C. — Méthylarsinate disodique

Considérations générales. — On s'est avisé, dans ces derniers temps, que les cacodylates, malgré leurs avantages thérapeutiques, sont loin d'être dépourvus d'incoi^vénients, inconvénients que je me suis moi-même efforcé

Lacmomer. — Nouveaux traitements. 4

50 LES .NOL'VKAI'X THAITEMENTS

de mettre en évidence (voyez ci-dessus, p. 42), et parmi lesquels il faut mentionner, d'une part la difficulté pratique et le coùtde Tadministration parla voie hypodermique, à laquelle se prêtent peu volontiers les malades qui réclament un traitement de longue durée, et dont le choix est cependant imposé^ par les accidents toxiques qu'entraîne presque fatalement l'emploi de la voie gastrique, et d'autre part les phénomènes d'accoutumance qui font que, au bout de deux ou trois mois, « l'action du cacodylale semble s'être épuisée » (Pujade).

C'est en cherchant une combinaison organique d'arsenic qui fût dépourvue de ces inconvénients et pût être administrée, d'une manière continue et inoffensive, par la bouche, que le professeur A. Gautier, avec la collaboration de son préparateur, le D"" Mouneyrat, découvrit les remarquables propriétés tliérapeutiquesduméthylarsinate disodique, dont l'acide (méthylarsinique) avait été antérieurement étudié, au point de vue chimique, par Baeyer, et que l'on désigne sous le nom à'arrhénal, afin d'éviter de le confondre avec le méthylarséniate sodique, qui est extrêmement vénéneux.

Chimie. — Le méthylarsinate disodique n'appartient pas à la même famille que les cacodylates bien qu'il jouisse de propriétés thérapeutiques analogues. Sa formule est ClfWsO^Na^ : dans l'eau cristallisée il renferme, en outre, 5 H-0 de cristallisation. L'acide méthylarsinique se distingue donc de l'acide cacodylique en ce que un des deux groupes méthyle de ce dernir est remplacé par un groupe OU.

Par le fait même de la constitution chimique de ce corps, un premier avantage. ressort, c'est que, par dédoublement dansl'économie, l'arrhénal ne peut donner d'oxyde de cacodyle, attendu que, pour cela, il faut qu'il y ait deux groupes méthyle fixés sur l'arsenic. Or. comme les troubles gastro-intestinaux, congestifs, néphrétiques et l'odeur alliacée si désagréable de l'haleine, de la sueur et de

peau sont imputables à Toxyde de cacodyle, rien de pareil n*est à craindre et ne se produit en effet avec l'arrliénal.

L'arrhénal est un sel blanc, cristallisé en prismes, s'effleurissant à Tair sec en perdant son eau de cristallisation; fondante 139-1 40*" G., quand il n'est pas desséché et, quand il est desséché, se décomposant sans fusion au-dessus de 300° G. , en mettant en liberté de Tarsenic métalloïque ; il possède une réaction basique (rougit le phénolphtaléine) et une saveur analogue à celle du bicarbonate de soude, et est soluble dans Teau, peu soluble dans l'alcool, insoluble dans Téther, la benzine elles huiles. Gomme il est très stable, ainsi qu'on l'a vu, ses solutions peuvent être stérilisées sans aucun inconvénient*.

Physiologie. — Examinons maintenant les propriétés physiologiques de ce nouveau médicament, puisque ce sont ces propriétés qui doivent guider l'application thérapeutique.

Bien que peu d'expériences concluantes aient été jusqu'ici tentées, cependant quelques données précises ressortentdes observations recueillies.

En premier lieu, c'est l'action modératriceque cette préparation exerce sur le métabolisme. Tous les composés arsenicaux jouissent, on le sait, de cette propriété, mais elle apparaît ici avec une netteté beaucoup plus grande, parce qu elle n'est pas masquée par les phénomènes toxiques.

En effet, dans trois cas de tuberculose pulmonaire, observés par le professeur A. Robin, cas où les échanges gazeux étaient, comme il est de règle dans cette infection, très augmentés, le méthylarsinate disodique a abaissé le chimisme respiratoire vers la normale.

Ce ralentissement des échanges gazeux explique» comme

1. D' Mouneyrat : Méthylarsinate de soude (Bull, des sciences pharmacologiques, mars 1902).

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MH'iaux, la médication arrhénique endigue la »n, et favorise ainsi indirectement la producnaloblastes et des hématies et par conséquent I du taux de Thémoglobine, de la consommabue et des oxydations et des échanges gazeux. , d'après A. Gautier, le D"" Billet a constaté, -cas de malaria grave, à la suite de l'emploi du «uate.

