DÉRIVES RÉCENTS DE LA MORPHINE

A. — Dionine.

La dionine, ou chlorhydrate d'éthylmorphine, a pour formule C^'H^^AzO^HCl, H^O. Elle se présente souslaforme

d'une poudre blanche, cristallisée, amère, inodore, fondant à 123-125** G. et assez soluble dans Teau ; à 15« C, 100 p. d'eau dissolvent 14 p. de dionine.

La dionine paraît, au point de vue de l'action physiologique, être intermédiaire entre la morphine et la codéine, qui est de la méthylmorphine. Cependant les propriétés narcotiques très actives de la dionine la rapprochent davantage de la morphine, tandis que, au contraire, son influence moindre sur les réflexes médull9.ires la rend comparable à là codéine, qui, comme le rappelait récemment Bardet, est un hyposthénisant très marqué. Mais la question qui a le plus préoccupé les auteurs, à cause de l'application thérapeutique, est celle de son influence sur les phénomènes respiratoires. Or Winternitz a montré {Thérap. Monatsch,^ sept. 1899) que, chez l'homme sain, la fréquence respiratoire, Tamplitude des respirations et l'excitabilité des centres nerveux, ne sont aucunement influencées par des doses de 08',06 de dionine, en injection sous-cutanée. Les expériences ont été faites chez des personnes à jeun dans l'appareil Zuntz-Geppert.

vLa dionine est à la fois sédative, analgésique et hypnotique, et elle a reçu, en conséquence, presque dès le début, de nombreuses applications. Korte de Dantzig, Bornikœl de Berlin, et Heim de Vienne l'ont particulièrement expérimentée. Elle donne des résultats satisfaisants dans les affections aiguës et chroniques des voies respiratoires, dans les bronchites, les bronchectasies, l'emphysème pulmonaire, l'asthme, la pneumonie, la tuberculose pulmonaire ; elle calme les quintes de toux douloureuses, facilite les mouvements respiratoires, sans augmenter l'expectoration, calme les malades, sans intervenir, comme il a été dit, pour modifier sensiblement les échanges respiratoires. Comme hypnotique, son action se montre quelquefois, contrairement à celle de la codéine (Bardet), plus énergique et plus sûre que celle du chloral, du sulfonal et du trional, et elle réussit par conséquent là où ces médicaments avaient échoué. Comme analgésique,

la dioDine est également très recommandable, elle calme les plus violentes douleurs et conduit ainsi au sommeil. Heim a obtenu une sédation rapide dans des cas de coliques hépatiques, de névralgies et de migraines, de gastralgies d'origine nerveuse, d'ulcères et de carcinomes de Testomac ; il en est de même de Bornikœl, dans les paramétrites et les carcinomes utérins, ainsi que dans les douleurs du rhumatisme aigu : cet auteur cite même des cas où elle a parfaitement réussi dans les douleurs fulgurantes du tabès et dans les crises gastriques de cette maladie. Cet effet analgésique se fait sentir environ un quart d'heure après l'administration du médicament. Ajoutons enfin que l'éthylmorphine ne cause généralement aux malades aucun désagrément ou accident secondaire fâcheux, tel que douleurs de tête, nausées, vomissements, troubles du cœur, anurie, etc. ; les troubles digestifs et notamment la constipation se montrent à la vérité, mais beaucoup plus rarement qu'avec la péronine.

De môme que ce dernier dérivé de la morphine, la dionine est employée comme anesthésique local, particulièrement en oculistique. Wolberg l'a utilisée avec assez de succès ; la présence de la dionine dans l'œil cause d'abord la sensation désagréable d'un corps étranger, puis une brûlure légère et enfin des larmes ; mais tous ces phénomènes disparaissent rapidement, et l'anesthésie est assez durable. Wolfberg se sert de solutions à 2,5-10 p. 100, mais il recommande de ne les préparer qu'au moment même de les utiliser, car elles laissent rapidement déposer la substance active.

Enfin la dionine ne paraît pas créer d'accoutumance fâcheuse, et comme d'ailleurs sa toxicité est relativement faible, on peut l'employer très avantageusement dans le traitement du morphinisme, car elle amende les symptômes de l'abstention et facilite le relèvement du moral chez les malades.

La dionine s'administre par la voie buccale, rectale et hypodermique: la dose journalière est de l,5centigr. à

3 centigrammes en potion, sirop, pilules; 1 à 2 centigrammes en lavement ou suppositoires ; 1 à 2 centigram-" mes en injections sous-cutanées; dans ce dernier cas, il ne faut jamais dépasser 2 centigrammes pro die,

B. — Héroïne.

L'héroïne est l'éther diacétique de la morphine, de formule G*m*aAz0.2(CH3.CO.O). C'est une poudre blanche/ cristalline, un peu amère, fusible à 173* G., lentement soluble dans Teau, mais soluble dans Talcool.

