CHAPITRE VIII

Les principaux véronalides, leur mode d'action, le barbiturisme

par opposition à l’intoxication cyanhydrique

Nous avons jugé nécessaire d'ajouter au chapitre précédent, qui fut surtout une œuvre de négation, une documentation portant sur l'étude clinique des intoxications cyanhydrique et barbiturique : ce sont des études présentant, en effet, une grande importance, car elles sont un auxiliaire précieux de l'expert dans l'énoncé de ses conclusions et permettent d'éviter bien des erreurs judiciaires lorsqu'on les allie aux résultats fournis par la chimie pure.

Ne LES PRINCIPAUX BARBITURIQUES. — L'urée 0O2=C , comme NNH£ l'acide carbamique, est parfaitement dépourvue d'action hypnotique : c'est un corps intéressant, non seulement au point de vue physiologique, puisqu'il représente un corps synthétisé par l’organisme dans sa défense contre les composés ammoniacaux, mais encore parce que, du point de vue chimique, il est susceptible de réagir sur certains composés, tels que l'acide malonique, en donnant l'acide barbiturique ou malonylurée, qui sera la charpente de toute une nouvelle série d'hypnagogues d'autant plus actifs qu'ils seront plus substitués.

NHIH Holou H 0o=c É Nc? —> 2H20+ (o \nHiH Holoc” YH

n Lant\invariable dans tous Hire D aque hypnoliques

Le corps ainsi obtenu est l'acide barbiturique, tout à fait dénué de propriétés hypnotiques, mais possédant 2 hydrogènes labiles pouvant être remplacés par des radicaux alkylés ou arylés.

Les principaux utilisés à ce jour sont:

Véronal ou Barbital ou Acide Diethyl barbiturique. Proponal ou Acide Dipropyl barbiturique.

Rutonal ou Acide Méthylphényl barbiturique.

Gardénal ou Acide Phényléthyl barbiturique.

Amytal ou Acide Zsoamyléthyl barbiturique.

Dial ou Acide Diallyl barbiturique.

Numal ou Acide Allylisopropyl barbiturique.

Sandoptal ou Acide /sobutylallyl barbiturique. Phanodorme ou Acide Cyelohexenyl barbiturique. Diogénal ou Acide Dibromopropyldiéthyl barbiturique. Noctal ou Acide Bromopropenylisopropyl barbiturique.

Pernocton ou Acide Bromopropenylbutyl harbilturique.

Allonal = Numal + 2 Pyramidon. Lau

Somnifène — P. E. Véronal et Soménal solubilisés par la diéthylamine.

Véramon = préparation composée d'une molécule de pyramidon et d'une molécule d'un corps qui résulte de la combinaison équimoléculaire de pyramidon et de véronal; à la microsublimation, ce produit donne deux sortes de cristaux : l’une formée par le pyramidon fond à 108°, l’autre (la combinaison moléculaire) fond AMIS |

Prominal (1) = dérivé N méthylé du gardénal : antiépileptique.

Evipan (1) = dérivé N méthyié d’un barbiturique très voisin du phanodorme, et qui possède l’heureuse propriété de faire apparaître le sommeil sans en augmenter la durée.

GDS CONS CHS ORNE ES C'HARSCOEUNS CHI INT CORAN NcH° CH PROMINAL EVIPAN COMMENT AGISSENT CES HYPNOTIQUES ? — A l'inverse de la

chloralose, qui agit initialement sur le cœur, ces hypnotiques se porteraient d'abord sur le pédoncule cérébral en paralysant les voies cCorticales, En réalité, la question n'est pas élucidée, les études chimiques sur le mécanisme de la narcose provoquée par ces hypnoliques n'ayant pas donné les résultats attendus. En vue d'étudier la localisation histochimique de ces hypnotiques, les auteurs s’efforcèrent d'obtenir des dérivés colorés, mais encore hypnotiques, du gardénal. Ils ont préparé les quatre premiers dérivés par diazolation de l’aminogardénal en présence du naphtol B, résorcine, acide salicylique, et tyrosine, mais les COMpPOsés n'élaient plus hypnotiques.

Leurs propriétés pharmacodynamiques sont, en effet, dues à un phénomène physique (MEYER et OVERTON) (2), le coefficient de partage huüuile-eau, qui a pour base leur grande solubilité dans les lipoiïdes. On confirme, pour 15 dérivés barbituriques, le parallélisme entre les propriétés hypnotiques et le coefficient de MEYER.