kiunucléose, provoquée par Tusage des combinai- ^Auiques d'arsenic, permet d'interpréter l'action iication arrhénique sur le système nerveux et la •\, Gautier a rappelé justement que l'arsenic préalablement fixé et transformé par les monous avant d'être utilisé par l'économie, et le pro- »Kenaut, de Lyon, a montré que l'arsenic ainsi se fixe de préférence sur le système nerveux, où 4)sti tue partiellement au phosphore, d'où la prode ces lécithines arsenicales dont on signale i*nce. La conséquence de cette fixation d'arsenic par rone est évidemment une modification corresponde ses réactions fonctionnelles, de ses propriétés, luanifeste d'ailleurs aussitôt l'atténuation de son exci- • iié. Or la consomption tuberculeuse en particulier et iêvations thermiques ne sont-elles passons la dépene du système nerveux ? Par suite, en modérant l'exci- .ité du neurone, son aptitude réactionnelle, ne modèrepas du même coup la consomption et la fièvre, ne ularise-t-on pas, indirectement, les oxydations et l'aslilation, puisque, s'il est aujourd'hui difficile d'admet- Texiilttice de centres et de nerfs spécifiquement tro- 'loit cependant reconnaître à la synergie ner- Uience déterminante sur la bonne nutrition

, au fond, le mécanisme essentiel de l'accède la médication arrhénique. Et on trouve i>ositive du bien fondé de cette interprétation, -ultats satisfaisants obtenus par l'admin'''*'*'^-

o4 LES NOUVEAUX TRAITEMENTS

tion de Tarrhénal, d'une part dans certaines névroses, dans la chorée hystérique et la chorée de Sydenham, dans l'épilepsie, ainsi que dans les vomissements de la grossesse d'origine centrale, et d'autre part dans les dermatoses, où les troubles nutritifs généraux et nerveux interviennent. Somme toute, et abstraction faite de sa toxicité à peu près nulle, — circonstance très heureuse qui permet un emploi soutenu, — l'arrhénal a pour propriété fondamentale son action modératrice sur l'excitabilité nerveuse, action qui tient en puissance son influence sur le métabolisme et l'hématopoièse, l'excitation réflexe, la fièvre, la consomption. C'est de cette propriété fondamentale que dérivent toutes les applications thérapeutiques du méthylarsinate disodique.

Applications thérapeutiques. — Elles sont multiples, mais on peut néanmoins les grouper en quatre catégories principales.

1° La tuberculose et la prétuberculose. Môme chez les fiévreux et dans la tuberculose au 3® degré, l'arrhénal a donné des résultats très encourageants, moins sûrs et moins encourageants évidemment que dans la tuberculose au premier degré, où la guérison semble, sinon de règle, du moins fréquente. En tout cas, comme en font foi les observations recueillies par le professeur A. Robin et publiées par A. Gautier, les forces et l'appétit se relèvent, le sommeil redevient calme, les sueurs nocturnes s'atténuent, le poids du corps augmente, — résultats déjà constatés avec les cacodylates, mais que Ton retrouve ici plus constants, plus réguliers et progressifs, au lieu d'être momentanés. Souvent la fièvre tombe et les lésions pulmonaires ont tendance, quand elles ne sont pas trop sérieuses, à se scléroser ; en même temps et naturellement, la dyspnée, la toux, les expectorations diminuent et peuvent même disparaître complètement.

Mais quelle est la suite de cette amélioration ? 11 est bien difficile de répondre dès maintenant à cette question,

attendu que les observations sont encore peu nombreuses et de durée trop courte. Chez les malades profondément atteints, qui ont une température vespérale dépassant 39° G. et dont les lésions sont graves et étendues, Tamélioration ne sera presque toujours que passagère. Mais dans les cas légers, apyrétiques, chez les malades dont la nutrition s'est maintenue, nous avons toute raison de croire qu'il n'en sera plus de même. La facilité d'usage du méthylarsinate disodique, son défaut presque absolu de toxicité, le rythme de son emploi qui évite Taccumulation, permettent d'espérer des résultats définitifs, des guérisons avérées, que viendront assurer les mesures diététiques et hygiéniques propres à réveiller les défenses organiques et à les maintenir en bon état.

Pour ces raisons, on a déjà constaté d'après les D" Pujade et Gilbert, l'influence favorable de l'arrhénal, d'une part dans Yemphysème, Vasthme, la bronchite chronique, la grippe y d'autre part dans certaines leucémies ganglionnaires, dans les adénites locales et Vadénopathie, qui sont souvent, chez les enfants, les préfaces de la tuberculose.

