TUE
V. — CoBave 5-6-20 : mort au 26° jour de paralysie généralisée ; prélèvements effectués deux heures après.
Musces : absence de lésion tant au niveau des pattes antérieures que postérieures.
NERFS POSTÉRIEURS : lésions importantes et nettes. Presque tous les cylindre-axes sont détruits: les gaines apparaissent vides, sans prolifération décelable des cellules de la gaine de Schwann. Les cylindre-axes restant sont très fins et morcelés : on note des renflements fusiformes, des tronçonnages ; certains sont réduits en blocs granuleux, très irréguliers. Leurs gaines sont remplies d'une poussière noire, débris de segments cylindraxiles, ou apparaissent complètement noires, reme plies par l’hypertrophie irrégulière du cylindre-axe.
NERFS ANTÉRIEURS: apparaissent presque intacis, mis à part quelques légers renflements cylindraxiles.
Moeze : les divers segments médullaires examinés ne montrent aucune altération de la trame vasculo-con- Jonctive, aucune prolifération névroglique. Les fibres sont intactes ; les cellules motrices sont normales, les corps chromatiques sauf un ou deux parfaitement bien définis.
BULBE, CERVEAU : absolument normaux.
Cœur : les fibres musculaires sont parfaitement colorées, la striation est conservée, les vaisseaux sont intacts ; il n’existe pas de prolifération nucléaire. On trouve en plein muscle ventriculaire gauche, un filament nerveux dont les fibres sont fines, très bien imprégnées par la méthode de Bielchowsky.
EN RÉSUMÉ ; lésions importantes des nerfs des pattes
re
postérieures, lésions légères des nerfs des pattes antérieures ; intégrité musculaire complèle. Pas de lésion du myocarde, ni des plexus nerveux intracardiaques.
VI. — CoBaye 39-40-36 : Décédé de paralysie généralisée avec troubles cardio-respiratoires au 31° jour.
MUSCLES GASTRO-CNÉMIENS : les prélèvements musculaires des pattes tant postérieures qu’antérieures montrent la perte de la striation musculaire et une prolifération nucléaire nette. Les coupes n’intéressent aucune fibre nerveuse.
NERFS SCIATIQUES POSTÉRIEURS : les cylindre-axes se montrent tronçonnés, irréguliers, quelques-uns mal imprégnés par l'argent. Les gaines sont vides ou bourrées de corps granuleux, On note une nette prolifération des cellules de la gaine de Schwann.
NERFS DES PATTES ANTÉRIEURES : lésions moins neltes ; de nombreuses fibres paraissent intactes ; quelques-unes sont irrégulières, des gaines sont vides.
Moëe : les divers segments médullaires prélevés ne décèlent aucune altération des trames conjonctivo-vasculaires ou névrogliques. Il n’y a aucune ectasie vasculaire. Dans l’ensemble les cellules motrices sont bien conservées, cependant certaines dans le segment dorsal inférieur sont pâles, sans noyau bien colorables, avec des corps tigroïdes flous. Le nombre des cellules est normal; les fibres ne présentent aucune dégénérescence.
BULBE, PROTUBÉRANCE, CERVELET, ENCÉPHALE : parfaitement normaux.
Cœur : aucune lésion de la fibre musculaire, dont la
RE
striation apparaît nettement. Les coupes n’intéressent pas les zones nerveuses.
EN Résumé: grosses lésions des nerfs périphériques et muscles surtout du train postérieur, le premier atteint. Intégrité de l’axe cérébro-spinal, sauf au niveau de certaines cellules radiculaires de la moelle dorso-lombaire.
Dans tous nos examens anatomo-pathologiques portant sur trois cas humains et de nombreux cas expérimentaux, nous n'avons donc jamais constaté de lésions centrales, par les techniques les plus diverses et les plus modernes, mis à part les quelques petites altérations dues au processus agonique ou manifestement secondaires et que nous avons loyalement signalées.
Par contre il existe des lésions dégénératives manifestes des nerfs périphériques et des muscles correspondants : Dreyer signalait l’apparition de la dégénérescence nerveuse dès le 6° jour ; nous-mêmes n’avons pu la déceler qu’à partir du 15° jour après l’inoculation (un cobaye sacrifié le 10° ne présentait encore aucune altération). Les lésions musculaires sont nettement postérieures ; Trambusti a décelé dans 8 cas sur 12 des lésions de la plaque motrice intra-musculaire.