(3) La plupart des auteurs admettent que la fixation se fait surtout, et en abondance, dans le cerveau et dans la moelle ; beaucoup plus faible dans le sang et dans la rate, elle serait presque nulle dans le foie et les reins : ainsi FREDET et FABRE trouvent-ils que les barbituriques se fixent électivement sur les centres nerveux et exercent une faible action sur le foie.

Au contraire, d’après les travaux de KOHN-ABREST, la localisation serait prédominante dans le foie et non dans le cerveau. Il est

(1) Journal de Ph. et Ch., 1% septembre 1934, p.403.

(2) OverToN : Studien über die Narcose 1901.

. (3) C. FLANDIN, EF. Jouy et J. BERNARD : L'intoxication par les somnifères (intoxication barbit). G. Doin, éditeur.

possible que les doses faibles se fixent électivement sur le foie, tandis que les doses fortes, surtout si elles sont introduites directement dans le sang circulant, se fixent avant tout sur le système nerveux. i

Des thèses contradictoires ont éfé également émises au sujet de l'accumulation (1) de ces produits dans l'organisme, mais nous ne nous allarderons pas sur des thèses plus ou moins fondées el nous allons étudier de suite l’intoxication par les dérivés de la malonylurée.

LE BARBITURISME AIGU. — A doses modérées, les barbiluriques donnent un sommeil presque semblable au sommeil normal, mais à doses excessives, ils provoquent une intoxication connue sous le nom de barbilurisme aigu.

La fréquence des intoxications par les barbiluriques tient à la vogue qu'ont connu ces uréides, surtout depuis la guerre. Ils sont d'un maniement facile, procurent souvent un sommeil satisfaisant, et nombreux sont les malades à qui ils furent prescrits une fois et qui, de leur propre chef, en continuent indéfiniment l'usage.

ACHARD estimait que cette intoxication est toujours le fait du malade lui-même et, pratiquement, il ne faut compter qu'avec l’intoxication volontaire, la tentative de suicide étant bien plus fréquente que l’empoisonnement accidentel où eriminel surtout. Comme exception, nous citerons pour ce dernier cas une affaire récente, l'affaire N..

Il faut des doses très importantes pour que s’installe d'emblée « le coma barbiturique ». Il est généralement précédé de nausées, vomissements; le malade titube plus ou moins, accuse des vertiges, paraît ébrieux ; il éprouve une forpeur croissante et le sommeil s'établit, marquant le début du coma, qui met ainsi 20 à 30 minutes à apparaître après l’ingestion du barbiturique.

Parfois, le coma est assez léger, le système nerveux étant peu imprégné, mais le plus souvent c’est un coma profond : malade étendu, membres absolument inertes en résolution musculaire complète. Parfois, l'intensité de cette hypotonie est {elle qu'elle permet de plier complètement le tronc au point de mettre la tête entre les jambes. Perceptions sensitives et sensorielles disparues, réflexes tendineux abolis, alternatives de myosis et mydriase de la pupille ; réaction pupillaire à la lumière paresseuse ou supprimée, ainsi que le réflexe cornéen.

Sphincters touchés. Respiration lente profonde. Amplitude du pouls diminuée avec une légère tachveardie. Troubles vasomoteurs consistant en un aspect congestif de la face avec sueurs profuses et hypersécrélion salivaire.

Abaissement assez marqué de la température avec élévation à la fin du premier jour. Généralement, au deuxième jour la tempéralure normale ou abaissée monte brutalement à 39-40° ; cette

CORPS ERIDESODRMUOUTR Ph CtACTASRST) at LE ep e210 er FLEURY et GUINNEBAULT : C. R. Soc. Biol., L. 93, p. 508; 1925. M. DELÉ- PINE : Elimination des dérivés de la malonyburée : C. R. Soc. Chirurgie, p. 198; 1924.

hyperthermie barbiturique dure deux ou (rois jours, s’atténuant au fur et à mesure que l'intoxiqué sort de son coma. Déficience de toutes les fonctions de la cellule hépatique et des reins.

Le « Carus barbilturique » est un coma profond avec dispari- {ion complète des fonetions intellectuelles motrices el sensitives. Pouls petit, fréquent, difficilement perceptible, respiration stertoreuse, myosis, hyperthermie. Il faut insister sur la très grande fréquence des complications pulmonaires (Œdème aigu du poumon), comme nous l'avons montré dans le chapitre précédent.

Les symptômes du barbiturisme aigu sont done bien déterminés, ce qui rend impossible la confusion de cette intoxication avec aucune autre, De plus, il sera toujours possible d'extraire l'hypnotique, par application de la méthode PaGer et DESODT, au sang et à l'urine, et d'avoir ainsi confirmation de ce que la symptomalologie laissait supposer.

