C'ORES

«On admettait alors qu’il fallait «taper fort», d’autant plus qu’on ne connaissait pas les dommages qu’un surdosage de pénicilline intrarachidienne pouvait provoquer.»

«Trois de ces 4 malades purent être sauvés, mais tous quatre présentèrent au cours de leur séjour hospitalier, des réactions secondaires difficiles à expliquer au premier abord, mais où l’autopsie, pratiquée dans l’un des cas, démontra qu’il s’agissait d’une méningite fibreuse.»

«Rendus prudents par ces observations, on n’administra au o* cas (entré à l’hôpital en mars 1946) pas plus de 40.000 unités intrarachidiennes. Même chez ce malade, le nombre des globules blancs dans le liquide céphalo-rachidien ne régresse qu'après la diminution de la dose de pénicilline. On observe également une parésie de la jambe gauche, accompagnée d’une incontinence d'urine de courte durée. Ces complications apparaissent ici, où la dose est plus faible, seulement 12 jours après la fin des injections intrarachidiennes. Elles ne sont pas accompagnées des troubles observés dans le premier cas.»

«Ce n’est qu’en avril 1946 que les malades entrés pour méningite à pneumocoques (6° et 7° cas) reçoivent 20.000 unités intrarachidiennes par jour seulement. Comme l’a montré leur évolution clinique, cette dose a suffi pour stériliser le liquide céphalo-rachidien. Une méningite secondaire, en revanche, n’a pas été provoquée puisque la guérison survint sans complications.»

Au contraire, les 4 malades traités par de fortes doses de pénicilline en injections intrarachidiennes ont présenté les complications suivantes: parésie des membres inférieurs avec abolition des réflexes tendineux, incontinence d’urine, arrêt de l’écoulement du liquide céphalo-rachidien, paraplégie flasque ascendante, tous signes traduisant la méningite fibreuse secondaire observée à l’autopsie de l’un de ces cas.

Dans la production de la «méningite fibreuse» secondaire à la méningite pneumococcique, quelle est la part de l’administration intrarachidienne de la pénicilline et celle de la méningite pneumococcique elle-même ?

Selon Hans LŒFFLER, il est difficile de donner une réponse satisfaisante à cette question.

2 Jo.

«Autrefois, dit-il, on ne pouvait observer que rarement les séquelles de la méningite purulente, tout spécialement de celle causée par les pneumocoques, car presque tous les malades succombaient. —- La méningite à pneumocoques a une tendance particulière à former de la fibrine (Concetti, 1900).»

H. Lœffler relève que les observations anglo-américaines dont il a pu prendre connaissance, notamment celles de Sweet, font ressortir les inconvénients des grosses doses intrarachidiennes de pénicilline, observations qui concordent à bien des égards avec les siennes.

En se basant sur les observations publiées et sur les siennes propres, H. Lœæffler arrive aux conclusions suivantes:

«L’'intensilé de la méningite aseptique dépend de la concéntration de la pénicilline dans le liquide céphalo-rachidien, et de la durée de son administration intrarachidienne. Il remarque que dans les cas traités par lui, cette méningite réactionnelle ne se produisit pas lorsque la dose intrarachidienne journalière ne dépassa pas 20.000 unités, qu’elle ne se manifesta qu’à partir d’une dose quotidienne de 40.000 unités et ne fut très marquée qu'avec une dose de 100.000 unités. De plus, non seulement la quantité absolue de pénicilline injectée en une fois, mais aussi la quantité de soluté physiologique employé comme solvant joue un rôle.»

Dans les cas qui reçurent 100.000 unités par injection, la concentration de la pénicilline dans la seringue était de 10.000 unités par ce, tandis que dans les cas où l’on injectait 20.000 unités, cette concentration était de 2.000 unités par ce de soluté.

L'auteur remarque enfin que seule la «queue de cheval» et les segments inférieurs de la moelle étaient touchés, ce qui est un autre argument montrant le rôle joué par la concentration de la pénicilline dans le liquide céphalo-rachidien. (La diffusion de ia pénicilline vers le haut de la moelle s’accompagnerait d’une dilution progressive de l’antibiotique.)

Enfin, des doses inférieures à 5.000 unités (3.000 à 4.000 unités par jour), employées par certains auteurs, ont été insuffisantes pour éviter une rechute de la méningite à pneumocoques ellemême (réapparition de microorganismes dans le liquide céphalorachraien).

Eu ce qui concerne le sujet qui nous intéresse (le rôle de la pénicilline dans les réactions méningées secondaires), les conclusions de Hans Lœæffler sont les suivantes:

1. «Lorsqu'on traite une méningite pneumococcique, par des injectons intrarachidiennes de pénicilline, des réactions méningées secondaires s’observent à partir de doses journalières supérieures à 40.000 unités.»

2. Les complications observées sont: parésie des membres inférieurs avec abolition des réfiexes tendineux, incontinence urinaire, blocage de la circulation du liquide céphalo-rachidien (par cloisonnement).

3. Des doses de pénicilline intrarachidiennes inférieures à 5.000 unités sont généralement suivies de rechute.

4. Les doses de pénicilline intrarachidiennes qui préviennent une rechute sans entrainer de réactions secondaires semblent être comprises entre 10.000 et 20.000 unités par jour.

5. «Il ne faut cependant pas hésiter à pratiquer l’injection intraventriculaire si on suspecte un obstacle à la libre circulation du liquide céphalo-rachidien.»

6. Pour obtenir la guérison, il faut recourir à l’administration intrarachidienne de pénicilline, aux injections intramusculaires et intraveineuses de cet antibiotique, à la sulfamidothérapie, et éventuellement à une intervention chirurgicale sur le foyer infectieux.

Rossi (1946) a publié le résultat de traitement de méningites purulentes méningococciques ou pneumococciques chez lenfant par l’association sulfamides-pénicilline. — La méningite méningococcique, selon lui, doit être traitée en général par les sulfamides. Ce n’est que lors de cas sulfamido-résistants que le recours à la pénicilline est justifié («Das Penicillin darf nur in jenen seltenen sulfamidresistenten Fällen angewendet werden»). Dans 2 cas de ce genre, il a obtenu avec la pénicilline 2 succès rapides. — (Si la pénicilline guérit les méningites méningococciques sulfamidorésistantes, on ne comprend pas pourquoi elle ne guérirait pas non plus les autres.) — En revanche, la méningite à pneumocoques

doit être traitée par la pénicilline, ou du moins les sulfamides ne doivent être employés dans ces cas qu’à titre d’auxiliaires: «In der Therapie der Pneumokokkenmeningitis müssen die Sulfamide dem Penicillin das Feld räumen oder zumindest in den zweiten Rang treten». Les travaux d’autres auteurs ici résumés confirment cette seconde affirmation. L'auteur rapporte que sur 14 méningitiques traités, 5 guérirent et 9 moururent.

Dans un des cas (méningite pneumococcique traitée à la pénicilline intraveineuse et intrarachidienne), après une amélioration plus ou moins nette —— diminution des éléments dans le liquide cérébro-spinal, mais augmentation de la fièvre — il se produisit, au 2° jour d’hospitalisation, un état convulsif qui persista sans changement jusqu’à la mort deux jours plus tard. — Cette complication ne nous paraît pas devoir être attribuée à la pénicilline, mais bien à l’évolution fatale de la maladie chez un enfant hospitalisé dans un état très grave («in sehr schwerem Zustand eingeliefert»). De plus, les doses de pénicilline administrées par voie rachidienne dans ce cas furent trop faibles et trop fractionnées: 15.000 unités en 4 injections pendant les 24 premières heures, 7.500 unités en 3 injections le troisième jour.

WALKkER (1947) communique brièvement les résultats de ses expériences d'injection intrarachidienne de pénicilline chez des singes, puis rapporte deux cas cliniques:

Le premier cas concerne un soldat âgé de 32 ans qui se blessa au-dessus de l'œil droit, en tombant de la fenêtre d’un second étage. Le lendemain sa température atteint 40°. La ponction lombaire donne issue à un liquide fluide, contenant d’innombrables preumocoques. On lui fait immédiatement une injection intrarachidienne de 40.000 unités de pénicilline, dose que lon répète le lendemain (3° jour), qu’on diminue de moitié le 4° jour et qu'on réitère encore le 6° jour. Le malade reçoit en outre de la pénicilline par voie veineuse à la dose de 320.000 à 400.000 unités pendant 10 jours. — Le lendemain de la première injection intrarachidienne, il a de la peine à uriner et doit être cathétérisé. La méningite guérit complètement, mais les froubles urinaires persistent. Pendant cinq mois après sa méningite, le malade se plaint

de douleurs à la cheville gauche et de constipation. À l'examen, on constate une hyperesthésie du périnée et une atonie grave du sphincter anal. En revanche, l'examen du liquide céphalo-rachidien pratiqué 4 mois après la méningite ne révèle rien d’anormal.