2° La malaria et les fièvres paludéennes. Ici, d'après le D*" Billet, le succès est constant, net et décisif. Les accès, quel que soit leur type, même ceux à caractères pernicieux, cèdent sans retour à l'administration du méthylarsinate disodique sous forme de 2 ou 3 injections souscutanées au plus. Nous connaissons le mécanisme de cette action prompte et efficace, mais ce qu'il convient de mettre en évidence, c'est que l'arrhénal présente sur la quinine et ses sels deux avantages inestimables. En premier lieu l'estomac, bien loin de se délériorer, comme il le fait sous l'influence des doses fortes et répétées de sels quiniques, s'améliore et reprend son activité fonctionnelle puisque les malades, au lendemain même du dernier accès, demandent à manger et voient leurs fonctions digestives se rétablir rapidement. En second lieu, la déglobulisation que chaque accès et chaque dose de quinine aggravent, est entravée, comme on Ta vu précédem-

56 LES NOUVEAUX TUAITEMEXTS

menl, et fait place à une hématopoièse active, de sorte que, comme le dit A. Gautier, Tanémie palustre est supprimée d'emblée. Ce sont là des avantages qui, joints à Taction phagocytaire et antipyrétique spéciale de Tarrhénal, doivent faire considérer dès à présent ce nouveau remède comme le véritable spécifique contre les fièvres paludéennes.

3° Certaines névroses et spécialement Yépilepsie, la chorèe et Vhémichorèe hystérique et la chorée de Sydenhanij qui sont, d'après Robin et Variot, notablement abrégées dans leur durée, et enfin les vomissements de la grossesse, d'origine centrale, qui, suivant Pinard, sont rapidement guéris.

4<* Enfin plusieurs dermatoses, comme le psoriasis^ Yeczéma^ où Tarrhénal a sur le cacodylate l'avantage de pouvoir être administré très longtemps et très facilement sans inconvénient, et peut-être enfin la syphilis, oii d'après A. Robin, le méthylarsinate guérit rapidement les lésions des muqueuses et de la peau, et le cancer, suivant le D"* Pétrini. En ce qui concerne la carcinomatose, il faut noter que le méthylarsinate semble produire sur les phénomènes d'excitation et de douleur une action sédative remarquable, en même temps que, en stimulant l'appétit et les fonctions assimilatrices, il paraît enrayer les progrès de la cachexie.

Administration et doses. — L'administration de l'arrhénal est des plus simples et des plus faciles, mais il est absolument indispensable, comme on le comprend aisément, que le produit soit chimiquement pur et exempt notamment de tout composé arsenical minéral qui le rendrait toxique. Le mode d'emploi habituel est l'ingestion par la voie buccale, àla dose de 2 à3 centigrammes par jour, 5 au plus. En aucun cas (sauf malaria et vomissements), il n'est nécessaire de dépasser cette dose, car, en Taugmentant inconsidérément, on peut risquer quelques accidents, coliques, diarrhée, poussées congestives, particu-

lièrement du côté des poumons. On administre l'arrhénal au moment des repas (y n'exerce aucune action inhibitrice sur la digestion) sous forme soit de granules dosés à 1 centigramme, soit de solution titrée, dont 5 gouttes, comptées au compte-gouttes ordinaire, répondent à 1 centigramme du médicament.

Dans quelques cas, notamment dans les accès graves de fièvre palustre et dans les vomissements de la grossesse, où l'on force les doses, et où il faut ménager la susceptibilité de l'estomac, on doit de préférence recourir aux injections hypodermiques. Dans ce cas, on prépare une solution stérilisée à 1/40, dont chaque centimètre cube renferme 2o milligrammes d'arrhénal; 1 à 4 centimètres cubes, /?ro die, suivant les cas. Il existe aussi des ampoules toutes préparées d'arrhénal pour injections sous-cutanées, à 5 centigrammes par centimètre cube. Ces injections ne sont pas douloureuses et sont toujours bien supportées.

Enfin, il convient, quand on institue ce traitement, d'insister sur la nécessité de fractionner les doses, et d'en interrompre, d'une manière méthodique, l'administration. La dose de 5 centigrammes pro die doit être prise de préférence en deux fois, et continuée pendant quatre à sept jours au maximum (A. Gautier dit cinq jours), puis interrompue pendant un laps de temps de même durée, pour reprendre ensuite, etc. Le traitement qui resterait ininterrompu pendant plus de dix à douze jours ne donnerait pas les résultats satisfaisants qu'on est en droit d'en attendre, car il se produirait des phénomènes d'accumulation fâcheux. Mais, si Ton a soin de veiller rigoureusement à ces interruptions et à ces reprises régulières dans l'administration du remède, on ne constate jamais aucun inconvénient, ni dyspepsie, ni gastrite, ni diarrhée, ni coliques, ni odeur alliacée de l'haleine, des sueurs, de la peau, ni congestion rénale, hépatique ou pulmonaire, ni albuminurie par conséquent, ni stéatose du foie, ni éruptions cutanées, ni paralysies, etc. Toutefois chez les sujets qui ont de Tinsuffisance hépatique, de la cirrhose, qui

58 LES NOUVKAUX TnAlTBME.NTS

sont cardiaques, qui ont des hémorrhagies intestinales ou des hémoptysies, il faut surveiller l'action du médicament et ne recourir qu'aux doses les ^us faibles.