L'examen cardiaque nous a montré dans deux cas humains et dans nos cas expérimentaux l'intégrité de la fibre musculaire et du système nerveux intra-cardiaque; dans un cas où nous avons pu disséquer la terminaison du pneumogastrique, ce nerf montrait des
nn on
altéralions nettes. Nous ne tirons encore aucune conclusion relative au syndrome cardio-respiratoire de la diphtérie; une importante expérimentation en cours nous permettra d'apporter prochainement des résultats plus complets et espérons-le plus décisifs.
Si nous nous bornons donc à l’étude du système nerveux central et périphérique, notre conclusion s'impose: l’origine péripherique des lésions observées semble peu discutable.
Physio-pathologie et pathogénie des paralysies diphtériques
Des études expérimentales et anatomo-pathologiques auxquelles nous nous sommes livré, découle la pathogénie des accidents paralytiques diphtériques.
La toxine, insistons à nouveau sur ce point, est seule en cause ; sécrétée en plus ou moins grande abondance par les bacilles elle est pour une partie absorbée par les filets nerveux qu’elle baigne, pour l’autre partie elle gagne la circulation générale.
L’absorption nerveuse se fait-elle par les filets nerveux eux-mêmes ou par le système lymphatique dont Orr et Rows ont montré l'existence le long des nerfs ? Il est difficile de conclure, mais certaines particularités cliniques sur lesquelles nous reviendrons plaident plutôt en faveur de la première hypothèse.
La toxine circulante sera à son tour absorbée par les filets nerveux avides de toxine diphtérique, c’est-à-dire en général par les nerfs à chronaxie moyenne (Bourguignon).
On conçoit ainsi aisément la raison d'apparition le
= Je
plus souvent au point d’inoculation de la premièré manifestation paralytique.
Comment expliquer le temps écoulé entre l'infection et les manifestations cliniques, argument invoqué en faveur de l’origine centrale des accidents par nombre d'auteurs? il est aussi loisible de linvoquer en faveur de l’origine périnhérique : il faut en effet que l’altération atteigne un certain nombre de fibres nerveuses ou un certain degré de dégénérescence avant de se manifester cliniquement.
Les réactions du liquide céphalo-rachidien? Leur rareté même plaide contre l’origine centrale; elle s'explique au contraire facilement par l'atteinte du funicule et la légère irritation méningée qu'elle détermine dans les paralysies à tendance extensive.
L'ordre d'apparition des paralysies? nous avons vu l'explication de l'atteinte première ; quant à la succession à peu près constante et si curieuse de la staphyloplégie, de la paralysie oculaire, de Patteinte des membres inférieurs puis des membres supérieurs, impossible à expliquer par la théorie de l’origine centrale, elle se comprend facilement si l’on admet qu’il existe une susceptibilité propre de certains nerfs, de ‘ certaines fibres nerveuses même, à l'égard de telle ou telle toxine tenant probablement à une constitution d'ordre physico-chimique que la mesure de la chronaxie extériorise partiellement, mais que nos méthodes histochimiques sont encore incapables de déceler.
C'est cette manière de voir qui permet le mieux de comprendre les localisations électives des paralysies
St toxiques, sur certains filets nerveux des membres inférieurs pour l'alcool, des membres supérieurs pour le plomb, du voile et du muscle ciliaire pour la diphtérie, des nerfs craniens pour le botulisme, etc...
Cette théorie de l’origine périphérique des paralysies diphtériques par voie nerveuse à la fois directe et indirecte explique d'autre part l’inefficacité de la sérothérapie curative, une portion de la toxine élant déjà fixée sur le tissu nerveux, alors que l’antitoxine dans la cir culation ne peut atteindre que la portion de toxine circulante.
Si les germes diphtériques en cause ont un pouvoir toxigène faible, les injections sériques pratiquées même un peu tardivement neutraliseront la toxine au fur et à mesure de sa production el la quantité infime absorbée localement sera insuffisante à donner des manifestations paralytiques ou tout se bornera à une staphyloplégie légère; dans les cas opposés, une partie importante étant déjà fixée localement, les manifestations paralytiques apparaîtront malgré celte sérothérapie intensive.
Traitement des paralysies diphtériques (1)
Depuis de nombreuses années on a essayé de lutter contre l'apparition de ces paralysies ; la découverte de la sérothérapie spécifique permit de concevoir la disparition de cette complication, fait qui fut rapidement controuvé. On assista en effet à une recrudescence des accidents paralytiques post-diphtériques, si bien que Monti, Lublinski et d’autres attribuaient à l'injection sérique la pathogénie de ces complications. Il n’en était rien, comine le précisèrent rapidement nombre d’auteurs: la pratique systématique de la sérothérapie permettait en effet de sauver des malades atteints de diphtérie sévère et permettait ainsi aux paralysies de s’extérioriser, alors que précédemment les sujets mouraient rapidement d'accidents toxiques ou mécaniques avant le moment d'apparition de celles:là.
