B) TRAVAUX EXPÉRIMENTAUX A L’APIOL PUR

Les travaux expérimentaux à l’apiol pur sont peu nombreux.

On peut les envisager en deux groupes : les travaux anciens, Mourgues, 1889, Lutz et Houdin, 1909 ; travaux récents, Flandin, A. Patoir, Cornil.

Mourgues, le premier, rapporte dans sa thèse (1889) quelques expériences. Il a employé diverses substances. Le cariol, qui est un apiol traité par la potasse, l’apiol et le mélange des deux précédents. Les résul- fats ont du reste été analogues dans les trois cas.

Voici, à titre d'exemple, une expérience où il a utilisé l’apiol de Jorret et Homolle :

Injection intra-veineuse

A 4 heures, un chien de 10 kg. 1/2 cm3 d’apiol trois minutes après, phénomènes d’excitation immédiatement suivi d’une attaque convulsiforme des muscles de la tête et des yeux et du tronc antérieur, avec trismus contracture passagère des membres.

A 4 h. 0, 1/2 cm8 et 2/20.

Paralysie du train postérieur collapsus..

Lutz et Oudin ont fait une série d'expériences plus précises, utilisant des apiols d’origine différente et les produits fractionnaires de l’apiol. Là encore les résultats furent à peu près semblables dans tous les cas.

Nous ne donnerons que quelques observations.

Apiol cristallisé (origine allemande) cobayes (injections intra-péritonéale).

0 gr. © 470 grammes. Aucun phénomène anormal.

0 gr. 40 3 535 grammes 1/2 heure après l’injection, violents tremblements convulsifs, l’animal se traîne péniblement et manifeste un commencement de paralysie du train de derrière.

Les mouvements convulsifs prennent de l'intensité, l’animal semble beaucoup souffrir ; il cherche à se trainer et y réussit à peine, les pattes postérieures restant étendues en arrière. 50 minutes après l’injection il est couché sur le flan avec opisto-thonos, respiration haletante, agitation et spasmes de plus en plus violents, plaintes et claquements des dents ; toute tentative pour se relever reste veine. Cet état persiste pendant plusieurs heures, puis les spasmes s’affaiblissent lentement, et la mort survient au bout de 19 heures, toujours en état de contractions spasmodiques.

O gr. 50 © 805 gr. ; mêmes phénomènes, morts en 11 heures.

0 gr. 75 © 466 gr.; mêmes phénomènes, morts en 4 heures.

ape 422 gr. ; mêmes phénomènes, morts en 4 heures.

Autopsies : Cœur en diastole gorgé de sang noir, poumons peu congestionnés, congestions assez fortes des vaisseaux de la région génitale, assez forte de ceux de la moelle, dans la région dorso-lombaire ; léger exsudat séreux dans le péritoine avec les deux plus fortes doses.

Injections à faible doses répétées

a) Injection intra-péritonéales :

b) Injection intramusculaire

& 495 gr, trois doses de 0 gr. 25 administrées successivement à 24 heures d'intervalle, dans les muscles de la cuisse droite.

Les deux premières injections ne déterminent aucun phénomène anormal. Une heure après la troisième, l’animal donne quelques signes d'inquiétude, puis survient un peu de raideur des pattes postérieures, principalement celles qui a reçu l'injection ; on peut noter également un peu de bouleversement latéral du corps. Ces symptomes ne tardent pas à s’amender et la guérison est complète le lendemain.

Apiol jaune

1/2 cm3 x 590 gr, 1/2 heure après l'injection, la

démarche est chancelante, une heure après l’animal est couché sur le flanc et cherche de temps en temps à se relever, mais retombe aussitôt ; 3 h. 1/2 après l'injection, il est inerte, la tête rejetée en arrière avec seulement quiques petits mouvements des pattes quand on le soulève ; il se refroidit peu à peu et la mort survient insensiblement et sans spasmes en douze heures environ.

3/4 cm3 3 450 gr., idem, mort en 12 heures.

1 cm3 0, idem, la mort est survenue dans la nuit en moins de douze heures.

1 cm3 5 gr. $ 585 gr., mêmes phénomènes se succédant un peu plus rapidement, la mort est également survenue la nuit. HE ter

Autopsie : Cœur en diastole, gorge de sang noir, con-

gestion médiocre des vaisseaux de la région génitale, plus forte pour les vaisseaux médullaires. Pas d’exsudat péritonéale, sauf dans la première expérience où il en existait un léger.

Apiol vert

Injection intra-péritonéale.

1/2 cm3 . Première expérience : x 390 gr., aucun phénomène anormal.

Deuxième expérience : 3 880 gr. idem.

3/4 cm3. Première expérience : x 790 gr. aucun phénomène.

Deuxième expérience : © 790 gr., 1/2 heure après l’ingestion, l'animal marche difficilement, son corps est agité de balancement latéraux ; pas de changement sensible par la suite ; l’appétit est conservé. La mort se produit dans la nuit du 5° jour. |

1 cm3. 4 430 gr., mêmes phénomènes au début puis l’animal se couche sur le flanc, semble très déprimé, passe insensiblement dans le coma et meurt dans la nuit dans 12 heures environ.