Le second cas, très spécial, est à la limite de notre sujet. Il s’agit en effet d’un blessé de querre de 33 ans, marié, entré à l'hôpital le 17 décembre 1945 pour paraplégie et escarres de décubitus au niveau du sacrum et des hanches. Atteint d’un éclat d’obus le 14 novembre, il est blessé au front et au-dessus de la clavicule droite. N’ayant pas perdu connaissance, il gagne par ses propres moyens une ambulance d’urgence, où on lui nettoie ses plaies. Sa jambe gauche s’affaiblit de plus en plus et, le 19 novembre, le bras gauche est aussi paralysé. Puis l’hémiplégie s'améliore. Le 5 décembre, on vide un abcès de la région frontale droite et on extrait des esquilles de la cavité.

À cause d’une hernie du cerveau, on fait une ponction lombaire et injecte 25.000 unités de pénicilline dans l’espace sousarachnoïdien. Les cultures du liquide céphalo-rachidien sont stériles. En revanche, les cultures faites avec le matériel retiré de la plaie excisée donnent du streptocoque (non hémolytique). Environ 12 heures plus tard, on fait une nouvelle ponction lombaire: le liquide a un aspect normal; on en retire pourtant 15 cc et on injecte dans le canal rachidien 50.000 unités de pénicilline dans 10 cc de solution physiologique isotonique. Le malade reçoit en outre 25.000 unités de pénicilline par voie intramusculaire toutes les 4 heures et 1 g. de sulfadiazine toutes les 4 heures. Le 6 décembre, on constate que les deux jambes et le bras gauche sont très faibles et que le malade ne peut plus uriner. On fait une nouvelle ponction lombaire: la pression initiale est de 40 cm d’eau. Après évacuation d’une certaine quantité de liquide, on injecte 50.000 unités de pénicilline dans le canal rachidien. Le 7 décembre les deux jambes sont tout à fait paralysées...»

Ce cas est plus complexe que tous les autres et le rôle de la pénicilline plus difficile à définir. — Il est toutefois évident que le malade était hémiplégique avant la première injection de pénicilline. Mais il n’est pas douteux que les injections intrarachidiennes de pénicilline (apparemment superflues puisque le liquide

était normal) irritérent les méninges, car on constata un epaississement des méninges molles à l’occasion d’une laminectomie pratiquée ultérieurement.

Cette laminectomie, réalisée sur les 4°, 5°, 6° et 7° vertebres dorsales, montra sous la dure-mère très adhérente aux méninges molles l’existence d’un «kyste» d’un em sur 5 mm, recouvert par l’'arachnoïde très épaissie. En l’ouvrant, on y trouva une petite quantité de liquide, qui pulsait lors des mouvements respiratoires et en même temps que le pouls. Au niveau de ce kyste, la partie superficielle de la moelle était épaissie.

Les suites opératoires furent simples, mais l’état neurologique du malade ne fut pas modifié. L’épaississement des méninges était probablement dû à une irritation provoquée par les injections intrarachidiennes de pénicilline, mais l’origine du «kyste» ne peut être établie avec certitude.

LÉONETTI (1947) rapporte dans sa thèse 25 cas traités à Marseille par des injections intramusculaires et intrarachidiennes de pénicilline à la dose movenne de 20.000 à 40.000 unités par jour. Si la mortalité enregistrée a été assez élevée (36%), il faut tenir compte du fait que plusieurs cas ont été hospitalisés très tardivement et que l’auteur a rapporté dans son travail 6 cas avec décès (les ?/: des décès) où les renseignements précis sur les causes de la mort lui ont fait défaut.

Ce qui nous intéresse dans ce travail, c’est d’une part le fait que «les trois derniers malades ont tous présenté un syndrome méningé après la guérison apparente». [L’auteur le considère comme une «méningite pénicillique en tout point analogue à celles rencontrées au cours des injections intrarachidiennes de sérum». L’auteur base son diagnostic sur l’examen des formules du liquide céphalo-rachidien. «Dans toutes ces formules, en effet, les polynucléaires disparaissent au profit des lymphocytes. Formules qui tendent vers la guérison dira-t-on? Mais ces éléments au lieu de diminuer augmentent avec le nombre des injections intrarachidiennes (ils passent de 50 à 800 dans un cas). En même temps les signes cliniques s’aggravent. — Dès l’arrêt des injections les

TE

phénomènes méningés s’apaisent, les éléments disparaissent presque, passant aussitôt dans le même cas de 800 à 27. En outre, les pneumocoques ont toujours été invisibles durant cette période. Enfin, s’il s'agissait de rechute, l'abandon du traitement aurait entrainé l’aggravation et non la guérison.»