D. — Dérivés du Vanadium.

Chimie. — Dans ces dernières années, quelques expérimentateurs ont attiré l'attention sur les propriétés thérapeutiques de certains dérivés du vanadium, l'acide vanadique et lesmétavanadates notamment^ qu'ils considèrent comme de puissants modificateurs de la nutrition et des échanges cellulaires.

L'acide vanadique dérive de l'anhydride vanadique Va*0' en présence de leau, et donne avec les bases un grand nombre de sels, dont les uns sont neuti^es et les autres acides; ces derniers sont les bi-, tri-, tétra-, penta-vanadates; les premiers, les ortho-, raéta-, paravanadates, très instables, se transformant facilement l'un dans l'autre, et . dérivant des trois états allotropiques de l'acide vanadique; le meta seul est officinal et le métavanadate de soude est un corps solide, blanc, cristallin, insipide, assez soluble dans l'eau. Cependant Laran utilise l'acide vanadique pur, et on a préparé des vanadates de lilhine, de fer, des phospho-vanadates de soude, etc., lesquels n'ont pas encore été suffisamment étudiés. Quant à la Farmdme d'Hélouïs, elle paraît composée d'un sel de tétroxyde de vanadium associé à une substance oxydante, peut-être du chlorate de soude, mais, comme sa composition n'est pas exactement connue, nous ne pouvons la faire figurer que pour mémoire dans cette étude.

L'application thérapeutique des sels de vanadium a été inspirée par leur propriété la plus remarquable, le pouvoir oxydant en présence des chlorates alcalins Hautefeuille et Bareswill, puis Witz çt Osmond ont constaté que, lorsque l'acide vanadique se trouve en présence de certaines combinaisons organiques et d'un corps oxydant, il cède de l'oxygène à la matière organique, se transforme

en acide hypovanadique, puis, reprenant de l'oxygène au corps oxydant, se reconstitue en acide vanadique et ainsi de suite. Certains dérivés du vanadium sont donc des pourvoyeurs d'oxygène, des oxydants permanents^ et cette propriété a été heureusement utilisée dans les industries chimiques, en teinture notamment.

Le rôle de navette de l'acide vanadique a immédiatement fait penser à ce qui se passe dans le sang. Witz et Osmond s'exprimaient en effet ainsi : « Si on songe que l'hémoglobine joue normalement dans le sang un rôle qui rappelle assez bien celui du vanadium dans la préparation du noir d'aniline aux chlorates, on est conduit à penser que le vanadium pourrait peut-être déterminer dans les êtres vivants des oxydations d'une nature spéciale et jouir de propriétés physiologiques intéressantes. » Cette notion s'est précisée avec les recherches de Bunge, montrant que les transformations de l'hémoglobine sont analogues à celles que subissent dans la nature les oxydes ferreux et ferrique, ou encore, suivant G. Pouchet et Roux, le protoxyde et le bioxyde de manganèse; elle s'est étendue quand Laumonier eut prouvé, à propos de l'hémocyanine des crustacés et de certains mollusques, que ce qui importe réellement ce n'est en réalité ni le fer, ni le cuivre, ni le manganèse, mais la seule qualité de ces corps d'être de puissants oxydants. Dans l'organisme, ce mouvement de va-et-vient des atomes d'oxygène autour d'un corps qui, par lui-même, ne change pas, fournit à l'économie la quantité d'oxygène dont elle a, besoin pour sa production d'énergie. Mais quand, pour une raison ou pour une autre, l'hématose est insuffisante, quand les combustions intraorganiques sont diminuées, peut-être est-il possible d'utiliser les propriétés oxydantes de certains corps, d'administrer des produits, pourvoyeurs d'oxygène comme le fer, qui puissent, par conséquent, suppléer dans une certaine mesure au déficit de l'oxygène physiologique, contribuer à activer les oxydations et ainsi d'une part augmenter la production d'énergie, les besoins

de la synthèse assimilatrice, et d'autre part atténuer la virulence de certaines bactéries et diminuer, en les oxydant, la toxicité de leurs produits de sécrétion. Telles sont les considérations théoriques qui, semhle-t-il, ont poussé à essayer l'action thérapeutique des dérivés du vanadium.