Dès son apparition, l'héroïne a été expérimentée par un grand nombre d'auteurs qui ont fixé, comme suit, ses principales propriétés. L'héroïne absor'bée en nature,* ne paraît subir aucun dédoublement dans l'économie; ni le suc gastrique, ni les liquides intestinaux n'ont d'action sur elle ; elle agit à doses beaucoup plus faibles que la morphine et la codéine, et la dose active est notablement éloignée de la dose mortelle. Ainsi 1 milligramme d'héroïne suffit à produire un ralentissement marqué de la fréquence respiratoire, alors qu'il faut un centigramme de phosphate de codéine pour obtenir le même résultat. D'autre part, la dose mortelle de codéine est de 1 centigramme par kilogramme de lapin ; elle est de 12 milligrammes pour l'héroïne. Il en résulte donc que l'héroïne est dix fois plus active au point de vue thérapeutique, et possède cependant une toxicité un peu plus faible pour l'homme au moins, car, chez les animaux, cette toxicité serait, en certains cas, suivant Le Guinard, plus forte, notamment chez les animaux excités par la morphine. Cette circonstance constitue, pour l'application thérapeutique, un avantage trop important pour qu'il soit nécessaire d'y insister.

L'influence de l'héroïne sur les phénomènes respiratoires a été diversement interprétée. Ce qui est incontestable, c'est qu'elle diminue le volume et la fréquence respiratoires. Mais Dreser, à la suite d'expériences sur les

animaux avait conclu que, malgré le pouvoir que possède l'héroïne d'abaisser la fréquence respiratoire, la sensibilité du centre respiratoire vis-à-vis des régulateurs chimiques de la respiration, le contenu de l'air de la respiration en acide carbonique et en oxygène reste invariable. Toutefois les recherches de Winlernitz ont montré que ce qui était vrai pour les animaux ne Tétait plus pour l'homme. Il a prouvé que l'héroïne a pour effet d'abaisser notablement l'excitabilité du centre respiratoire et par suite de diminuer l'ampleur et la fréquence de la respiration, résultat qui indique du reste, ainsi que les expériences l'avaient fait prévoir, que l'héroïne agit comme une morphine renforcée dans son action.

Suivant Bougrier, l'héroïne diminue la fréquence respiratoire, mais augmente la durée de l'inspiration, de telle sorte que l'air a ainsi plus de temps pour pénétrer jusqu'aux alvéoles pulmonaires. De plus, le volume respiratoire croît sensiblement. Par suite, la fréquence respiratoire diminuant, l'amplitude respiratoire augmentant au contraire, la ventilation pulmonaire est en définitive plus profonde et mieux assurée. D'un autre côté, les mesures directes ont montré que le tj-avail fourni par une inspiration isolée est légèrement augmenté ; on n'a donc pas à craindre, en prescrivant l'héroïne à des personnes affaiblies, de porter atteinte à la force musculaire et de déterminer un arrêt des sécrétions à l'intérieur des canaux bronchiques. On constate également la diminution sensible de la consommation de l'oxygène, et la cause de cette diminution paraît résider dans la suppression des mouvements musculaires inutiles ou accessoires ; d'ailleurs, la saturation du sang par l'oxygène n'est pas entravée, comme cela se produit dans les accidents auxquels donne lieu l'emploi de la morphine.

La sensibilité des centres respiratoires pour les excitants chimiques, oxygène et acide carbonique, demeure invariable, mais la sensibilité aux excitations mécaniques est, sinon abolie, du moins considérablement diminuée.

Celte diminution de la sensibilité aux excitations mécaniques, permet de comprendre pourquoi les malades peuvent faire des inspirations profondes, respirer librement, sans avoir à craindre des accès de toux, accès qui n'ont pour cause que Thyperexcitabilité du poumon malade. L'héroïne d'ailleurs est un hypnotique doux qui amène, surtout chez les enfants, un sommeil rapide et calme. Toutefois, le sommeil produit n'est pas aussi lourd que celui de la morphine ; souvent c'est plutôt en état d'engourdissement et d'assoupissement qu'un état hypnotique vrai. Au surplus, chez le chien, suivant Le Guinard, dès que la dose atteint 1 centigramme par kilogramme le calme tend à faire place à une grande excitation, bien que l'animal soit gêné dans ses mouvements par les effets parésiants.

Enfin l'héroïne ne paraît influencer ni le cœur, ni la circulation, ni partant la pression sanguine ; on peut donc remployer, sans craindre des troubles secondaires, chez les malades dont le cœur et les artères sont affaiblis et qui, en conséquence, ne supportent pas la morphine ; elle ne détermine pas, d'ailleurs, de constipation notable et laisse intacts l'appétit et l'activité stomacale et intestinale; en outre, comme l'a démontré Lépine, elle est douée d'un pouvoir antithermique plus accusé que celui de la morphine, sans jamais déterminer de phénomènes désagréables ou fâcheux, crampes..., etc.

Par suite de ses propriétés diverses, spécialement de son influence sur la consommation de l'oxygène etl'abaissement thermique, Théroïne est particulièrement indiquée chez les phtisiques, dont elle ralentit les combustions exagérées, combat efficacement les sueurs et calme bien la toux. Elle donne aussi d'excellents résultats dans l'asthme et les affections bronchiques, ainsi que dans les' laryngites, pharyngites et catarrhes. Son action est très rapide et se fait sentir environ une demi-heure après l'administration du médicament. Kandel s'en est également servi avec succès pour combattre le morphinisme.