L'autre point qui nous intéresse est le fait que l’auteur s’accorde avec H. LŒFFLER (dont il ignore cependant le travail - ce qui n’a rien d’étonnant, étant donné que LÉONETTI a rédigé sa thèse en 1946) en ce qui concerne la dose utile: en moyenne 10 à 20.000 unités par jour, éventuellement 20 à 40.000 pendant les deux premiers jours (voir chap. posologie).

MavTEr et SIMONIN (1947) ont observé des accidents méningés «chez huit des neuf malades qu’ils ont traités en 1946 pour méningile à pneumocoques»s. Ts distinguent des accidents immédiats et des accidents tardifs.

«Les accidents immédiats (suivant la ponction lombaire et se prolongeant quelques heures après elle) sont essentiellement des douleurs le long de la colonne vertébrale, douleurs vives, irradiant dans les membres inférieurs, remontant vers la nuque. puis disparaissant peu à peu...»

«Les accidents tardifs, se produisant lors des injections itératives de pénicilline intrarachidienne.> Ces auteurs n’ont pas observé de cas d’atteinte nerveuse nette comme Vézina, mais des phénomènes d’irritation méningée, qu’ils classent en trois groupes:

1. Méningite pénicillique en cours de pénicillothérapie rachidienne: «Chez trois de nos malades, dont le traitement se poursuivait avec succès par une défervescence rapide, une régression des signes méningitiques cliniques et liquidiens, nous avons observé une réapparition brusque du syndrome méningé, de la fièvre, avec une augmentation considérable des éléments cellnlaires dans le liquide céphalo-rachidien, et une nouvelle hyperalbuminorachie».

Les auteurs signalent en outre «la présence régulière dans ces liquides d’une couleur jaune serin, sans que l’albuminorachie ait jamais dépassé 1,5 gr., ce qui, avec la teinte typique du liquide,

Ro

permet de rattacher sans hésitation cette coloration à la pénicilline elle-même». Il n’y a ni confusion ni comparaison possible non plus avec la couleur ambrée du liquide céphalo-rachidien des méningites sériques.

2. Méningite pénicillique déclenchée apres la fin du traitement par une injection de consolidation: «Pour deux de nos malades cliniquement guéris, une ponction lombaire de contrôle, suivie d'injection intrarachidienne de 20.000 unités de pénicilline, a déclenché la reprise de la température et des signes méningés… Au cours de ces divers accidents, la culture du liquide céphalo-rachidien a toujours été stérile».

3. Fièvre prolongée et syndrome méningé persistant malgré pénicillothérapie intrarachidienne, puis disparaissant par l’arrêt du traitement pénicillé.

«Trois de nos malades améliorés par un traitement pénicillé déjà prolongé conservaient une fièvre assez élevée et des signes méningés paraissant continuer le syndrome méningitique du début. L'arrêt de la pénicillothérapie intrarachidienne fut suivi d'une chute rapide de la température, égale ou supérieure à 1 degré, et pour deux malades, de la guérison définitive. Chez le troisième malade, après deux jours de cette apyrexie survenue en pleine période d’hyperlymphocytose rachidienne, nous vimes réapparaitre tous les signes infectieux, le syndrome méningé et un passage à la polynucléose presque pure de la formule du liquide céphalo-rachidien. Cette rechute se termina par la mort.»

Les auteurs regrettent de n’avoir pas persévéré avec le traitement pénicillé dans ce cas.

Les méningites pénicilliques qu'ils signalent sont apparues chez leurs malades «quelle que soit la pénicilline employée: américaine ou française».

«Leur début par élévation thermique au deuxième, sixième et huitième jour dans les trois cas typiques semblent montrer qu’il s’agit de manifestations locales de sensibilisation à la pénicilline puisque les premières ponctions lombaires furent sans conséquence. Nos deux observations, où l'injection pénicillique de contrôle après traitement terminé donne immédiatement une

QE

reprise de la fièvre et des signes méningés, confirment cette hypothèse d'une sensibilisation possible.»

DE SEZE et ses collaborateurs rapportent le cas d’une malade atteinte de méningite grave à méningocoques, chez laquelle des doses modérées de pénicilline intrarachidienne provoquèrent lapparition brutale d’une paraplégie flasque, dont la gravité s’atténua quelque peu par la suite, mais qui laissa des séquelles.