Le rôle préventif du sérum fut ainsi rapidement admis et la statistique ancienne de Petit (1897) rapportée par Zoeller est à ce sujet fort explicite :
(4) Nous éliminons évidemment de notre étude les paralysies sérothérapiques, accidents rares de la sérothérapie diphtérique, ainsi qüe des autres thérapeutiques sériques.
UHRY 6
SN
Traitement au 2° jour de la maladie: 6,25 04 de para: lysies ; 3° jour, 19 % ; 4° jour, 24,7 % ; 5° jour, 38,7 %-
De même la statistique de J. D. Rolleston (ESRO)E
traitement au 1% jour de la maladie: 3,6 % de para- Iysiess 2 jour 17009049 0jour, PIE hour, 20/05 SOU: 20/3: 000270
On conçoit donc la nécessité d’un traitement précoce et intensif ; ces faits ont été contrôlés expérimentalement par nous-même sur l’animal, comme nous le détaillerons plus loin.
Présenté par Roux, comme sérum préventif, cette nouvelle thérapeutique ne fut donc pas appliquée immédiatement à la cure des paralysies, mais peu à peu des observations d’abord isolées (1898), puis plus nombreuses semblerent donner au sérum un rôle curatif.
C’est à Comby que l’on doit surtout, dans des publications successives échelonnées depuis 1901, d’avoir tenté d'établir l'influence heureuse de cette sérothérapie. La thèse de Mourniac fut une des premières à montrer les bienfaits de cette méthode ; successivement Chambon, Ferré, Haushalter, Barbier, Pillon, Mongour, Sicard et Barbé apportèrent des observations concluantes. Cependant déjà certains auteurs signalent des paralysies évoluant malgré une sérothérapie intensive el s'appuyant sur les expériences déjà lointaines de Roux et Borrel (1898) nient la possibilité d’immunité du système nerveux ; mais Guillain, Guy Laroche et Grigaut ayant montré la possibilité in vitro de la dissociation du complexe cerveau-toxine en présence d’un excès d’antitoxine, les partisans de la sérothérapie cu-
rative reprennent l'avantage et l’on tente le traitement par toutes les voies possibles : sous-cutanée, intra-musculaire (Weil-Hallé), intra-veineuse (Mouriquand), intrarachidienne (F. Ramond, Benhamou), digestive enfin. Marfan, Comby, Monier-Vinard, Méry, Netter, Lereboullet (Thèse de Bagot) entre autres se font les défenseurs d’une sérothérapie prolongée et forte ; cependant dans nombre de cas le sérum restait sans action et l’on en vint à contester son efficacité ; l’observation rapportée par Haguenau en est un exemple typique (1). Netter revenait sur son opinion première, Jules Renault et P. P. Lévy s’orientaient vers une thérapeutique nouvelle, Kleinsehmidt, Wadsworth et Vories, Vernuti à l'étranger, Chauffard, Lesné, Grenet, Bordier, Giraud récemment en France niaient toute efficacité à la sérothérapie curative.
Le pronostic très variable et impossibie à établir nettement des paralysies diphtériques, explique aisément les opinions si contradictoires d'auteurs d’égale bonne foi. Aussi nous a-t-il paru intéressant de nous adresser à l’expérimentalion pour tenter d'éclairer ces divergences et ces incertitudes.
(1) Malgré une sérothérapie prolongée pendant onze jours et à la dose totale de 900 cc. une paralysie diphtérique primitivement localisée au voile du palais se généralise aux membres inférieurs, puis aux muscles du tronc et aux membres supérieurs (Bull. et mém. Soc. Méd. hôp. Paris, 1921, XIV, p. 996).
Ep
A. — Etude expérimentale de la sérothérapie des paralysies diphtériques
Nos expériences ont porté sur des centaines de cobayes et ont été répétées à plusieurs reprises ; la technique est constante :
Les cobayes d'un poids d'environ 250 à 300 grammes reçoivent une quantité fixe de toxine atténuée par le formol dans la patte postérieure droite (dose suffisante pour déterminer la paralysie chez tous les animaux, mais n’entrainant la mort que chez certains), puis à des intervalles variables du sérum antidiphtérique, l’injection de celui-ci étant parfois répétée les jours suivants.
On peut ainsi aisément étudier :
l’importance du temps écoulé entre l'inoculation et la mise en œuvre de ia sérothérapie, notion si incertaine en clinique.
l'importance des doses de sérum.