Chez les enfants, elle peut être avantageusement utilisée contre les toux opiniâtres et rebelles, et les quintes de la coqueluche ; Runkel a obtenu, 3 fois sur 4, une diminution très notable des crises. Toutefois, chez les petits malades, l'action hypnotique domine, et 20 ou 30 minutes après l'absorption du médicament, l'enfant tombe dans un profond sommeil. Pour la pratique infantile, voici la posologie que recommande Runkel de Bonn, qui a spécialement étudié rhéroïne à ce point de vue.

e 6 semaines,

milligramme

3 mois,

Pour les adultes, l'héroïne s'emploie à la dose moyenne de 5 milligrammes, trois à quatre fois par jour ; dans l'asthme, on peut aller jusqu'à 1 centigramme. On l'administre sous forme de pilules, cachets ou potions alcooliques, car rhéroïne est soluble dans l'alcool. Pour les solutions aqueuses, il faut recourir au chlorhydrate d'héroïne qui est soluble dans l'eau ; il en est de même pour les injections hypodermiques, dont la dose est de 3 milli* grammes à 1 centigramme, jamais plus, 2 ou 3 fois pro die.

3° Anesthésiques locaux

A. — Éucaïnes.

Les éucaïnes, préconisées d'abord parVines, sont de la cocaïne dans laquelle un groupe méthyle remplace un atome d'hydrogène : leur formule est G^®H-''0*Az ; on les obtient en traitant l'ergonine par l'oxyde oxypipéridinecarbonique ; l'eucaïne A et l'eucaïne B sont des isomères de position qui ne diffèrent que par les écarts de leur pou-

voir toxique ; ces bases se montrent assez peu solubles dans Teau, mais leurs sels sont plus solubles. On utilise d'habitude le chlorhydrate d'eucaïne B; c'est une poudre blanche, cristalline, surtout soluble dans l'eau chaude et dont les solutions ne s'altèrent pas par des élévations successives de température, ce qui permet de les stériliser facilement.

Les effets de Teucaïne B sont absolument comparables à ceux de la cocaïne ; ce produit détermine la paralysie de la sensibilité, mais, d'après Pouchet, Reclus et Schmitt, l'anesthésie est moins longue et moins profonde, tandis que, suivant Lewis S. Somers, si elle est en effet plus longue à s'établir (8'), elle est en revanche plus durable. De plus, contrairement à la cocaïne, qui donne de la mydriase et anémie les tissus, elle n'a aucune action sur la pupille et dilate les vaisseaux; d'autre part, elle ralentit le pouls au lieu de l'accélérer, mais ne semble pas faire varier la pression vasculaire. Toutefois, au point de vue de l'action générale, l'eucaïne B ne paraît pas être beaucoup moins dangereuse que la cocaïne; comme cette dernière, elle détermine de l'excitation, des convulsions cloniques, et son influence sur le cœur peut aboutir à de dangereuses syncopes. Mais ces inconvénients ne sont à redouter que quand on utilise inconsidérément des doses trop fortes d'eucaïne. Comme l'eucaïne B est environ 3 fois 1/2 moins toxique qye la cocaïne, on évite tout phénomène toxique en se contentant de solution à 5p. 100 pour les badigeonnages et à 3 p. 100 au maximum pour les injections sous-cutanées, de 1 à 4 ce.

L'eucaïne a été surtout préconisée pour l'anesthésie locale dans les opérations dentaires, où elle donne de très bons résultats, pourvu que l'opérateur ne perde pas de vue les règles de prudence que commandent ces sortes de médicaments. Lewis S. Somers l'a également utilisée pour l'anesthésie de la muqueuse nasale, d'autres auteurs pour celle des muqueuses œsophagienne et rectale.

Berger, Legueu, Belt, Fuller, Schwergger, etc.,ontpré^

conisé l'association de la cocaïne à Teucaïne B, dans les petites opérations, cette association paraissant mettre en évidence les avantages particuliers de ces produits en supprimant leurs inconvénients. On se sert de la formule suivante, en injection sous-cutanée, à la dose de 1 à 2 centimètres cubes :

Chlorhydrate d*eucaïne B . . . . ) n»' 20

— de cocaïne j '

Eau distillée bouillie 20 grammes.

B. — Nirvanine.

La nirvanine, préconisée d'abord par Einhorn et Heinz, en 1898, comme succédané de l'orthoforme pouvant s'injecter sous la peau, est Téther méthylique de l'acide diéthylglycocolle-amido-oxybenzoïque. Elle se présente sous la forme d'une poudre blanche cristallisée en petits prismes, sans odeur nette, mais douée d'une saveur qui rappelle un peu celle de l'iodure de potassium ; elle fond à 185° G., est très soluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool et à peu près insoluble dans l'éther. La nirvanine, neutre aux réactifs, donne avec le perchlorure de fer une coloration violette. Enfin, ses solutions sont très stables et peuvent être stérilisées plusieurs fois sans aucune espèce d'inconvénients.

