumée plus loin) de 12 cas de méningite traités par la pénicilline, que la marge thérapeutique de cet antibiotique administré par voie rachidienne est comprise entre 20.000 et 40.000 unités, les doses inférieures à 20.000 unités étant insuffisantes pour guérir la méningite, les doses supérieures à 40.000 unités, en revanche, étant irritantes pour les méninges.

FoRREST (1945) rapporte un cas de méningite à méningocoques chez un enfant de 12 ans. Ce garçon est hospitalisé le surlendemain de l’apparition des premiers signes cliniques, dans le coma.

Une ponction lombaire pratiquée aussitôt donne issue à un liquide très trouble, s’écoulant sous pression, et dans lequel on trouve 45.000 éléments par mm°, 35 mg% d’albumine et des méningocoques (à l'examen direct et à la culture).

Traité d’abord à la sulfapyridine à la dose de 8 gr. par jour, l'enfant ne réagit pas; l’état d’agitation persiste, la rigidité de la nuque est très marquée, il y a du strabisme avec inégalité pupillaire et paralysie faciale gauche; on note encore de l’incontinence d’urine et des matières.

Le deuxième jour d’hospitalisation, le liquide céphalo-rachidien est franchement purulent et ne s'écoule plus qu'avec difficulté. On fait alors une première injection intrarachidienne de pénicilline à la dose de 18.000 unités et des injections intramusculaires de la même dose toutes les 3 heures. Le lendemain, le liquide retiré par ponction lombaire est moins purulent, il s'écoule de nouveau sous pression et ne contient plus que 3.000 éléments par mm* (alors qu’il en contenait 45.000 au début). On continue la pénicilline à la dose de 18.000 unités toutes les 3 heures, dont une dose intrarachidienne par 24 heures. «Ce traitement est poursuivi pendant 5 jours et 3 injections sont faites dans le liquide cérébro-spinal.> Le malade sort du coma le 4° jour. Le lendemain sa température est de nouveau normale; l’enfant retrouve l’usage de la parole et peut s’alimenter seul; le strabisme et l'inégalité pupillaire disparaissent et la parésie faciale s’atténue.

Au 7° jour d’hospitalisation, il reçoit la dernière injection de pénicilline (intramusculaire) à 16 heures, mais à 20 heures apparaît un œdème à la face antérieure du cou. Il y a encore une certaine rigidité de la nuque. On prescrit 1 gr. de sulfadiazine toutes les 4 heures. Le 8° jour, l’œdème a disparu et l’état du malade s'améliore rapidement. Mais le 9 jour se manifeste une paralysie flasque du bras gauche. Les jours suivants, l’état du bras s’améliore, certains muscles atteints récupérant leur fonction.

Au soir du 14° jour, le malade se met tout à coup à crier. fl est aphasique et présente une parésie faciale droite avec déviation de la langue à droite; il y a en outre une parésie spastique de ja jambe droite, avec clonus du pied et ébauche de réflexe plantaire en extension. Quatre heures plus tard, tous ces phénomènes disparaissent. Seule persiste la parésie flasque du bras gauche. Celle-ci régresse les jours suivants et le malade peut quitter l’hôpital le 22° jour. A la suite d’un traitement ambulatoire par massage et électrothérapie, il récupère complètement l’usage de son bras gauche.

L'auteur ne fait aucun commentaire sur la pathogénie des complications observées. On peut admettre que les complications ne sont pas dues au traitement pénicillique intrarachidien, lequel

STATS

a été pratiqué à doses modérées pendant très peu de temps. Si l'œdème de la partie antérieure du cou peut faire penser à un choc anaphylactique, qui aurait été déclenché par la dernière injection de pénicilline, il convient de remarquer qu’il ne s’est écoulé que 6 jours entre la première et la dernière injection de pénicilline. En revanche, les signes neurologiques observés font penser à une séquelle du processus de méningite, séquelle que l’on peut attribuer à des adhérences fibrineuses ayant empêché la diffusion de la pénicilline à toutes les zones méningées infectées; en effet, la seconde ponction lombaire montra que le liquide céphalo-rachidien était devenu purulent et s’écoulait avec difficulté, tandis qu’il n’était que trouble et sortait sous pression lors de la première ponction. Or, le traitement pénicillique ne fut institué que le second jour d’hospitalisation.

G. HuTrcHiNS et J. Davies (1945) font état de 14 cas de méningite à pneumocoques traités par la pénicilline. Il s’agit d’enfants de moins de 2 ans, donc de nourrissons, comme le cas inédit que nous avons déjà rapporté, avec lequel ils présentent de nombreuses analogies. — Ces bébés subirent pour la plupart un traitement mixte, consistant en sérum antipneumococcique, sulfadiazine et pénicilline. Quelques-uns (parmi les plus récemment traités) ne reçurent que de la pénicilline, généralement avec succès. «Dans 8 des 14 cas, le liquide céphalo-rachidien fut stérilisé définitivement au cours du premier jour de traitement intrarachidien par la pénicilline. Parmi les quatre cas résistants, trois évoluèrent vers la mort; chez deux d’entre eux, les cultures du liquide céphalorachidien devinrent stériles deux jours après l'institution du traitement pénicillique. Dans le troisième cas, il y eut récidive de cultures positives. Dans le quatrième, le liquide céphalo-rachidien, très purulent au début, fut stérilisé en trois jours, mais le malade eut une hydrocéphalie. Deux autres cas étaient «mauvais» au point de vue durée de la maladie avant l’hospitalisation, et les deux malades moururent deux ou trois jours après leur entrée. Quatre malades survécurent, mais avec des séquelles: deux n’avaient que 6 semaines d'âge et l’un d’eux était malade depuis 5 jours lorsqu'il fut hospitalisé. L'autre avait subi une atteinte cérébrale antérieure. Le troisième avait été malade pendant une