Toutefois, si les dérivés vanadiques cèdent, aux matières organiques avec lesquelles ils sont en contact^ de l'oxygène, il est bon de se demander à quelle source eux-mêmes l'empruntent. Dans la production du noir d'aniline, on peut admettre à la rigueur que les sels de vanadium se contentent d'enlever à l'acide chlorique l'oxygène qu'ils cèdent ensuite à laniline. Mais, dans l'application thérapeutique, quels corps viennent satisfaire aux transformations cycliques du vanadium ? L'incertitude est à cet égard si complète, que l'inventeur de la vanadine a associé, au sel de vanadium employé, une substance oxydante destinée précisément à céder petit à petit son oxygène. Laissant de côté ici la toxicité possible du produit ainsi désoxygéné, il convient de noter que la quantité de vanadium et de la substance oxydante associée (chlorate de soude, par exemple) quotidiennement ingérée est si faible que si l'oxydation est directe, a lieu par conséquent une fois pour toutes, il ne saurait y avoir une augmentation bien sensible des combustions intraorganiques. Cette considération a poussé les auteurs lyonnais à accepter une autre interprétation de ces phénomènes ; pour eux les oxydations que le vanadium détermine sont indirectes, ce corps, à doses infinitésimales, agissant exactement de la même manière que les ferments oxydants ou oxydases, et, en quelque sorte, par une action de présence, dont le mécanisme est inconnu. Mais cette tentative d'interprétation nous paraît, pour le moment au moins, inutile, car, comme nous le verrons plus loin, le pouvoir oxydant des sels vanadiques est, dans l'organisme, sinon tout à fait nul, au moins très diminué. Peut-être cela tienl-iiàceque précisément le vanadium ne trouve pas facilement à Tinté-

rieur du corps des matériaux capables de fournir Tox^gène de ses transformations cycliques.

Physiologie. —Venons-en maintenant à Taction physiologique. D'abord les dérivés du vanadium sont très toxiques; en injection intraveineuse, 17 milligrammes de metavanadate de soude suifisent, d'après Lyonnet, Martz et Martin, pour tuer en quelques minutes un kilogramme de lapin ; il faut, par la voie gastrique, une dose beaucoup plus forte (20 centigrammes) et la mort n'arrive qu'au bout delà heures. Le chien estplus résistant; d'après les auteurs précédents, il faut 75 milligramnies de vanadate par kilogramme pour amener la mort. Suivant Hallion et Laran, l'acide vanadiquetue le chien à la dose de 8 milligrammes par kilogramme, et le métavanadate de soude, à la dose de 11 à 23 milligrammes, suivant les cas. Laran a montré, en outre, qu'il est très difficile de fixer la dose mortelle par ingestion, attendu que, au delà de 3 milligrammes par kilogramme, l'animal vomit tout ce qu'il a dans l'estomac. Tous les animaux meurent avec de la dypsnée, généralement intense; le lapin a des convulsions, le chien présente une hypothermie souvent considérable. A l'autopsie, on ne peut guère signaler que de la congestion des reins et du foie, quelquefois de la dégénérescence graisseuse du foie, plus rarement du cœur, mais, chose surprenante, les globules rouges ne sont jamais altérés, à aucun moment de l'intoxication; comme le -remarque Manquât, il est bien diflicile de s'expliquer que les dérivés vanadiés ne déterminent pas, étant données leurs propriétés, d'altérations globulaires.

En ce qui concerne l'action cardio-vasculaire, les avis semblent partagés. Tandis que Lyonnet, Martz et Martin croient que ni le cœur ni la circulation générale ne sont atteints, et qu'ils conservent l'intégrité complète de leur fonctionnement, Hallion et Laran, au contraire, soutiennent, conformément à l'opinion de Kobert, qu'il se produit des troubles circulatoires, qui ne sont pas sans ana-

62 LES nou\t:aux traitements

logie avec ceux qu'occasionne la digitale ; de là découle la nécessité de n'employer les composés du vanadiam qu'avec la plus grande circonspection. D'après ces derniers auteurs^ on note en effet : au début de l'intoxication, contraction active, augmentation de la pression artérielle ; — à la fin relâchement des vaisseaux et diminution de la pression. Quant au cœur, d'abord renforcé, il se ralentit ensuite, devient irrégulier, s'affaiblit et s'arrête, mais seulement après la respiration. Comment des phénomènes si importants ont-ils pu échapper aux observateurs lyonnais? Faut-il admettre, avec Anceau, que la dyspnée excessive que manifestent les animaux intoxiqués, leur a masqué l'intensité des troubles cardio-vasculaires.

Chez les animaux recevant des doses fortes, mais insuffisantes néanmoins pour amener la mort immédiate, on constate la perle de l'appétit, l'amaigrissement, la diarrhée, finalement et au bout de plus ou moins de temps, la mort, tandis que, avec des doses extrêmement faibles d'acide vanadique ou de métavanadate, on obtient une augmentation notable de l'appétit, du poids du corps et quelquefois des forces.

Ces derniers phénomènes ont été également observés chez l'homme traité par des doses thérapeutiques de sels vanadiques. Mais la question est de savoir quelle interprétation rationnelle on en peut donner. On pourrait croire a priori que ces phénomènes sont dus à la suractivation des oxydations intraorganiqaes sous l'influence du vanadium. Or, il n'en est rien, et cette suractivation des oxydations paraît des plus problématiques, au moins dans les conditions actuelles de l'application thérapeutique.