On trouvera dans le tableau ci-après le procès-verbal résumé d’une de nos nombreuses expériences :
le
Nombre Moment de Doses sériques Etat ultérieur Pourcentage d’ani- l'inter- en unités des animaux des maux vention paralysies
20 0 Paralysies avec 100 % dont 12 morts 60 % de mortalité 4 Vaccinés par 0 Santé parfaite 0 %
l’anatoxine antérieurement
6 3 heures avant 10 Santé parfaite 0 % 6 Simultanément ie Santé parfaite 0 %
6 3 heures après .
Santé parfaite 0 % 2 restent indemnes 9 6 heures après 1 1 présente 1 paral lysie localisée 11 % 10 les 6 restent 100 indemnes | 10 10 heures après 100 so Santé parfaite 0 % Paralysies localisées x 100 par b] 12° 15 heures après jour dant Santé parfaite 25 % 7 jours N os 3 sont paralysés 100 2 sur 3 sont paral.
D 9 NaeS 100 par 12 CERN OS jour dual 2 sur 3 sont paral. 83 % 7 jours 71000 je 3 sont paralysés
100 les 3 sont paralysés
100 par mure 100% avec 9 36 heures après je durant He Tee PAU 11,1 % de 7 jours ie mortalité
ss les trois sont paral.
les 3 sont paralysés, 2 meurent 100 par ; .s. 100%avec £ s3sontparalysés +> ; 9 48 heures après ts dual fe + nus ER TA % de Ut 7 jours FA mortalité 1000 le 3 sont paraly-
sés, 2 meurent
LT aie
Si nous résumons ces résultats nous constatons que :
— Tous LES GOBAYES TÉMOINS ont fait de la paralysie : les uns sont morts de paralysies généralisées, les autres ne firent qu’une paralysie localisée et guérirent.
— AUCUN DES COBAYES VACCINÉS par l’anatoxine, aucun des cobayes dont l'injection sérique précède ou accompagne l’inoculation ne fit de paralysie.
— ENTRE LA PREMIÈRE ET LA DIXIÈME HEURE, le traitement préserve les animaux de toute paralysie, sauf quelques rares cobayes n’ayant reçu que une unité antitoxique alors que dix suffisent à préserver les autres.
— À PARTIR DE LA DIXIÈME HEURE la sérothérapie quelque importante ou répétée qu’elle soit n'empêche pas l'apparition ultérieure de paralysies :
13 heures après, 25 % de paralysies.
Fait à noter, d’ailleurs aisé à prévoir, ce sont les cobayes qui ont reçu les minimes doses d’antitoxine qui sont les premiers frappés :
13 heures après, les cobayes trailés par 10 unités font tous de la paralysie localisée, alors que 100 unités ou plus préservent tous les autres.
Il n’y a d’ailleurs aucun rapport entre la gravité des paralysies et la dose thérapeutique utilisée ; ce qui importe c’est la précocité de l’intervention : passée la dixième heure des quantités énormes d’antiloxine, ré-
pétées plusieurs jours de suite ou injectées en une seule fois (800 à 1000 U. A.) n’empêchent en rien les paralysies d’apparaître, de rester localisées ou de progresser.
L'action préventive du sérum est donc nettement établie, mais elle est limitée dans le temps : aussi concçoiton aisément qu’en clinique humaine le pourcentage des paralysies légères et transitoires soit relativement élevé, les malades étant, sauf cas inespérés, toujours vus et traités quelques heures ou quelques jours après le début réel de l’affection.
Dans une deuxième série d'expériences nous avons étudié l’action curative du sérum. Un lot de cobayes est inoculé dans les mêmes conditions que précédemment ; au moment de l'apparition des paralysies, ils reçoivent les uns une dose unique et forte d'antitoxine (1000 U. A.), les autres des doses répétées durant 10 jours (100 U. A.) ; certains d’entre eux ne reçoivent aucune injection sérique et servent ainsi de témoins.
Le traitement sérique n’a modifié en rien l’évolution de ces paralysies qui s’est faite d’une manière analogue à celle des animaux témoins. Ce résultat était aisé à prévoir puisque dans nos expériences précédentes et antérieures nous avions assisté à apparition et à l’évolution variable de paralysies chez des animaux ayant reçu au delà de la 36° heure et à doses répétées des quantités considérables d’antitoxine, paralysies apparues malgré l'existence à ce moment dans leur sérum sanguin de quantité notable d’antitoxine (plus de 1/10 d’U. A.). Ces fails ont été également constatés par Rômer et Vierek, La contre-épreuve, en sorte, a élé fournie par
re
Kleinschmidt qui chez trois sujets atteints de paralysies diphtériques, constata une réaction de Schick positive ; ces trois sujets guérirent sans sérum et leur intradermoréaction resta positive.
