NATURE DES TOXINES

respiratoires et détruit le pouvoir coagulant du sang, propriété que possède à un degré moindre Tacidalbumine *. Ces importantes observations relatives à la nature albuminoïde des venins de serpents, rapprochées de celles qui furent faites quelques années après par Ilankin sur la composition toute comparable des toxines du charbon, par Brieger et Fracnkel sur celles du tétanos, permettaient, dès cette époque, de comparer les toxines des microbes à celles des venins et de conclure de l'action et de la nature chimique des unes à celle des autres.

Lorsque, après sa découverte du bacille spécifique de la tuberculose (1882), Koch voulut connaître le poison qu'il sécrète, il fit seul d'abord, puis avec l'aide de Brieger et de Proskauer', des recherches qui amenèrent ces savants à peu près aux mômes conclusions que ci-dessus.

La substance principale, la toxine sécrétée par le bacille de Koch se prépare comme il suit : les cultures du microbe spécifique, faites dans le bouillon de veau glycérine à 4 7o> peptonisé et très légèrement alcalinisé, sont tenues six à sept semaines à 35° et filtrées ensuite sur biscuit de porcelaine. Dans ce liquide, on verse une fois et demie son volume d'alcool absolu. Au bout de 2 heures, on sépare le précipité floconneux qui se forme et l'on ajoute à la liqueur son volume d'alcool à 00° cent. Le précipité produit est recueilli, lavé à l'alcool fort, rodissous dans l'eau, repréci-

1. Voir à ce sujet The landsmarks of sna lie poisons Ulerature, by Vincent Richards (2* édition), Calcutta, 1886, p. 159 et suiv. .îe profite de cette occasion pour remarquer que V. Richards et N. Wolfenden me font dire que la matière active du veidn de cobra est alcaloïdique,tandisque j'ai fait expressément observer que, quoi(|uc ce veniu contienne une trace de poisons alcalins, sa partie la plus active n'est pas alcaloïdiqiie. (V. note, p. 3?)5.^

•2. Deutsche meUicin Wochenschrifi, 22 octobre 1S91.

pité de nouveau par la môme dose d'alcool à 60** cent., enfin lavé à l'alcool absolu. On obtient ainsi une masse d'un blanc de neige, grisâtre quand elle est sèche , dont 2 milligrammes suffisent à tuer un cobaye. Cette substance jouit de tous les caractères des albuminoïdes : réactions du biurety de Millon, d'Adamkiewitch , xanthoprotéique , etc. L'acide phosphotungstique, l'acétate ferrique, le tanin, le sulfate d'ammoniaque en excès la précipitent complètement de ses solutions. L'acide acétique faible la louchit, puis redissout le louche. L'alcool la précipite aussi, mais seulement en présence des sels neutres, en particulier du sel marin. L'acide picrique donne dans ses solutions un précipité floconneux soluble à chaud, etc. Toutes ces propriétés font notoirement de la tuberculine un albuminoïde se rapprochant particulièrement des caséines*.

Mais on remarquera que la tuberculine la plus pure, préparée par Brieger, laisse à l'incinération de 16 à 20 pour cent de matières minérales. Déduction faite des cendres, elle répond à la composition centésimale :

Az = 14,45 à 14,73

composition qui l'éloigné assez des albumines proprement dites et môme des caséines, mais qui la rapproche singulièrement des nucléines, d'autant que cette tuberculine parait contenir près de 4,3 7o de phosphore'.

1. Hammerschlag, tout en reconnaissant la complexité du poison sécrété par le microbe de la tuberculose, était arrivé, de soa côtô, en 1888, à attribuer à une roxalbuminc la plus grande part de racllon du poison quMl sécrète.

2. En effet, on a trouvé 20 »/o environ de cendres contenant la moitié de leur poids d'acide phosphorique, ce qui répond à 4,3 •/« d* phosphore»

NATi:UK DKS TOXINES.

Kemaniuoris aussi la grande analogie de composition de celle substance avec les matières actives des venins de serpent, avec les ferments salivaires et pancréatiques et môme avec les matières extractives et indialysables des urines normales :

Nucléine du lait

Trypsine

Venin de cobra

(Lubavine)

(HOffner)

(H. Armalrong)

Az - 13,35

Ph = 4,C

Non dosé.