1 cm3 © 660 gr. mêmes phénomènes et même terminaison que dans le cas précédent.

Autopsie : Dans tous les cas, cœur en diastole, gorgé de sang noir, foie très congestionné, vaisseaux mésentériques et vaisseaux de la région sous-coxygienne congestionnés, vaisseaux de l’utérus ou du pénis extrêmement congestionnés, ainsi que ceux des régions voisines, congestion manifeste des vaisseaux médullaires dans la région dorso-lombaire, pas d’exsudat péritonéal.

Lutz et Oudin ont étudié ainsi toute une série de produits fractionnés de l’apiol. Les résultats sont à peu près les mêmes. Signalons qu'avec la myristicine, ils

n'ont pas obtenu les paralysies observées par Jurss, et et que le corps eur a paru peu toxique, avec 1 cm$ 5 intra péritonéal. Le cobaye est peu gêné.

De l'étude de ces expériences déjà anciennes, on peut dégager que des phénomènes nerveux existent au cours de lintoxication apiolique, ce sont eux qui dominent de tableau chez l’animal.

Phénomènes d’excitation dune part : agitation, tremblement, contracture, spasme.

Phénomènes d'inhibition d’autre part : torpeur, coma, paralysie.

Et Lutz et Oudin font remarquer que les apiols liquides jaune ou vert donnent surtout Heu à des phénomènes d’inhibition alors que Papiol cristallisé donne surtout des phénomènes de spasme.

Enfin, de même que Mourgues, les auteurs ont constaté des phénomènes congestifs importants de la moelle dorso-lombaire.

D’autres études expérimentales ont été faites plus récemment.

En 1934, à la suite de leur observation elinique, Flandin, Nacht et Jean Bernard ont étudié l'effet de apiol sur la souris.

Avec des doses de 2 grammes, 1 gramme, 0 gr. 40 d’apiol en injection sous-cutanée, ils ont obtenu le coma et la mort de l’animal en un temps variable dont la plus longue durée pour la dernière dose était de douze à quinze heures.

Les phénomènes les plus remarquables suceèdent à l'injection de 0 gr. 20 d’apiol.

Peu après l'injection la souris est prise d’un prurit nasal intense ; elle se frotte contre le sol, contre les parois et parfois s’exurie le museau jusqu’au sang. Cette première période dure un. quart d’heure environ, puis, le prurit se calme. On observe alors que l’animal se meut difficilement, la parésie portant surtout sur les membres antérieurs, alors que les pattes postérieures semblent garder leur souplesse, les membres antérieurs se figent l’un. contre l’autre en demi-flexion, en attitude de prière ou plutôt si l’on veut de kangourou boxeur ; cet état se prolonge trois ou quatre heures, puis apparaissent des manifestations plus nettement encore tétaniques ; le corps est raidi, les quatre membres sont tendus en extension : des spasmes paroxystiques secouent par moment l’animal, exagérant la contracture. Cette période est assez brève (deux heures). Puis la souris devient somnolente et après. douze à vingt heures de coma succombe. À aucun moment elle n’a présenté de paralysies.

L’autopsie ne montre aucune lésion macroscopique des organes.

5° Les doses plus faibles 0 gr. 10 par exemple sont bien supportées et aucun trouble n’est noté.

À. Patoir, G. Patoir et Bedrine ont étudié expérimentalement l’avortement chez la lapine.

À la suite de leur expérience, sans nier l’action de. l’apiol sur le système nerveux, ils constatent qu'ils. n’ont observé aucun trouble qui puisse faire penser à une atteinte de cet appareil, obnubilation ou coma, excitation, contracture. Les recherches histologiques. ne leur ont montré aucune lésion microscopique du tissu nerveux, cenéphale, moelle ou nerfs. Les dosages d’apiol qu’ils ont fait effectuer sur le système nerveux

ne leur ont jamais montré la présence d’apiol, et ils concluent en attribuant les troubles génitaux aux troubles hépato-rénaux. ,

Cornil, Olmer, Vague, ont également fait quelques. expériences en 1936.

Les auteurs ont employé l’apiol vert liquide. Quatre cobayes ont absorbé quotidiennement 50 centigrammes d’apiol par 100 grammes de poids. Trois autres ont reçu la même dose par voie sous-cutanée ; deux femelles gravides ont été intoxiquées comme les premiers animaux.

Les animaux ont été sacrifiés par section bulbaire et les prélèvements histologiques faits aussitôt.