En effet, Lyonnet, Martz et Martin ont montré que, in vitro, les vanadates aux doses thérapeutiques n'exercent aucune action appréciable sur les sucs digestifs, le sucre du sang, les levures ; de plus, ces sels n'ont, contrairement à ce qu'on aurait pu induire de leurs propriétés oxydantes, qu'un pouvoir antiseptique extrêmement faible. Chez l'être vivant, l'action n'est guère plus notable ;

il n'y a pas, comme il a été dit, d'altération globulaire; le coefficient d'oxydation azotée de l'urine estàpeine relevé, passant de 0,7t5 à 0,80, — de 0,83 à 0,84, dans les deux cas rapportés par Lyonnet, Martz et Martin, de 0,79 à 0,82 dans le cas cité. par Laumonier; Manquât n'a pas constaté non plus un relèvement accusé de ce coefficient.

Ainsi, des quelques chiffres précis que nous possédons, on peut seulement conclure, pour le moment, que le vanadium ne produit pas, dans l'organisme, cette exagération des combustions intraorganiques sur laquelle on avait théoriquement fondé de si belles espérances. C'est donc à un autre mécanisme qu'il convient d'attribuer le retour de l'appétit, l'augmentation du poids du corps, assez souvent constatés, et peut-être Berthail approche-t-il beaucoup de la vérité, quand il reporte le pouvoir anéritif des vanadates à l'excitation qu'ils produisent dansT'estomac; cette excitation locale pourrait naturellement entraîner un engraissement consécutif. Certains faits semblent venir à l'appui de cette manière de voir ; ainsi l'amélioration, quand elle se produit, ne dure guère que ce que dure l'administration du remède ; il n'y a donc pas d'effet d'accumulation et l'action est purement locale et spécifique ; d'autre part, si Lyonnet n'a pu retrouver que des traces de vanadium dans l'urine d'un chien intoxiqué, Hélouïs a constaté qu'une partie du vanadium est éliminée avec les matièree fécales, l'autre par l'urine. Enfin dans certaines dyspepsies, le fonctionnement de l'estomac est certainement influencé d'une manière heureuse par le vanadium. Remarquons du reste que l'interprétation de Berthail rend parfaitement compte, sans qu'il soit besoin de faire intervenir le pouvoir oxydant, de l'amélioration constatée dans plusieurs cas de chlorose, d'anémie, de dépérissement dû à l'anorexie nerveuse, etc.

Evidemment, la vivacité de l'appétit, et Conséquemment ringestion d'une quantité plus considérable d'aliments, peuvent entraîner le relèvement et l'augmentation des forces, mais pas nécessairement, car les matériaux absor-

hés, au lieu d^étre utilisés par les synthèses assimiialrices^ se déposent simplement sous forme de réserves, ce qui est, physiologiquement^ tout différent.

En résumé, les dérivés du vanadium sont très toxiques, ils déterminent des troubles cardio<vasculaires, des vomissements, de la diarrhée ; à doses thérapeutiques, leur pouvoir antiseptique est très faible et leurs propriétés oxydantes extrêmement réduites; d'où, dans les infections graves, et contrairement aux prévisions théoriques, leur inactivité soit sur les bactéries, soit sur leurs toxines ; mais ils paraissent agir sur Testomac, principalement par excitation, avivent l'appétit et peuvent produire l'augmentation du poids et le relèvement des forces. Cette action d'ailleurs est passagère et ne peut conduire qu'indirectement (par l'effet de la suralimentation conséquente) à la guérison. Ce sont donc surtout des apéritifs. Cette propriété est précieuse, car, encore que l'augmentation de l'appétit n'entraîne pas nécessairement une augmentation correspondante de l'assimilation, elle constitue cependant pour le malade une circonstance très encourageante, qui lui remonte le moral, le fait patienter,"permet peut-être d'instituer ou de continuer des traitements d'effets moins apparents mais plus sûrs.

Thérapeutique. — Bien que les résultais expérimentaux n'aient répondu qu'en partie aux promesses théoriques, cependant les dérivés du vanadium ont été employés dans un grand nombre de maladies, particulièrement dans la chlorose, l'anémie, la neurasthénie, certaines formes de la dyspepsie, l'albuminurie, la diabète, etc. ; mais les effets sont inconstants ; il y a parfois de l'intolérance, ou bien de l'accoutumance ; l'amélioration cesse quand on cesse l'administration du remède et les patients ne tardent pas à perdre tout ce qu'ils avaient paru gagner. Cependant, on constate une diminution, dans la diathèse urique, de l'acide urique, et dans le diabète, du sucre urinaire, diminution passagère et dont l'amplitude est très variable ;

en outre, dans la chlorose, les tissus reprennent assez vite une teinte rosée. Enfin, Berthail a obtenu quelques résultats dans rimpaludisme, et Laumonier a vu un cas d'obésité (homme de 30 ans), très sensiblement amélioré par un traitement prolongé.