Les solutions, à 8 p. 100, n'ont pas de causticité et l'irritation locale qu'elles peuvent produire est toujours passagère. Le pouvoir toxique de ce produit est d'ailleurs faible, comme le montrent les chiffres de Joanin, reproduits ci-dessous, chiffres qui correspondent à des équivalents toxiques déterminés rigoureusement dans les mêmes conditions expérimentales.

La toxicité de Tholocaïne est de 0,07 par kg. d'animal.

— la cocaïne — 0,08 — —

— l'eucaïne A — 0,10 — —

— l'eucaïne B — 0,30 — —

— la nirvanine — 0,70 — —

Par conséquent, la nirvanine est 8 à 9 fois moins toxique que la cocaïne.

Mais si la nirvanine est faiblement toxique, son action anesthésique est lente et très localisée et elle n'est pas assez profonde pour que l'on puisse inciser les tissus sans douleur, même quand on emploie des solutions à 5 p. 100. Ce pouvoir diffusif de la nirvanine, sensiblement inférieur à celui de la cocaïne, conduit à la pratique des injections minimes rapprochées, de manière à mettre la solution anesthésique en contact immédiat avec les éléments nerveux sensitifs. Si Ton n'emploie pas cette méthode et si l'on n*a pas soin, en outre, d'aller de la périphérie vers le centre douloureux en procédant par injections successives, là sensibilité persiste presque entière et on peut même constater, à la périphérie, la formation d'une zone très sensible, hyperalgique. Ce phénomène est en rapport avec les propriétés de la nirvanine, qui augmente le pouvoir excito-moteur de la moelle, détermine, d'après Reynier, du tremblement, des convulsions épileptiformes, de la parésie avec hyperhémies viscérales (cérébrale, pulmonaire, hépatique, etc.), reconnues à l'autopsie. La période d'hyperexcitabilité et d'exagération réflexe est d'ailleurs suivie de convulsions tonico-cloriiques. Suivant Joanin, il y a ralentissement et diminution du nombre des battements du cœur qui s'arrête en systole ; suivant Dumont et Legrand, la mort survient par paralysie du centre respiratoire.

Les inconvénients de la nirvanine, auxquels il faut ajouter la lenteur de son action anesthésique, qui ne se produit guère qu'au bout de dix minutes (la cocaïne fait sentir ses effets au bout de cinq minutes), sont compensés d'une part, par sa faible toxicité, comme il a été dit, d'autre part , par la durée , beaucoup plus longue , de l'anesthésie qu'elle entraîne, puisque, avec une solution à 2 p. 100 (4 centimètres cubes), cette anesthésie se prolonge pendant au moins vingt minutes et peut même durer trois quarts d'heure à une heure, sans qu'il soit

besoin de renouveler l'injection, quand on laisse la ligature en place. J'ajoute enfin que la nirvanine est légèrement antiseptique, et que, en solution à 2-3 p. 100, elle arrête la végétation du staphylocoque.

La nirvanine est utilisée pour les petites opérations, abcès, panaris, etc., et en art dentaire, et ses résultats sont très satisfaisants surtout quand on a affaire à des sujets pour lesquels la cocaïne est plus ou moins redoutable. Les solutions à 4 p. 100 sont employées de préférence pour la petite chirurgie, et à 2 p. 100 pour les opérations dentaires ; on injecte, en plusieurs fois, comme il a été dit précédemment, de 2 à 1 centimètres cubes de ces solutions. On ne constate jamais d'accidents post-opératoires.

G. -^ Or tho forme,

L'orthoforme ou éther méthylique de Tacide métamidoxybenzoïque, est une poudre cristalline, blanche, inodore, insipide, peu soluble dams Teau, mais soluble dans Talcool, l'élher et les corps gras, et aussi dans certains liquides organiques, comme les sérosités.

Ce corps est un anesthésique, et surtout un analgésique local, lent et progressif, mais durable ; il faut l'employer de préférence dans les plaies douloureuses, où son action, tout en demandant un certain temps pour se produire, se prolonge cependant de douze à vingt-quatre heures. Il agit de préférence sur les muqueuses, et aussi sur la peau, à condition que Tépithélium soit entamé, qu'il y ait des érosions, car, en raison de sa faible solubilité, son pouvoir analgésique ne peut s'exercer que lorsque la substance est mise en contact immédiat avec les éléments nerveux.

Sa toxicité est très faible; elle est de 1 gramme par kilogramme d'animal chez le chien, par ingestion ou par la voie intra-veineuse, mais elle monte à 08'',50 par injection intra-péritonéale. Quand on atteintet dépasse la dose toxique, il se produit des spasmes, des contractures, perte

d'équilibre, puis le coma survient avec perte de la sensibilité. En application, Torthoforme n'est généralement pas irritant ; cependant Wunderlich, Vogt ont constaté quelquefois, à la suite, de légères éruptions érythémateuses . Enfin, d'après Mosse, son absorption est très rapide, car, une demi-heure après l'ingestion stomacale on constate sa présence dans les urines sous forme de combinaison diamido-phénolique .