Cendres phosphorées.

De ces constatations, il résulte que la tuberculine se rapproche beaucoup des nucléines par sa composition, sa richesse très probable en phosphore déduite de la composition de ses cendres, ses propriétés générales. En un mot, c'est un albumoïde spécial.

La toxine phlogogène extraite des cultures de Torchiocoque par MM. Hugounenq et Eraud ne contient que 11,45 p. 100 d'azote (déduction faite d'un peu de cendre), mais on n'y trouve pas trace de soufre. Elle est, comme les nucléines, très riche en phosphore. Elle présente la plupart des caractères généraux des substances albuminoïdes, quoique l'absence complète de soufre ne permette pas de la confondre entièrement avec elles.

Il suit de ces constatations qu'un certain nombre de principes actifs spécifiques issus des cultures des microbes pathogènes (charbon, tétanos, tuberculose), ou extraits des

dOQt une partie, certainement unie à la matière organique, a été transformée en acide phosphorique grâce à lUncinôration. Or on sait que les nucléines, qui possèdent du reste la composition centésimale précédente, contiennent de 2 & 4,5 o/e de phosphore.

venins qui ressemblent aux toxines à tant d'égards, paraissent de nature albuminoïde ou nucléoalbuminoïde ; que d'autres ( luberculines) sont nucléiniques ; que d'autres (toxines du tétanos de Sydney Martin), tout en gardant encore les principaux caractères qualitatifs des corps protéiques, se rapprochent davantage des véritables alcaloïdes; que d'autres enfin, telle que la toxine principale sécrétée par le gonocoque de Neisser, doivent être classés à côté des dérivés issus de l'hydrolyse des matières albuminoïdes dont ils se rapprochent beaucoup par l'ensemble de leurs propriétés et par leur composition, à cette remarque près qu'ils peuvent être exempts de soufre.

Mais il est certain que quelques substances très actives d'origine bactérienne s'éloignent beaucoup plus des albuminoïdes, telles sont laphlogosine sécrétée parle streptocoque, la tyrotoxine, substance extraite de quelques fromages vénéneux» Tinvertine ou matière pyrétogène de la levure, etc., substances auxquelles on peut ajouter la plupart des ptomaïnes.

On a émis l'hypothèse que de ces toxines, celles qui répondent aux caractères des albuminoïdes ou des nucléoalbumines (et c'est la majeure partie) ne devraient leur puissance qu'à des matières encore inconnues d'une toxicité extrême qui n'existeraient dans ces substances qu'à l'état de traces; ces prétendues matières albuminoïdes toxiques ne seraient en réalité que la gangue, le véhicule, d'une quantité minime de la vraie substance active; en se précipitant sous l'action des sels neutres, de l'alcool, etc., les albuminoïdes des bouillons de culture entraîneraient avec elles le vrai poison qu'aucune méthode ne serait encore parvenue à en dégager.

NATURK DES TOXINES. 321

qu'elles entraîneraient. Admettre que ces toxines tiennent ces propriétés redoutables de substances inconnues mélangées en si faible proportion qu'elles nous échappent, alors que nous venons de voir qu'elles tuent déjà à des doses inférieures à un cinq cent millionième du poids de Tanimal, serait attribuer, sans preuves, une puissance presque infinie à des matières que nous n'avons jamais même entrevues. D'ailleurs les analyses des toxines présumées albuminoïdes les mieux purifiées, celles des venins soumis aux procédés les plus subtils de l'analyse immédiate, celles de ces diastases ou zymases spéciales qui agissent pour dédoubler les albuminoïdes et que nous savons être aussi des composés vénéneux lorsqu'on les introduit directement dans la circulation, toutes ces substances, à mesure qu'on les soumet, comme on l'a fait pour la papaïne de Wurtz, à des purifications successives, se rapprochent de plus en plus des matières albuminoïdes, et quand elles sont à leur maximum de purification et d'efficacité, elles finissent par se confondre avec elles, ou avec les nucléines, comme composition et propriétés ^ .