Cette méningite compliquée de coma est traitée par 5 g. de Soludagénan et 300.000 unités de pénicilline par jour, par voie musculaire et deux injections intrarachidiennes quotidiennes de 15.000 unités de pénicilline diluée dans 15 ce. de solution physiologique.

«Très vite la malade sort du coma, la fièvre tombe à 37°, le liquide céphalo-rachidien s’éclaircit et devient stérile. Le 1° avril, donc le 5° jour, on fait une dernière injection intrarachidienne de pénicilline à la dose de 30.000 unités. Au moment où l’on retire l’aiguille, la malade, brusquement, perd connaissance, Elle est pâle, son pouls est rapide, les membres inférieurs sont contractés en extension. Au bout de 5 minutes, elle reprend connaissance, elle est très angoissée, dit qu’elle va mourir: la contracture des membres inférieurs a fait place à une paraplégie flasque avec abolition de tous les réflexes tendineux et anesthésie totale de toute la partie inférieure du corps remontant à deux ou trois travers de doigts au-dessus de l’ombilic et avec troubles sphinctériens. — Cette paraplégie aura, par la suite, une évolution régressive, mais la régression ne sera pas complète.

Un mois après l’accident, la mobilité est presque complètement revenue au membre inférieur gauche, mais il persiste au membre inférieur droit une paralysie flasque avec abolition des réflexes et gros troubles sensitifs, une anesthésie en selle avec arrêt des matières et rétention d’urine. — Quelques semaines plus tard, à peu près en même temps que les troubles sphinctériens s’amendent, apparaissent des signes d’irritation pyramidale: réflexe rotulien gauche vif et diffusé, signe de Babinski bilatéral. Actuellement, la malade commence à marcher, soutenue par deux personnes: les sphincters fonctionnent à peu près normalement,

En ee

mais il persiste un important déficit moteur à droite, avec abolition du réflexe rotulien droit et des deux réflexes achilléens, un signe de Babinski bilatéral et une anesthésie en selle.»

Dans la discussion du cas, les auteurs remarquent que si les accidents nerveux de la pénicilline intrarachidienne «surviennent le plus souvent d’une façon relativement {ardive, du septième au vingt-et-unième jour après le début du traitement, à une période où la méningite est en voie de guérison, chez leur malade, laccident survint plus précocément, le cinquième jour, mais la méningite était déjà presque complètement guérie».

A propos des doses de pénicilline administrées, ils notent encore: «La plupart des accidents sont survenus à la suite d’injections de doses fortes (10.000 à 100.000 unités) et fortement concentrée (5.000 à 20.000 unités par centimètre cube) chez les malades qui avaient déjà reçu, par la voie intrarachidienne, des quantités de pénicilline considérables, avoisinant ou atteignant le million d'unités. Mais il n’en va pas du tout de même chez notre malade, qui a fait sa paraplégie à la suite d’une injection de 30.000 unités, diluées dans le sérum physiologique à raison de 1.500 unités par centimètre cube et alors qu’elle n’avait reçu au total, par voie rachidienne, que 150.000 unités.»

Sur la nature clinique des symptômes provoqués, ils relèvent un rapport évident entre le lieu des injections et la nature des phénomènes provoqués: «tandis que les injections intraventriculaires déterminent des accidents cérébraux: convulsions et coma, les injections intrarachidiennes faites par ponction lombaire déterminent surtout des syndromes de la queue de cheval».

KissEL et BassorT (1950) rapportent quatre cas:

Dans le premier cas, il s’agit d’une sclérose en plaques traitée par une injection intrarachidienne de 20.000 unités de pénicilline diluée dans 5 cc. de sérum physiologique. «Nous avons observé une méningite clinique et biologique avec hyperalbuminose et pléiocytose (à polynucléaires prédominants) du liquide céphalorachidien. Guérison en quatre jours.»

ne

Deux autres cas concernent des «convulsions épileptiformes survenues après injections intrarachidiennes de pénicilline effectuées pour traiter des méningites otogènes»: «Le premier cas guérit. -— Dans le deuxième cas, mortel, il s'agissait d’un homme de 50 ans qui présentait une otorrhée chronique.» L’écoulement tarit, mais, 15 jours plus tard, une méningite se manifesta: «méningite suppurée à la ponction lombaire. Après évidement pétromastoïdien, on entreprit un traitement à la pénicilline comportant, outre 1.000.000 d'unités par voie intramusculaire, 250.000 unilés (!!) diluées dans 10 cc. de sérum physiologique par voie rachidienne. Une heure et demie après l'injection intrarachidienne, se produisit un état de mal comitial avec crises subintrantes, pendant 16 heures. Le malade mourut. A l’autopsie on trouva un énorme cerveau œdémateux».