L'orthoforme donne de bons résultats dans les plaies et les ulcérations douloureuses de la langue, du larynx, de l'estomac, les chancres, les cancers, les ulcères variqueux, les brûlures au troisième degré, les excoriations et les fissures des lèvres, des seins et de l'anus, les hémorrhoïdes sèches et douloureuses. -

On l'emploie surtout sous forme d'onguent, de pommade ou dé poudre. Dans les crevasses du sein, parfois si rebelles chez les nourrices, Bardet recommande la formule suivante :

Orthoforme 5 grammes.

Ether sulfuriqueq. s. pour dissoudre.

Huile d'amandes douces 20 —

dont on badigeonne le sein ; mais il faut avoir soin de laver le sein soigneusement avec de Feau alcalinisée au cinquième avant de donner à téter à l'enfant, car l'orthoforme est toxique pour le petit être. Dans les cas de fissure anale et d'hémorrhoïdes sèches et douloureuses, Bardet l'associe à la pommade de Lutz à Toxyde de zinc, et introduit le tout dans le rectum à l'aide d'une canule ajoutée à une vessie pleine du mélange. Il propose aussi de se servir d'un mélange pulvérulent à parties égales d'orthoforme et d'iodoforme, dans les hémorrhoïdes avec excoriations, mélange que l'on applique par insufflation et qui détermine une cicatrisation rapide et enlève à Tiodo-. forme une partie de son odeur désagréable.

A l'intérieur, dans l'ulcère rond et le cancer de l'estomac, et toutes les fois que la muqueuse gastrique est

entamée, on Tutilise à la dose de 0^,50 à 1 gramme pro die.

La combinaison d'orthoforme avec l*acide chlorhydrique, ou chlorhydrate d'orthoforme, qui est soluble dans Teau, est employée dans les mômes circonstances que Torthoforme, sauf pour Tanalgésie de la conjonctive et des muqueuses des voies digestives et respiratoires supérieures et pour les injections sous-cutanées, en raison de sa réaction acide, qui détermine une vive irritation des tissus. Cependant, dans la blennorrhagie, en injections intra-uréthrales, elle a parfois donné de bons résultats.

D. — Salicylate de méthyle et Ulmarène.

Nous étudierons ici brièvement ces deux corps, malgré qu'ils appartiennent à une série différente, en raison de la propriété qu'ils possèdent d'être des anesthésiques ou' des analgésiques locaux.

Le salicylate de méthyle est connu déjà depuis quelques années; il représente le principe actif de Tessence de Wintergreen. C'est un liquide jaune, volatil, à odeur spécrd.le, un peu fade, très tenace et désagréable, qui contient environ 90 p. 100 d'acide salicylique. Ce qui caractérise particulièrement ce corps, c'est la facilité avec laquelle il est absorbé par la peau ; il apparaît en effet dans Turine, un quart d'heure à peine après le badigeonnage; son élimination, maximale au bout de six à huit heures, est généralement terminée au bout de quarante-huit heures. Toutefois cette élimination qui se fait, pour la plus grande partie (80 p. 400) par la voie urinaire, influence naturellement le rein de la même façon que l'acide salicylique.

Le salicylate de méthyle est utilisé, comme succédané du salicylate de soude, dans le rhumatisme, les arthrites rhumatismales aiguës ou chroniques et les douleurs rhumatoïdes, où il rend de grands services, comme analgésique local, et calme assez rapidement les douleurs. 11 a

également réussi contre le torticolis et le zona rebelles. Il ne s'emploie qu'à l'extérieur, en badigeonnages, à la dose de 4 à 16 grammes par jour. Plus efficacement, on verse sur la région douloureuse quelques grammes du liquide et Ton occlue avec de la ouate et du taff'etas gommé ou de la gutta-percha.

Il faut éviter de remployer, ou ne l'employer qu'avec beaucoup de précautions, quand le rein ne jouit pas de toute sa perméabilité.

L'un des plus graves inconvénients de ce médicament est, comme il a été dit, son odeur tenace et désagréable, qui le fait repousser par beaucoup de malades. On a donc cberché un autre corps qui, jouissant des mêmes propriétés thérapeutiques, fut dépourvu de l'inconvénient précité. Ce corps a été trouvé par Bourcet et étudié par Bardet et Chevalier ; c'est Vulmarène,

L'ulmarène est un mélange d'éther salicylique d'alcools aléphatiques à poids moléculaires élevés: il se présente sous la forme d'un liquide lourd, réfringent, légèrement rosé, presque complètement dépourvu d'odeur, insoluble dans l'eau, mais soluble dans l'alcool, l'éther et le chloroforme et contenant 75 p. 100 d'acide salicylique. Il jouit exactement des mêmes propriétés analgésiques que le salicylate de méthyle et est absorbé par la peau avec la même facilité. Son élimination toutefois est plus lente; elle se prolonge trois ou quatre jours après la cessation du médicament. Mais sa toxicité est notablement plus faible et on peut en ingérer jusqu'à 5 grammes pro die, à l'intérieur, sans déterminer d'accidents. Enfin il ne paraît pas avoir d'action sur la température, mais son influence sur le rein reste sensiblement la même.

De tout ceci découle que l'ulmarène, à peu près dépourvu d'odeur désagréable et moins toxique mais analgésique à un même degré, peut remplacer avec avantage le salicylate de méthyle dans toutes ses applications thérapeutiques. On l'utilise du reste de la même manière et aux mêmes doses.

