Compi, rend., t. CXX, p. Ils

MODE d\vCT10>' des TOXINES. 343

du tétanos 1 quatrillion de kilogrammes d'homme (si elle agissait sur lui comme sur la souris) soit 10 trillions d'hommes au moins !

Une puissance de cet ordre a fait admettre que les toxines jouent le rôle de ferments solubles dont une quantité, très faible ou impondérable, suffit à modifier profondément ou dédoubler par sa présence, comme on dit, les matières fermentescibles. Nous avons vu que d'autres considérations epcore ont fait placer les toxines du charbon, de la diphtérie, du tétanos, etc., parmi les ferments solubles ^

Ces ferments peuvent être multiples dans une môme culture : dans celle du microbe du tétanos existe une zymase qui liquéfie la gélatine et qui dissout la fibrine en liqueur alcaline. Ce ferment ne se confond pas avec la toxine tétanique proprement dite, car ces cultures peuvent, par divers artifices, perdre en grande partie leur toxicité sans que s'allèrent leurs propriétés digestives [Tizzoni et Cattani).

Nous verrons plus loin qu'il est établi que les diastases végétales, la ptyaline, la pepsine, etc., injectées sous la peau, se conduisent comme des toxines. Nouvelle preuve en faveur du rôle diastasique de ces dernières substances.

Comparer les diverses toxines microbiennes, au point de vue du mécanisme de leur action, à l'invertine, àl'émulsine,

1. Il faut remarquer cependant que d'après mes observations (fiu/. Sac. Ckim., t. XLVII, p. 146), confirmées par celles de MM. Gallippe et Bourquelot {CompL rend. Soc. biol.^ I880, p. 111 et 1893, p. 483), ainsi que par celles de M. Villejean, le filtre de biscuit laisse passer des cires organisés et que les liquides de culture ainsi stérilisés ne le sont en réalilé que pour les microbes ajant 1 à 2 ji.. et au-dessus. La note de la p. 345 fait d'autres réserves encore au sujet de l'état prétendu inferT lile des liquides filtrés sur biscuit. On pourrait peut-être, pour résoudre la question de savoir si ces produits filtrés contiennent encore des ferments vivants, employer la méthode de P. Bert, l'oxygène comprimé, qui dciruit les êtres vivants, mais non les diastases. Voir à ce sujet Coitipt. rend. Acad. sciences, t. LXXXIV, p. 1130.

à l'amylase, à la ptyaline, à la pepsine, à la présure, à la trypsine, etc., n'est pas définir cette action; mais pour tenter une explication valable de leur activité, nous ne pouvons exposer ici que des opinions personnelles et hypothétiques.

Remarquons que les divers ferments solubles paraissent constitués par des molécules chimiques de poids et de volume énormes par rapport aux molécules ordinaires. En effet, non seulement ces ferments répondent souvent à la composition et aux propriétés générales des matières albuminoïdes, dont les poids moléculaires connus varient de IliOO à 18000, mais encore ils sont combinés, ou fortement liés, à un certain nombre de sels qui semblent faire partie de leur constitution si Ton en juge par la difficulté, disons même Timpossibilité, que Ton éprouve à les purifier de ces prétendues impuretés par dialyse, dissolutions, précipitations successives ; si Ton en juge aussi par la constance de composition de ces sels satellites, phosphates de chaux, de magnésie et de potasse, chlorures et sulfates alcalins, etc. Remarquons en passant que la composition de ces substances minérales des ferments est celle même que l'on rencontre dans tout protoplasma vivant. La grandeur des molécules de ces ferments est encore confirmée par ce fait que, (luoicjue solubles, ces substances ne peuvent ni dialyser facilement, ni même toujours passer à travers des filtres physiquement poreux, tels que ceux de plâtre, de biscuit de porcelaine, d'amiante qui les arrêtent partiellement ou totalement : tel est le cas de l'invertine ou sucrase produite par Taspergillus niger qui, quoique soluble, ne traverse pas du tout le biscuit de porcelaine*.

1. L'iuvcrline de la levure de bière traverse, au contraire, le biscuit.

MODE d'action DES TOXINES. 345

Cette grosseur, ce volume énorme de la molécule explique que ces ferments soient entraînés par le lascis que forment les précipités gélatineux de phosphates terreux ou d'alumine.

Comme nous le faisions observer dans notre Cours de Chimie (t. III, p. 746) tout concourt donc à nous faire admettre que ces ferments à molécules énormes ne sont pas à proprement parler solubles; qu'ils sont dans un état de ténuité tel qu'ils restent comme dissous dans les liquides, à la façon des corps colloïdaux, tels que Tempois d'amidon, mais non dans un état comparable à celui des substances réellement dissoutes. La difficulté qu'ils ont à trçiverser les membranes animales ou môme les septums à trous très petits semble bien le démontrer. Nous pensons donc que ces ferments sans être à proprement parler des êtres vivants, sont déjà doués d*tuie organisation qui se rapproche singulièrement de celle de la trame du protoplasma de la cellule dont ils dérivent \

i. Deux propriétés essentielles caractérisent les substratums vivants : D'une part, celle d*assimUev, c'est-à-dire de transformer à leur contact certains principes différents de leurs substances propres, en substances semblables à celles qui les composent et qui dès lors deviennent aptes à les nourrir; d'autre part, celle de se reproduire. Préoccupé depuis longtemps des idées que j'expose ici pour la première fois, j'ai essayé déjà en i881, de savoir si les ferments solubles ou zymases jouissaient de ces deux propriétés osseulielles, et je suis arrivé à un commencement de preuve positive. Après quelques essais tentés avec les invertines et la diastase de l'orge, je me suis adressé à la pepsine. J*ai pris de la pepsine ordinaire ; celle que j'employais jouissait de la propriété de digérer en huit heures oOO fois son poids de fibrine, c'est-à-dire que dans ce laps de temps, et dans une liquour aqueuse acidulée à 3 pour 1000 et portée à 38<», la fibrine était dissoute et que la liqueur filtrée ne contenait plus rien de précipitable par le ferrocyanure de potassium acétique. Le temps mis à la digestion permettait donc de mesurer l'activité de la pepsine, ou, si l'on veut, la quantité de pepsine réelle et réagissante. