B) TRAVAUX EXPÉRIMENTAUX

Les premières expériences ont été faites en Amérique par de nombreux auteurs entre autre Smith et Lillie, Smith et Bowden, Turley et Schœmoker, Kidd et Lalney-Worthey. Ils ont utilisé le tri-ortho-phosphate crésyle, ou l’extrait de gingembre falsifié.

En Hollande, Van Hollia, Van Esvelde, puis Ter Braak ont étudié l’apiol falsifié.

En France, Camus a repris Le tri-ortho-phosphate crésyle.

Les animaux utilisés furent la poule, le cobaye, le lapin, le chat ; plus rarement le singe.

Voici les résultats des expériences de Kidd et Lalney-Worthey sur des chats intoxiqués avec du tri-ortho-phosphate crésyle. Ils opérèrent sur quatorze chats.

Parmi tous les animaux injectés la paralysie s’est développée et trois types de réactions furent obtenus :

1° Avec une dose forte 0 cm3 20 de tri-ortho-phosphate -crésyl, par kilogramme, en injection, l’animal reste bien pendant 12 à 14 jours. Après cet intervalle le chat fut atteint d’une paralysie flasque rapidement ascendante comparable à la paralysie flasque ascendante de Landry. Elle commençait dans la queue et les membres postérieurs pour rapidement s'étendre aux muscles des membres antérieurs et au tronc. Finalement, l’animal meurt de paralysie respiratoire bulbaïre 36 ou 72 heures après l'installation du syndrome. |

2° Avec des doses plus faïbles, soit en une fois ou en plusieurs fois, la paralysie survient après un plus long

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intervalle. La queue est d’abord seule atteinte, puis une ataxie légère des membres postérieurs. Les derniers deviennent de plus en plus faible et ataxique et en 6 ou 14 jours les membres antérieurs sont atteints d’un certain degré d’ataxie. Finalement après trois à cinq semaines, les animaux mouraient, soit d’une paralysie respiratoire lentement progressive ou de cachexie.

Ces observations de doses répétées montrent l’accumulation nette du tri-ortho-phosphate crésyl.

3° Chez un animal qui a reçuc une dose de 0 cm3 1 par kilogramme, injecté en 4 doses égales à des intervalles de 10 jours, il se développa une ataxie typique des membres postérieurs 5 jours après la dernière injection. La paralysie a durée deux semaines et elle regressa en trois semaines.

C’est le seul chat qui ne mourut pas.

Ter Braak et Carillo ont étudié très soigneusement l’évolution des paralysies chez la poule. Nous résu-

mons leur étude :

Ils ont pris des poules de même race et de même poids et ont administré entre 12 et 20 gouttes d’apiol fourni par leurs malades. !

Dans les 11 à 13 premiers jours, les animaux n’ont rien présenté, au plus quelques-unes ont pondue des œufs de taille bien inférieure à la normale.

Dans les 12 à 15 jours suivants, on peut vérifier d’un jour à l’autre brusquement que l’animal marche d’une façon anormale. Les pattes glissent latéralemnt pendant la marche. La phase de passage d’une patte sur l’autre se fait d’une façon très rapide et violente, car il est en réalité impossible à ces animaux de se maintenir pendant quelques instants sur une seule patte.

Les mouvements typiques d’écartement des doigts ob-

servé chez les poules pendant la marche sont nettement abolis ou diminués.

Dans les jours suivants, les symptomes augmentent jusqu’à un maximum d’aggravation. Dans les cas les plus légers, les symptomes ne vont pas au-delà des troubles déjà mentionnés.

Dans les cas plus marqués, ils obtiennent une paralysie complète, la marche est impossible, la poule étale toute la patte sur le sol. Quand on la chasse, elle fait des efforts désespérés, mais ne parvient pas à s’envoler et tombe très rapidement.

Dans les cas plus graves, l’animal reste immobile sur le sol.

Les auteurs n’ont pas rencontrer de troubles importants dans les mouvements des ailes, ils n’ont pas retrouvé les troubles respiratoires constatés par Smith et Van Esvelde.