LES ANTIPYRÉTIQUES

1° La fièvre et ses indications

La fièvre est peut-être, de tous les accidents morbides, le plus banal ; aussi toutes les écoles médicales, anciennes ou modernes, se sont-elles efforcées d'en expliquer le mécanisme et d'en préciser la signification. Mais, malgré tant d*efforts et de recherches, nous commençons à peine à entrevoir en quoi consiste la fièvre et à connaître, en conséquence, sa thérapeutique rationnelle.

D'après ce que nous savons actuellement, la fièvre n'est qu'un symptôme et un symptôme complexe, dont le caractère le plus visible et le plus constant esiV hyper thermie ou élévation anormale de la température du corps. Il y a donc une différence réelle, mais souvent pourtant difficile à apprécier, entre la fièvre et l'hyperthermi^, puisque, dans la fièvre, on constate, en outre de Thyper- Ihermie, l'existence de troubles sécrétoires, respiratoires, cardiaques et nerveux.

Abstraction faite des causes de la fièvre, il est évident que l'hyperthermie fébrile n'est qu'une exagération des processus thermogénétiques normaux. Il n'est pas inutile par conséquent de rappeler brièvement les points principaux de la thermogénèse physiologique*.

Chez l'homme adulte, la température moyenne, au

1 . Cf. J. Laumonier : Physiologie générale : Thefmogenèse^ p. 491 et sq.

LES ANTIPYRÉTIQUES 241

repos, est de 37° C, mais, chez un même individu, cette tenapérature n'est pas rigoureusement constante. Elle varie, normalement, avec le lieu du corps et certaines conditions extérieures. Au point de vue du lieu, les températures périphériques sont évidemment plus basses que celles des régions profondes et celles des extrémités que celles du tronc, et les régions profondes peuvent à leur tour, suivant Cl. Bernard, se partager en trois zones, d'après la température du sang : la zone périphérique où le sang veineux est plus froid que le sang artériel; la zone centrale où le sang veineux est plus chaud que le sang artériel, et enfin la zone pulmonaire où le sang artérialisé des veines pulmonaires est moins chaud que le sang noir des artères. Il faut d'autre part mentionner les variations rythmiques quotidiennes, que Jurgensen, Billet et Ch. Richet ont mises en évidence. D'après ces auteurs, il y a, chez l'homme, par vingt-quatre heures, un minimum de température à 4 heures du matin (36**, 5) et un maximum vers 4 heures du soir (37**,5). Suivant Richet, cette variation rythmique ne tiendrait ni à la digestion, ni à la température ambiante, ni au travail du jour, mais aurait une origine nerveuse. Il faut peut-être faire aussi intervenir, comme dans la périodicité du sommeil, l'accumulation de certains déchets de fonctionnement (hyperthermisants, convulsivants) que Ton retrouve en efifet surtout dans l'urine du matin, qui provoquent le réveil et qui ne seraient totalement éliminés que dans Turine de l'après-midi, tandis que les déchets hypothermisants, narcotiques, se trouvent particulièrement dans l'urine du soir et des premières heures de la nuit. Quoi qu'il en soit, j'ai noté que chez les gens qui travaillent la nuit et reposent une partie du jour, les heures du maximum et du minimum thermiques changent sensiblement. Enfin la température varie aussi suivant les âges (en moyenne 37%5 chez l'enfant, 37° chez l'adulte, 36°,5 chez le vieillard;, plus faiblement suivant les sexes et les races.

Laumomer. — Nouveaux traitements. 46

Au point de vue des conditions extérieures, ralimentation ne paraît pas agir d'une manière certaine, car le repas du soir n'empêche pas la chute de température qui débute à 4 heures de l'après-midi. Néanmoins, on constate parfois, après un repas copieux, une vaso -dilatation périphérique assez marquée. Dans l'inanition, la température baisse tout d'abord, puis se maintient ensuite stationnaire, et ce n'est que peu avant la mort qu'elle subit une chute brusque et accusée.

Les variations de la température ambiante ne modifient pas non plus, chez les animaux à sang chaud et l'homme, d'une manière très notable, la température physiologique, par suite des phénomènes d'auto-régulation nerveuse qui interviennent pour parer à ces variations, quand elles atteignent une certaine amplitude. Lorsque la température extérieure s'élève, la régulation suractive les causes de déperdition de chaleur par la dilatation des vaisseaux périphériques, la sudation et l'évaporation cutanée et enfin l'évaporation pulmonaire, surtout chez les animaux dépourvus de sueur, où il y a accélération du rythme respiratoire (polypnée thermique de Richet). Naturellement, dans ce cas, la circulation de l'air et son état hygrométrique facilitent ou empêchent l'évaporation et par conséquent la réfrigération. Quand la température s'abaisse au contraire, la régulation agit en sens inverse et détermine la vaso-constriction périphérique; il y a, en outre, augmentation de l'intensité des échanges et réaction nerveuse sur le système musculaire , qui se manifeste par le frisson^ ou contraction musculaire généralisée.