Toutefois, c*est chez les tuberculeux au début que les dérivés du vanadium ont manifestement agi avec le plus d'efficacité. Les cas de ce genre, traités avec succès, sont déjà relativement nombreux, et pour eux, bien que limitée presque toujours à la durée même du traitement, l'amélioration est moins inconstante ; souvent l'anorexie disparaît, l'appétit croît, le poids augmente et l'évolution de l'infection paraît modifiée dans un sens plutôt favorable, résultats du reste conformes à ce que Hallion a observé chez des cobayes tuberculeux.

Il me paraît très difficile d'interpréter autrement que par une'action excitante sur l'estomac l'effet du vanadium dans la tuberculose, car, en invoquant l'intervention de son pouvoir oxydant, on se heurte à une difficulté insurmontable. Robin et Binet ont en effet démontré que le terrain de la tuberculose est préparé par une déminéralisation intense et par des échanges respiratoires exagérés ; la tuberculose s'attaque donc de préférence aux individus en consomption, aux individus chez lesquels ilya suractivation des combustions intraorganiques. Pour mettre obstacle à l'invasion bacillaire ou pour la combattre, il faut par conséquent diminuer le besoin des tissus pour l'oxygène, fournir à celui-ci des combustibles autres que les tissus eux-mêmes et reconstituer la minéralisation (Robin). Or, si le vanadium agit, dans la tuberculose, par son pouvoir oxydant seul, bien loin d'enrayer la consomption il l'aggrave au contraire et tend à précipiter l'évolution de l'infection, tandis que s'il intervient en excitant simplement l'estomac, l'ingestion et l'absorption conséquentes des masses alimentaires peuvent pourvoir dans une certaine mesure à la fixation de l'oxygène en excès, et à la reminéralisation et par suite enrayer la consomption

Laumonieii. — Nouveaux traitements 5

et la destruction des tissus. De là évidemment l'amélioration constatée parfois chez les tuberculeux soumis à la médication vanadique.

Ajoutons enfin que, d'après Weber, il y a contre-indication de cette médication chez les artério-scléreux athéromateux qui présentent, par l'emploi des dérivés du vanadium, une exagération de leurs troubles habituels.

Administration et doses. — On prescrit le métavanadate de soude à la dose quotidienne de 1 à 5 milligrammes, un jour sur deux, soit en solution, soit sous forme de granules à 1 milligramme exactement titrés. 11 ne faut pas dépasser, pro die, la dose de 5 milligrammes et on doit interrompre le traitement de temps à autre. Le professeur Robin prescrit une demi-heure avant chacun des deux principaux repas, une cuillerée à café de la solution suivante :

Métavanadate de soude 08',03

Eau distillée 150 grammes.

Soit 2 milligrammes par jour ; ne jamais continuer le médicament plus de huit jours consécutivement et le cesser même au bout de quatre à cinq jours, s'il a produit son efifet. .

Chez les rhumatisants, on peut utiliser le métavanadate de lithine, aux mêmes doses que le sel de soude ; mais, étant donnée la quantité extrêmement faible de lithine introduite ainsi, cette substitution ne paraît guère utile.

Laran prescrit l'acide vanadique pur à la dose de 1/2 milligramme à 1 milligramme 1/2 par vingt-quatre heures ; il l'associe parfois aux chlorures et aux phosphates.

En injection hypodermique, on emploie le métavanadate à la dose de 1 milligramme, et l'acide vanadique à celle de 1/2 milligramme.

Avec ces faibles doses, les accidents de la médication vanadique sont extrêmement rares ; on ne constate que tout à fait exceptionnellement une légère diarrhée, d'ail-

leurs passagère, des bouffées congestiveset un peu de tendance à la dyspnée.

E. — Persulfates.

Chimie. — Les persulfates, et spécialement le persulfate de sodium, ne sont entrés dans la thérapeutique qu'au cours de ces trois dernières années. C'est R. Friedlânder qui, le premier, en 1899, utilisa les propriétés antiseptiques du persulfate de soude. Au commencement de 1900, le D' J. Nicolas, de Lyon, étudia la toxicité et le pouvoir apéritif de ce sel, puis le D' Garel, médecin des hôpitaux de Lyon, et le professeur A. Robin l'appliquèrent au traitement des différentes formes de l'anorexie, spécialement chez les tuberculeux.