1. U n^en est plus de même de Tinvertlne, de la diastase du malt, de rémulsine, etc., en un mot de zymases qui ne snni aptes à transformer que des substances non albuminoïdes. Ces ferments sont encore azotés, mais ils ont une composition très sensiblement différente de celle des albuminoïdes dont ils se séparent aussi par leurs propriétés générales. Pour en faire juge le lecteur, nous citerons ici les analyses de Vinvertine : celle préparée par le procédé de Barth ne donne pas la réaction de biuret; eÙe ne se trouble pas à Tébullition, même après addition de sel marin et (Pacide acétique. Celle qu^on prépare par la méthode de Donath répond à la réaction de Millon, mais pas à celle d^Adamkiewics. Nous rapprochons de ces données la composition de la diastase ûu. malt : Celle que Zulkowski analysa avait été extraite, par la glycérine, du malt préalablement épuisé à Talcool à 96<> cent.; elle avait été ensuite séparée de la glycérine par un mélange d'alcool et d'éther. Elle précipitait par le sulfate de magnésie en excès mêlé diacide acétique, donnait

Celte puissance des toxines, qui peut paraître presque illimitée, amène à se demander si ces poisons ne seraient pas de la famille des enzymes ou ferments solubles, qui agissent aussi sous un très faible poids, et qui possèdent d'ailleurs, comme on vient de le dire, une composition et des propriétés très analogues à celle de ces toxines ellesmêmes.

L'analogie des toxines et des enzymes résulte, non seulement de leur composition et de leur analogie d'action, mais souvent aussi de leur origine commune, de leur altération facile et toute semblable par une chaleur modérée, de la sensibilité très grande des toxines et des zymases à Taclion de l'air qui les oxyde surtout en présence de la lumière. Cette analogie va plus loin encore : à la façon de presque toutes les toxines et de la plupart, sinon de tous les venins, les ferments solubles peuvent être impunément, ou presque impunément absorbés par la voie intestinale, tandis que leur injection sous la peau ou dans le sang est fort dangereuse. Enfin, de même qu'un grand nombre de ferments solubles injectés dans le sang sont pyrélogènes,

une légère réaction de biuret, mais ne répondait pas aux réactions générales des albuminoïdes. La.diastase de Lintner avait été extraite du malt grâce à de l'alcool à 20 %» précipitée de cette solution par Talcooi absolu et puritiée par redissolution dans Talcooi et reprécipitations successives. Elle ne réduisait plus le réactif eu propotassique.

Inverti

ne

Donath

Diastase du malt

Barth

ZutkowBfci Lintner

c 44,20 H 8,50 Az 6,4 à 5,5 S 0,63

Cendres (20 pour 100 et plus surtout des phosphates.}

natuhk des toxines.

de même la plupart des bactéries pathogènes produi: des substances qui allument la fièvre'.

Dans leur beau travail sur les toxines de la dipth^ MM. Roux et Yersin établissent que l'agent pathogène i cifique sécrété par le bacille de Loeffler est une véritj diastase*. Entre autres preuves, ils montrent que ta chai de j8° diminue très sensiblement son action immédiate semble même disparaître complètement à lOO». Nous sa^ que les mêmes observations ont été faites pour les fermi solubles et pour les venins de serpents. Mais, chose reii ((uable, les animaux qui reçoivent dans les veines ou : la peau de notables quantités du liquide loxi<|ue qi chauffage à 100° paraissait avoir rendu complèlen inerte, finissent par succomber presque toujours au bou quelque temps; ils maigrissent, dépérissent, sont fra[ de paralysie des membres postérieurs et finalement ! combent. Celle intoxication à longue échéauce sembif exclure t'hypolhèse d'un poison chimique proprement d'un poison défini analogue aux plomunes, aux alcalo végétaux, aux glycosides vénéneux, etc., dont les e sont immédiats ou presque immédiats, tandis que l'ac des toxines, chauffées ou non chauffées, demande toujt un certain temps pour devenir manifeste.

Une autre différence entre les toxines proprement dite les poisons chimiques, c'est que ces derniers agissent à la et par injection hypodermique et par ingestion, du mi lorsqu'ils peuvent 6lre absorbés dans l'inlestin. Il n'en pas ainsi, avons-nous vu, des poisons microbiens.

1. Voir à CO Hijel KhehLi Btchirthit «ur la production delaHè\>rt[j f. nper. Palhot., l. XXXV, Bd. 2 ul 3). '1. Annatet de Flnitilut PaUtvr, t. II, p. 629 et 661, et t. III, p. 273 el