Ils divisent l’évolution en trois étapes :

1° une incubation de 11 à 15 jours, muette ;

2° une période d'installation des symptomes paralytiques de 15 jours. |

3° une période d’état où l’on voit les symptomes rester stationnaires.

Chez certains animaux qui n’ont pas reçu de nouvelles doses les signes s’atténuent, chez d’autres, ils restent sta- “tionnaires et peut-être aurait-on pu observer une légère et lente amélioration par une observation prolongée, mais les animaux ont été sacrifiés avant. Enfin les cas qui s’aggravent prennent l’aspect d’une maladie générale, avec dépression, amaigrissement, anorexie, quelques animaux sont morts à ce stade.

Quelques poules après la première dose d’apiol n’ont pas présenté de symptomes graves, en période d’amélioration, elles ont reçu une nouvelle dose et ont alors pré-

senté un symdrome bien plus grave qu’à la première dose.

Tous les animaux ont été sacrifiés pour des examens

anatomiques.

Des résultats à peu près analogues ont été observé par les autres auteurs.

Smith et Van Esveld ont obtenu des paralysies du train postérieur chez le chien après 10 à 15 jours d’incubation, les membres antérieurs ont été pris ensuite et les animaux sont morts de paralysie respiratoire.

Van Esveld a obtenu également chez quatre singes des paralysies du train postérieur puis des membres antérieurs après un délai d’incubation de sept jours. Deux des singes avaient eu, l’un de 1 cm3 de tri-orthophosphate crésyle sous-cutané, l’autre 2 cm3 5 d’apiol en injection. Ces deux singes moururent 11 à 14 jours après l’injection avec des troubles respiratoires.

Deux autres singes ont été intoxiqués par os. Le premier 2 cm3 75 d’apiol en un mois, le 21° jour commence les troubles ; le 31° jour atteinte des pieds et des mains. Deux semaines après, les troubles ont disparu. Le deuxième est mort après l’ingestion de 2 em3 5 de phosphate tri-ortho crésyle en 38 jours.

En France, Tiffeneau dans son rapport déclare que « des expériences faites par M. Camus avec un échanüillon de phosphate ortho-crésylique aimablement fourni par la Maison Brocarder-Slheeman (de Scheppel, Hollande) ont confirmé les données déjà acquises sur la toxicité du phosphate d’ortho-crésyle ».

Conclusion

Ainsi tous les résultats expérimentaux concordent. Partout l’on retrouve, la période d’incubation, Fatteinte parétique progressive en rapport direct avec la dose de phosphate tri-ortho-crésyle employée quelque soit la forme de présentation, apiol, gingembre, ou triortho crésyle en nature.

Van Itallie a dans deux cas administré 200 mmcg. et 500 mmg. d’apiol non falsifié à des poules sans obtenir aucune paralysie.

Autrefois, Jurss aurait obtenu des paralysies chez le cobaye avec la myristicine, et pour cet auteur la dose de myristicine capable de paralyser l'extrémité du cobaye serait de 0 gr. 9 à 1 gr. 76 par kilogramme.

Cependant, tout en ne niant pas le pouvoir toxique de la myristicine sur le système nerveux, il faut reconnaître qu’il est faible à côté de celui du tri-orthophosphate crésyle qui a été évalué par Van Itallie à 50 à 100 mmg. par kilogramme d’animaux.

La concordance des résultats’ des examens anotomopathologiques humains et expérimentaux d’une part, l’analogie du syndrome expérimental et des syndromes cliniques d'autre part, démontrent bien l’influëence prépondérante du tri-ortho-phosphate crésyle dans les trois formes de polynévrites, ginger beer, apiol et phosphate de créosote.

Il nous reste à envisager la nature et les propriétés toxiques du tri-ortho-phosphate crésyle, ainsi que les différentes théories pathogéniques qui ont été soulevé à propos de ces polynévrites.

C) LE TRI-ORTHO-PHOSPHATE CRÉSYLE

Voici ce que dit Tiffeneau, sur le tri-ortho-phosphatecrésyle daus son rapport sur les apiols falsifiés.