Cependant, depuis la découverte, par Berthelot, de l'anhydride persulfurique et de l'acide persulfurique, les persulfates étaient connus et employés particulièrement en photographie pour enlever l'hyposulfite de soude. Ce sont des sels blancs, cristallins, très altérables à l'état sec par l'air et la lumière, et que l'on obtient dans l'électrolyse des sulfates additionnés d'acide sulfurique (Troost). En raison de cette instabilité, les solutions thérapeutiques doivent être préparées avec beaucoup de soins et conservées, à l'abri de l'air, dans des flacons en verre coloré. Malgré tout, ces sels ne paraissent pouvoir se conserver, comme l'a rappelé Crinon, qu'en solution acide, et c'est pourquoi on les additionne au préalable d'une petite quantité d'acide sulfurique. La maison Lumière, de Lyon, a préparé une solution de persulfate de soude qu'elle livre au commerce sous le nom de Persodine. Mais le D»* Mathieu a montré que cette solution renferme une quantité notable d'acide §ulfurique libre, supérieure à celle qu'il convient d'ajouter théoriquement pour assurer sa conservation, ce qui porte à croire que, malgré le soin apporté à la préparation de cette solution, elle se dédouble avec une grande rapidité.

Physiologie. — Les persulfates sont des oxydants énergiques, comparables à cet égard aux sels de vanadium ; Tacide persulfurique se transforme en efiFet facilement en acide sulfurique en cédant de Toxygène. Cette action oxydante est en rapport avec le pouvoir antiseptique que Friedlânder a mis en évidence et dont il s'est servi, pouvoir assez élevé pour permettre de ranger ces substances parmi les antiseptiques forts de Miquel. Malgré ces propriétés oxydantes et antiseptiques, la toxicité des persulfates est moins élevée qu'on aurait pu le croire et inférieure à celle des sels d'arsenic et de vanadium, employés dans un but thérapeutique similaire. Abstraction faite de leurs autres propriétés pharmacodynamiques, c'est là une condition qui doit faire préférer les persulfates, lesquels d'ailleurs paraissent s'éliminer rapidement et facilement et n'ont aucune influence notable sur le cœur et la circulation.

Leur pouvoir antithermique est cependant très accusé. Touslescobayesmis en expérienceparJ. Nicolas ont donné, avec l'administration de persodine par la voie sous-cutanée, un abaissement de température qui a été de 3 à 4° chez les animaux ayant succombé, de 1 à 2^ chez les animaux ayant survécu. Ce pouvoir est encore plus considérable quand on agit par la voie stomacale.

Chez l'homme, on a également observé cette action hypothermisante ; elle y semble cependant moins active et moins nette, puisque l'abaissement de température atteint rarement et ne dépasse presque jamais 1 degré. Il y a là toutefois une indication certaine pour l'emploi des persulfates dans la fièvre des tuberculeux.

On ne connaît encore que très imparfaitement et seulement par les effets secondaires, l'action des persulfates sur la digestion normale et la composition du suc gastrique, — lacune regrettable et qu'il serait urgent de combler, — mais J. Nicolas a cherché l'influence de la persodine sur les digestions artificielles in vitro, diastasique, peptique et pancréatique ; dans tous les cas, cette influence a été à peu près la même, quel que soit le fer-

ment. Au titre 1/6, la persodine abolit la digestion ; à 1/60, elle la ralentit considérablement, un peu moins à 1/^120; du titre 4/600 au titre 1/1200, elle diminue encore l'activité digestive, mais d'une manière de moins en moins perceptible ; or, ce sont ces derniers titres que Ton réalise sensiblement dans l'estomac par l'emploi des doses thérapeutiques. Mais en aucun cas, et ce point mérite d'être noté, la persodine n'a exercé une action favorable sur la digestion artificielle ; jamais elle n'a accru ou accéléré le pouvoir digestif des ferments, au contraire, et même en proportion faible, elle a toujours paru le diminuer.

Quel est donc le mécanisme de l'action physiologique des persulfates? C'est ce qu'il est bien difficile de dire pour le moment, car nous ne savons rien de l'influence de ces sels sur la digestion stomacale et intestinale chez l'animal ou l'homme vivant et nous ne possédons aucune analyse du suc gastrique dans ces conditions. On peut se demander ^u surplus, si l'action apéritive des persulfates n'est pas due, en partie au moins, comme Mathieu paraît disposé à le croire, à l'acide sulfurique libre que renferment leurs solutions.» La limonade sulfurique et l'eau de Rabel diluée ont rendu des services, comme beaucoup d'acides, du reste, dans certains cas d'atonie et de paresse stomacales. Il n'y aurait donc rien d'extraordinaire à ce que la persodine pût produire, par son acide sulfurique libre, une excitation favorable. Le fait que la persodine, dans les expériences réalisées par Nicolas, n'a jamais augmenté le pouvoir digestif des ferments, et d'autre part, l'observation clinique que les persulfates favorisent l'appétit, hâtent l'évacuation de l'estomac, font disparaître les pesanteurs digestives, conduit à penser que ces médicaments agissent probablement comme irritants des cellules de la muqueuse et de la motilité gastrique. Cette action est, sans doute, comparable à celle qu'exercent l'orexine et les dérivés du vanadium K