Cette extraction du poison dans l'urine ou le sang est toujours possible : en effet, il y a élimination indiseutable des dérivés barbituriques par les urines, éliminalion précoce mais non immédiate, ne commenççant que dix heures environ après l'absorption, élimination non en totalité, 40 à 50 % pour les doses fortes, 90 % pour les doses faibles. On pourrait également les déceler dans vomissements, contenu gastrique, contenu intestinal, sang, liquide céphalo-rachidien, mais, hormis le sang, les résultats sont trop inconstants pour avoir une valeur pratique.

Donc, lidentification indéniable du toxique par les réactions microchimiques ou par les réactions PARRI et PARRI-DESODT permettra :

1° D'écarter toute idée d'intoxication oxycarbonée, car souvent le sang veineux est rouge vif rutilant ; à l’autopsie, on remarque fréquemment une coloration anormale du cadavre, coloration rose en même temps que des lividilés paradoxales, en position déclive, roses également, Cette coloration rose, le plus souvent superficielle, n'alleint pas les téguments, mais peut se généraliser et atteindre les muscles profonds et les viscères, ce qui pouvait en effet faire penser à une intoxication par l’oxyde de carbone CO.

2° D’écarter toute idée d'intoxication cyanhydrique : l'aspect analogue du cadavre que peut donner l'acide eyanhydrique fait naître un doute que la chimie résoudra rapidement : les symptômes sont d’ailleurs bien différents, comme nous le montrerons un peu plus loin, et Ia caractérisation de l'acide sulfocyanique SCNH aura toute la valeur spécifique, compte tenu des doses trouvées, qu'on lui prêtait jusqu'en 1930. Jamais nous n'avons vu un barbiturique, dans nos expériences, conduire à l'étape sulfocyanique.

3° D'appliquer immédiatement le traitement, c'est-à-dire Ja thérapeutique par la strychnine en injections à hautes doses, ou encore lemploi de coramine, alcool intraveineux, picrotoxine, physostigmine, éphédrine, insuline, traitement dont la base est l’antagonisme physiologique, qui donne souvent d'heureux résullats, mais avec lequel on s'expose à des accidents graves en accumulant deux effets toxiques. À

L'INTOXICATION CYANHYDRIQUE. —- lle ne soulient aucune comparaison avec la précédente si la victime a absorbé une forte dose d'acide cyanhydrique : la mort est (très rapide, 20 à 30 minutes et même moins ; cette action foudroyante, un véronalide ne nous la donnera jamais.

Mais si la dose est faible, les accidents se produisent avec plus de lenteur : le facteur fondamental qui conditionne la foxieité de l'acide evanhydrique et des cyanures est, selon Hu, la vitesse d'absorption, et l'intoxication se produit lorsque la relation entre la vitesse d'absorption et la capacité normale de désintoxication dépasse une certaine valeur. L'on remarque alors des nausées, de l'oppression, des vertiges et une grande faiblesse musculaire, puis convulsions, dilatation de la pupille, ralentissement de la circulation et de la respiration, la mort survient relativement rapidement.

Comme l’a montré BarTHe (1), il faut noter, dans un empoisonnement lent par l'acide cyanhydrique :

1° Un stade dyspnéique avec constriction de la gorge, angoisse, nausées, vertiges.

2° Un stade convulsif : le malade tombe, peau froide, sueurs, pupilles dilatées, globes oculaires ressortis, pouls accéléré, convulsions.

3° Un stade asphyxique : respiration suspendue de (emps en temps, pouls lent irrégulier, face cyanosée, hypothermie, coma.

Si la victime a pu être observée avant sa mort, il sera alors très facile de voir quelle intoxication est en jeu ; dans le cas contraire, l'examen du cadavre seul ne pourra guère permettre de les différencier, les lésions causées par l’une et par l’autre ne présentant pas de signes suffisamment caractéristiques : congestion des divers organes, foie, rate, reins, poumons, cerveau, sang liquide et très rouge. Il est recommandé de noter la « réaction alcaline » du contenu stomacal (CO’K?) au cas où l’empoisonnement aurait eu lieu par ingestion d'un cyanure (et non de vapeurs eyanhydriques), te qui pourrait donner une indication précieuse.

L'identification d’un barbiturique dans le sang ou l’urine, celle de « l’acide cyanhydrique dissimulé » dans les viseères où le sang à une dose éliminant par elle-même foute cause d'erreur (sulfoeyanates normaux ou d'origine alimentaire ou (thérapeutique), permettra d'émettre une conclusion certaine à labri de toute objection.

(1) BARTHE : Toxicologie chimique, p. 339