Depuis une vingtaine d’années et surtout depuis la guerre, notamment à partir de 1927, diverses industries principalement celles des vernies ou des laques à base de nitrocellulose, ou encore celle du cuir artificiel, emploient un ester, le phosphate de crésyl qui, introduit en petites quantités dans ces divers produits manufacturés, leur donne une élasticité et une souplesse qui sont recherchées par les acheteurs. Le phosphate de crésyl est ainsi devenu un produit industriel dont le bon marché a tenté les falsificateurs, notamment pour adultérer certaines essences.

Il existe plusieurs phosphates de crésyl comme le crésol, dont les trois isomères, ortho, méta et para se trou-vent dans le commerce, tantôt à l’état pur, c’est-à-dire sous chacune des trois formes isomères, tantôt à l’état de mélange appelé crésol brut. Les phosphates de crésyl peuvent eux-mêmes exister soit sous la forme d’un produit brut consistant en un mélange de trois isomères, soit sous la forme de produits techniquement purs parmi lesquels deux surtout sont employés industriellement, le phosphate tri-orthocrésylique et le phosphate tri-paracrésylique. ï :

Ce dernier déjà examiné dès 1897 au point de vue de sa toxinité par Autenrieth (Zeitsch-phys. Ch., t. XXV, 1898, p. 440) est difficilement résorbé par le tube digestif et n’a pratiquement aucune toxicité, par contre le dérivé ortho est d’une toxicité élevée et celle-ci se manifeste notamment par des accidents polynévrétiques. Or, c’est précisément ce dérivé ortho ou encore les produits

bruts contenant un mélange de trois phosphates crésyliques qui, depuis 10 ou 20 ans et surtout dans ces deraières années, ont été utilisés pour falsifier certaines essences, notamment l’essence de gingembre destinée à la préparation de l’eau-de-vie de ginger consommée aux Etats-Unis et aussi l’essence de persil destinée à la préparation de l’apiol employé en thérapeutique comme emménaguogue.

Le rôle toxique du tri-ortho-phosphate crésyle pour le système nerveux est indiscutablement démontré par les travaux expérimentaux. Cette propriété à même trouvé une application thérapeutique. Il a été utilisé tout au moins dans les laboratoires de physiologie pour pratiquer les « sympathicectomie chimique ». Binet (de Nancy) écrit dans le Bulletin de la Société d’obstrétique et de Gynécologie 1932 : « La solution préconisée à l’origine par Doppler pour la phénolisation desl nerfs sympathiques génitaux est une solution d’isophénol à 7 % mais de prix très élevé ; pour ma part, j'ai fait préparer des ampoules de 30 cm3 d’une solution de tri-crésyle à 6 % ».

Nous n'avons pu trouver pour quelle qualité, en dehors de la question commerciale du prix de revient ce corps avait eu la faveur des falsificateurs.

Quoi qu’il en soit, on en a trouvé 2 % dans le & Jake » (Smith, Elvave, Frazier) ; 28 à 50 % dans l’apiol (Van Itallie, Mlle Harsma).

L'examen portait sur divers apiols jaunes ou verts provenant d'une firme allemande et aussi d’un pre-

Et: Eee

duit désigné sous le nom de « goutte d’apiol naturel » de provenance non indiquée mais inconnue en France.

Enfin, d’après les travaux de Behal, le phosphate de créosote renferme près de 15 % d’ortho-crésyle. Cette proportion pourrait même s’accroître si les créosotes utilisées pour la préparation du phosphate étaient frauduleusement privées, préalablement de leur Gaïacol.

Ter Braak se demande si le tri-ortho-phosphate crésyle ne pourrait pas se former spontanément sans l’apiol à partir de divers composants des beurres de persil, en dehors de toute falsification. Cette opinion ne semble pas admise par les autres auteurs.

Il soulève également l’hypothèse que, connaissant les propriétés abortives du phosphore (observation de Henschen) on a été tenté d’en ajouter à l’apiol pour renforcer son action.