Devant l’insuccès de la sérothérapie par les voies ordinaires, certains auteurs se sont adressés à l’injection intra-rachidienne de sérum après ponction lombaire ; F. Ramond et de la Grandière en ont rapporté durant la dernière guerre la première observation.
Mais cette thérapeutique se heurte dès l’abord à une sérieuse objection, dont nous avons déjà parlé: l'antitoxine introduite par voie intra-rachidienne passe-t-elle dans la grande circulation et atteint-elle le système nerveux ?
Cliniquement Rühmeld dans un cas, Guillain et Laroche dans un cas, de Lavergne et Zoeller dans onze cas n’ont jamais décelé aucune trace ni de toxine, ni d’antitoxine dans le liquide céphalo-rachidien, même chez les sujets traités par sérothérapie intensive, ce qui se conçoit aisément si l'on admet l’existence de la « frontière méningée ».
Des expériences récentes sont venues infirmer en partie cette théorie :
Si Bebhring, Debré et Lemaire notamment avaient montré il y a nombre d'années que le L. C. R. d’animaux immunisés aclivement ou passivement pouvait contenir de lantitoxine, récemment Mutermilch et Salamon dans une série d'expériences concluaient à la négalive.
G, Ramon et P, Descombey ont montré que le liquide:
rue
céphalo-rachidien de chevaux immunisés contenait approximativement 1/100 de la quantité d’antitoxine que recèle leur sérum sanguin, celui du chien 1/500, celui du lapin 1/10.000. De même l'injection intraveineuse d’antigène, de toxine, passe en partie dans le liquide céphalo-rachidien et la proportion est sensiblement équivalente à celle de l’antitoxine.
Inversement, après injection intrarachidienne,latoxine ou l’antitoxine se retrouve dans la circulation générale, le coefficient de passage restant le même,
Expérimentalement Friedemann et Elkeles ont montré que la barrière vasculo-méningée était rendue perméable à l’antitoxine après inoculation intracérébrale ou suboccipitale de toxine et ceci d’ailleurs dans de très faibles proportions : 1/10 à 1/100 d'unité antitoxique dans le liquide céphalo-rachidien pour 1000 unités injectées par voie intraveineuse (cette modalité d'infection diphtérique n’est d’ailleursjamais rencontrée en clinique).
Piaut, Speranski admettaient que l’irritation engendrée par la ponction lombaire et l’injection de liquide quelconque ou réinjection de L. C. R. rendaient la barrière méningée perméable. Ces faits n’ont pu être vérifié ni par Friedemann et Elkeles ni par G. Ramon, Descombey et Bilal pour qui la barrière vasculo-méningée serait rendue plus aisément franchissable par suite de la réaction méningée que provoque l'injection d’antigène dans la cavité rachidienne.
En pratique donc, le L. C. R. ne contient ni toxine, ni antitoxine, ce qui même, en admettant l’origine cérébrale des paralysies diphtériques, ôte toute importance à cette voie thérapeutique.
B. — Essais thérapeutiques des paralysies diphtériques.
On atenté de nombreux essais thérapeutiques pour permettre à l’antitoxine circulant par voie sanguine d'atteindre la toxine fixée sur le tissu nerveux.
1)J. Renault, P. P. Lévy et Plichet, se sont adressés au mélange {oxo-antitoxine hyperneutralisée ; Corby dans sa thèse rapporte des observations en apparence concluantes, mais ici encore manque un critère pronostic.
Nous avons étudié l’action de ce mélange sur des cobayes préalablement intoxiqués par notre procédé. Les résultats se sont montrés peu satisfaisants : la prévention des paralysies, l’évolution de celles-ci est identique en tous points à l’injection d’antitoxine isolée. Lorsque, expérimentalement, la paralysie des cobayes doit se terminer par la mort, les mélanges toxine-antitoxine ou antitoxine-anatoxine n’ont aucune influence. Dans les cas de paralysie expérimentale qui guérissent natürellement, il est bien difficile d'affirmer un effet favorable de ces mélanges.
11) L'anatoxine a été préconisée dans le traitement des paraly$ies par Marino et Maccio (1928), Cusatelli, Sormani avec des résultats heureux, au dire des auteurs.
: Expérimentalement, là encore, il n’en a rien été.
IT) On connaît la méthode préconisée dans le traitement du tétanos de l’anesthésie chloroformée combinée à l’injection sérique soit intraveineuse (Lehman), soit rachidienne (Dufour) que les recherches expérimentales