Le quatrième cas «concerne un malade de 54 ans, opéré pour hématome sous-dural post-traumatique. (Cet hématome ne s’était jamais manifesté par des crises d’épilepsie. Après l’intervention, il se produisit une ostéite du volet, traitée et temporairement guérie par la pénicilline. Deux ans plus tard, le sujet étant alors en parfaite santé, se reproduit une suppuration de la cicatrice opératoire. Le médecin pratique localement et assez profondément une injection de pénicilline. Deux heures après l'injection, le malade présente une crise comitiale, d’abord localisée, bravais jacksonnienne, puis généralisée. Malgré une injection intramusculaire de Gardénal, l’état de mal persiste six heures. Guérison sans séquelles.> —— Dans ce dernier cas, il s’agit donc d’une crise épileptique déclenchée par l’application locale sur le cerveau (exactement: sous-durale) de pénicilline, dont l'effet ne peut être rapporté qu’à une irritation locale directe.

BEIcKERT et NŒTZEL ont publié récemment (1952) un cas de méningite traumatique dans lequel, à la suite d’un traitement à la pénicilline, qui comporta une injection intramusculaire de 5.000.000 unités et deux injections intrarachidiennes de 20.000 unités (diluées dans 10 et 20 cc. de solution physiologique), se produisit un exanthème et des phénomènes pathologiques qui

aboutirent à la mort par paralysie du centre respiratoire. L’autopsie montra un œdème cérébral avec hémorragies par diapédèse et nécroses. Les auteurs comparent ces lésions avec celles que l’on a observées dans le cerveau après traitement salvarsanique et admettent que leur cas est dû à une réaction allergique à la pénicilline, ce qui nous semble très discutable, pour ne pas dire arbitraire: en effet, tous les symptômes observés, aussi bien anatomiques que cliniques, peuvent très bien s’expliquer par la maladie en cause, à savoir la méningite traumatique.

PATHOGENIE DES COMPLICATIONS

En ce qui concerne les accidents tardifs qui surviennent au décours d’une méningite traitée par la pénicilline, plusieurs FREE les attribuent à la pénicilline elle-même. De Sèze, p. ex. S exprime ainsi: «L’apparition tardive des accidents à un moment où la méningite est le plus souvent guérie ou en voie de guérison, et dans notre cas l’éclosion soudaine de la paraplégie quelques secondes après l’injection intrarachidienne, prouvent que c’est bien la pénicilline qui est responsable...»

Quelques auteurs, notamment Læffler en Suisse, Mattei et Simonin, de Sèze en France, Beickert et Nœtzel en Allemagne, admettent que la pénicilline agit par sensibilisation. Les accidents tardifs seraient alors de nature allergique, ce qui n’est pas prouvé: «Certes nous ne pensons donner aucune preuve que notre malade présentait une sensibilisation à la pénicilline: les épreuves de sensibilisation pratiquées chez elle (épidermo-, cuti- et intradermoréactions à la pénicilline, épreuve de Prausnitz-Kustner) ont été négatives. Elle n’avait jamais reçu antérieurement de pénicilline. Cependant, la brusquerie des accidents, le rôle que semble y jouer le déclenchement local d’une intense vasodilatation rappellent bien ce qui se passe dans le processus de sensibilisation allergique ou anaphylactique, et puisque les accidents surviennent constamment à la suite d’injections intrarachidiennes plusieurs fois répétées, on ne peut s'empêcher de penser à une sorte de phénomène d'Arthus méningé.> (de Sèze).

Il est dès lors assez surprenant que ces auteurs n’aient pas songé à essayer d'empêcher ces manifestations au moyen d’antihistaminiques de synthèse.

D’autres auteurs attribuent les complications, ou plutôt les séquelles de l'infection méningée, à la formation d’adhérences qui empêchent la pénicilline de parvenir au centre de certains foyers. Cette explication paraît valable dans bien des cas, surtout dans les méningites à pneumocoques (Hutchins et Davies), mais aussi dans certains cas de méningite méningococcique, comme celui rapporté par Forrest.

Enfin, certaines réactions épileptiformes peuvent être provoquées par des impuretés contenues dans certains échantillons de pénicilline (Walker et Johnson).