L'excitation qui met en œuvre l'appareil régulateur peut aussi être d'origine centrale, et alors les excitations périphériques ne jouent aucun rôle ou ne jouent qu'un rôle secondaire dans l'apparition du phénomène réactionnel, puisque c'est l'élévation ou l'abaissement thermiques du milieu intérieur et des tissus qui le provoquent. C'est . ainsi que le frisson peut être d'origine périphérique et

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se produit simplement par Timpression du froid extérieur ^sur les terminaisons nerveuses centripètes; mais il peut être aussi d'origine centrale et provoqué par l'excitation directe des centres nerveux par un sang refroidi ; dans ce dernier cas, le frisson apparaît plus tardivement que dans le premier. De même, la réfrigération, qui se manifeste par la sécrétion de la sueur, une abondante évappration d'eau à la surface de la peau, la vaso-dilatation, peut être d'origine périphérique, quand elle est immédiatement provoquée par l'élévation de la température ambiante (pourvu que l'air ne soit pas à saturation), et aussi d'origine centrale, quand l'hyperthermie intérieure est déterminée par un travail musculaire excessif, des oxydations intenses, une suractivité des fonctions glandulaires , hépatiques, etc., tous phénomènes qui sont les facteurs normaux de la thermogénèse.

Cette régulation toutefois n'est capable de maintenir rigoureusement la température physiologique que si les excitations ne sont pas trop fortes, car alors la réaction consécutive dépasse également la mesure. Ainsi un bain froid, prolongé, qui a amené un abaissement de température de 2 à 3 degrés, est suivi au bout de quelques heures d'une élévation thermique, réactionnelle, supérieure à la normale. Le professeur Bouchard cite le cas d'individus qui, ayant absorbé de l'acide phénique, virent leur température tomber d'abord à 34'*,8 avec coma, puis au bout de quelques heures, cette température montait à 41°,8 pour revenir le lendemain à la normale. De même à la suite d'un travail de force considérable, de bains de vapeur, on constate d'abord des températures de 38** et 39^ puis ensuite la température baisse progressivement et tombe quelquefois au-dessous de 36°, pour ne revenir que plus tard à la normale. Ces faits montrent que les écarts therihiques, quand ils atteignent une certaine amplitude, ont tendance à se compenser; comme Jtirgensen l'a indiqué dans sa loi des compensations, que l'on peut formuler ainsi : « L'effort compensateur et l'amplitude des oscilla-

lions sont proportionnées à l'étendue de la déviation première ^ »

Ces troubles de la régulation sont de véritables flèores réactionnelles et laissent déjà entrevoir le mécanisme des hyperthermies morbides. Dans la fièvre, nerveuse ou toxique, il y a rupture de la régulation, suivant Traube, qui croit qu'elle est due à la constriction des vaisseaux périphériques et à la suppression de Févapo ration cutanée, c'est-à-dire à une diminution de la perte de chaleur par rayonnement. Mais, d'autre part, Régnard et Richetont montré qu'il peut ne pas y avoir que diminution de la réfrigération, attendu que, dans la fièvre, il y a aussi augmentation de la production de la chaleur par augmentation des oxydations profondes ; mais comme ces oxydations profondes entraînent une augmentation des échanges respiratoires, il s'ensuit que la fièvre tend à s'accroître elle-même (Gh. Richet). il y aurait donc, dans la fièvre, et diminution de la réfrigération, et augmentation de la production de chaleur; lapremière expliquerait les troubles sécrétoires, la seconde les troubles respiratoires et la fréquence du pouls. A la suite de leurs recherches sur le chimisme respiratoire et les échanges urinaires, principalement dans la fièvre typhoïde, Robin et Binet sont arrivés à reconnaître deux types de fièvre, dififérents dans leurs manifestations, leur pronostic et leur traitement : d'abord la fièvre dans laquelle l'hyperthermie est accompagnée d'une augmentation dans les oxydations et les échanges, et en second lieu, celle dans laquelle l'hyperthermie est au contraire accompagnée d'une diminution dans les oxydations et les échanges. La première est purement réactionnelle ; il faut, non la combattre, mais la favoriser, puisqu'elle indique la mise en action des défenses naturelles de l'organisme ; son pronostic est favorable; la seconde, au contraire, est toxique ; il faut combattre tous ses symp-

1. Guinon ; De la fièvre (Pathol. générale de Bouchard, tome IH,

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tomes et s'efiforcer de péveiller, par la balnéation froide, par exemple, les oxydations ; son pronostic est beaucoup plus sévère. Rappelons toutefois que ce schéma n'a rien d'absolu, puisque dans la tuberculose, où la fièvre est accompagnée d'une augmentation de tous les échanges, d'une véritable consomption, il est nécessaire de modérer et rhyperthermie et les oxydations.

L'évolution et la marche de la fièvre sont subordonnées aux causes qui la déterminent et à l'intensité de la réaction défensive. C'est là du reste un fait évident et sur lequel il me paraît inutile d'insister.

Au point de vue pathogénique, on classe actuellement les fièvres en deux catégories; les fièvres fonctionnelles, nutritives et nerveuses, déterminées par l'exagération de certaines fonctions sous l'influence d'excitations intenses, et les fièvres toxiques qui résultent d'un empoisonnement auto-ou hétérogène.