De ces expériences ils donnent les conclusions suivantes

1° L’apiol vert est peu toxique pour le cobaye ; la dose lethale pour cet animal étant de 5 grammes par kilogramme et par jour ;

2° La voie d'introduction du poison, digestive ou sous-cutanée, n’a pas d'influence sur son effet ; la dose toxique paraît cependant un peu moindre avec l’injection sous-cutanée, et les troubles réalisés sont les mêmes ;

3° L’intoxication a donné lieu chez le cobaye à un syndrome peu variable qui consiste

-a) Dans les plus fortes intoxications et comme signe: de début au cours des intoxications un peu prolongées, Panimal paraplégique ou paraparésie traîne ses membres postérieurs. Îl présente, en outre, des troubles de type cérebelleux, déviant sa marche tantôt à droite, tantôt à gauche, et tombant sur le côté.

b) Lorsque lintoxication se prolonge durant quelques jours, Les troubles métaboliques prennent le pas sur les autres : |

1° Un amaigrissement intense jusqu’au quart du poids de l’animal s’installe rapidement ;

2° Le poil se hérisse, l’animal ne mange plus, il est abattu, paraît somnolent dans un coin de sa cage dont il est difficile de Le faire partir quoique non paraplégique. |

Deux cobavyes ont présenté de la diarrhée.

L'animal meurt en quelques jours dans ke coma après avoir présenté des convulsions terminales ;

3° On m'’observe ni ictère, ni hémorragie externe ;

4° Une azotémie moyennement élevée, maïs constante, allant de O0 gr. 90 à 1 gr. 50, s’observe dans tous les cas ainsi qu’une hypoglycémie relative au-dessous du gramme ;

5° La formule sanguine subit peu de modifications ;

6° L’albuminurie, là cylindrurie, l’hématurie microscopique sont constantes ;

7° Des deux femelles gravides que nous avons intoxiquées, une seule a mis bas prématurément ;

8° À lautopsie, on trouve toujours une congestion viscerale modérée ; il y a du sang dans la cavité gastrique ainsi que de petites hémorragies sous-muqueuses sur tout le tractus intestinal.

Les auteurs ont étudié soigneusement les lésions hépato-rénales qui étaient importantes, la rate et les surrénales qui présentaient également quelques lésions congestives et hémorragiques. Is n’ont pas examiné le système nerveux.

Dans deux des trois séries de ces expériences plus récentes, nous retrouvons les phénomènes nerveux déjà signalés.

Une notion nouvelle survient. Les lésions hépatorénales que les auteurs sont arrivés à reproduire, alors qu’elles n’avaient pas été constatées jusqu'ici. Il faut remarquer du reste que les doses employées au cours des derniers travaux étaient nettement plus élevées que celles des premiers expérimentateurs : O0 gr. 50 par 100 grammes d’animal (Cornil, Olmer, Vague) ; 3 grammes pour les lapines (Patoir).

Nous pouvons remarquer également que les doses absorbées dans les observations d’hépato-néphrite avec troubles nerveux étaient également des doses élevées : 6 grammes (Trillat et Thiers) ; 9 grammes (Loderich) ; 8 grammes (Flandin).

Certes, des doses analogues ont pu être absorbées dans les polynévrites à apiol falsifié, mais dans lensemble, elles furent moins considérables. La différence de composition des apiols d’origine diverse et la susceptibilité individuelle doit rentrer en ligne de compte.

Ainsi ont été réalisés expérimentalement les différents troubles observés à la clinique :

— L’hépato-néphrite ;

__ Les troubles nerveux d’excitation et d’inhibition et l'observation de Flandin, Nacht et Jean Bernard se rapprochent parfaitement des phénomènes expérimentaux.

Devant ces constatations, nous préférons attribuer

les troubles polynévritiques observés dans les trois observations à l’intoxication apiolique pure.

Le mécanisme qui détermine ces troubles nerveux est beaucoup plus difficile à préciser.

L’apiol ne semble pas être un toxique nervin aussi électif et aussi puissant que le tri-ortho phosphate crésyle. Et une action directe sur le système nerveux ne nous paraît pas probable.

De nombreux éléments entrent en jeu.

L’atteinte hépatique peut nous faire invoquer une analogie avec les polynévrites cirrhotiques qui surviennent surtout dans les formes hypertrophiques graisseuses comme l’ont montré Sainton et Castaigne.

« La fréquence de petits troubles comme la diminution des reflexes dans de nombreux autres cas (lhépato-néphrite) fait supposer l’intervention dans cette pathogénie de l’atteinte hépato-rénale elle-même ». conclut Vague dans sa thèse.

Le fait que ces troubles surviennent chez des femmes le plus souvent enceintes, ayant absorbé de l’apiol en dehors de sa posologie normale comme emménagogue et que d'autre part l’apiol n’est pas sans retentir sur le système génital, on est également obligé de tenir compte également des troubles endocriniens dans la genèse de ces paralysies.

Les phénomènes généraux complexes sont depuis longtemps envisagés dans la pathogénie des polynévrites. [ls prennent actuellement une grande place dans les théories pathogéniques de ces troubles, et les termes de « polynévrites dysmétaboliques, réaction-

nelles » utilisés ces dernières années dans les essais de classification de certaines polynévrites toxiques, montre bien le sens de l'orientation actuelle des travaux dans la pathologie générale de ces troubles.

Les bases cliniques et expérimentales que nous avons passées en revue nous semblent encore trop incomplètes pour que les arguments invoqués puissent intervenir dans la construction d’une théorie pathogénique solide.

Pour nous ces troubles polynévritiques des hépatonéphrites apioliques relèvent d’un mécanisme complexe d'ordre général beaucoup plus que d’un élément toxique proprement dit.