Parmi les fièvres fonctionnelles, il faut mentionner : la fièvre musculaire, fugace et peu intense, provoquée par un travail musculaire considérable, et à laquelle Guinon rattache la fièvre de travail des accouchées de Pinard., la fièvre digestive et la fièvre sécrétoire (fièvre de lait?), et enfin les diverses fièvres nerveuses, réflexes ou centrales, comme les fièvres émotionnelles que l'on constate chez certains malades affaiblis et qui surviennent pour des causes insignifiantes, comme la fièvre hystérique et la fièvre neurotraumatique, que l'on observe quand les traumatismes portent sur certaines parties des centres nerveux, et enfin comme les fièvres algiques, déterminées par une excitation douloureuse intense en dehors de toute influence septique (hépatalgie, colique néphrétique, etc.).

Les fièvres toxiques sont plus nombreuses et plus graves, généralement aussi de plus longue durée. Les fièvres par auto-intoxication résultent de l'accumulation des déchets de fonctionnement, lesquels agissent sur les centres thermogènes, ou fixent pour devenir solubles ou être éliminés, une grande quantité d'oxygène ; les fièvres

des goutteux, des chlorotiques, des constipés, les fièvres de surmenage, de croissance rentrent dans cette catégorie, ainsi que la fièvre d'asphyxie et la fièvre qui accompagne la résorption d*exsudats sanguins traumatiques.

Les fièvres par hétéro-intoxication se partagent en deux groupes; dans le premier rentrent celles, d'ailleurs rares, qui sont causées par l'absorption de poisons hyperthermisants, comme la strychnine, Tésérine, la nicotine, lapicrotoxine, la caféine, le curare, certains poisons tissulaires, du sérum, de Turine, etc. ; dans le second, figurent les fièvres produites par l'intoxication microbienne, c'est-àdire, non par le microbe pathogène lui-même, mais par ses produits solubles, ses toxines. Ce sont les fièvres de toutes les infections. Pour les expliquer, Roger a proposé une théorie assez ingénieuse. Suivant cet auteur, les poisons microbiens sont, en majorité, hypothermisants à haute dose, puisqu'ils entraînent la mort dans le coUapsus algide. La fièvre des infections n'est donc pas due à l'action directe de ces poisons, mais bien à une réaction de l'organisme, réaction qui, en vertu de la loi de Jurgensen, dépasse la limite physiologique et élève plus ou moins la température. La preuve qu'il en est bien ainsi, c'est que Thyperthermie toxi-microbienne est généralementprécédée de frissons, — réaction contre l'hypothermie dont nous connaissons la signification, — qui seraient inutiles et inexplicables si les toxines étaient réellement thermogènes. D'ailleurs, dans les infections graves et rapidement mortelles, comme le choléra, il y a hypothermie, et la fièvre alors, quand elle se produit, est un pronostic favorable. Dans d'autres infections, on observe d'abord de la fièvre, tant que les défenses organiques restent actives, puis, à l'approche de la mort, quand l'économie est entièrement ruinée et que ses réactions défensives sont abolies, la température baisse au-dessous de la normale, parce qu'il n'y a plus à agir que les toxines hypothermisantes ^ 1. Cf. Roger : Introduction à Vétude de la médecine (Paris 1899).

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Cette interprétation est très séduisante, malheureusement elle est loin de pouvoir s'appliquer à tous les cas, car certaines toxines microbiennes sont notoirement hyperthermisantes et, dès lors, dans la fièvre par infection la réaction défensive n'est plus la seule cause de Thyperthermie. Cette conception pourtant n'est pas sans rapport, au moins au point de vue des applications thérapeutiques, avec celle de Robin et Binet, puisque, comme cette dernière, elle nous montre qu'il y a des cas où il ne faut pas combattre la fièvre et d'autres cas ou au contraire il faut la combattre. C'est qu'en effet Thyperthermie réactionnelle dépend d'un trouble métabolique, d'une augmentation des échanges, qui modifie les conditions nutritives, active la phagocytose et le pouvoir antitoxique, la résistance vitale, comme l'ont montré les expériences de Walter, de Lœvy et Richter, de Filehne, de Hildebrandt, de Gheinesse, tandis que la fièvre toxique pure, où rhyper thermie réactionnelle n'est pas en cause, — comme dans les fièvres typhpïdes graves, où tous les échanges sont diminués, — ou n'est que secondairement en cause, — comme dans la tuberculose fébrile, où les échanges sont au contraire augmentés — est loin de traduire l'effort de l'organisme, la résistance vitale, puisqu'elle montre, tout au rebours, l'action de plus en plus prédominante de l'élément toxique. C'est donc contre cette dernière qu'il faut lutter, et pour cela nous disposons de moyens qui s'adressent les uns aux échanges, qu'ils modifient favorablement, les autres à la fièvre ellemême et spécialement à l'hyperthermie qu'ils abaissent. Nous laisserons ici de côté les premiers (stimulants, oxydants, bains, enveloppements humides, etc.) pour ne nous occuper que des nouveaux antipyrétiques les plus intéressants.

2® Nouveaux antipyrétiques A. — Euquinine,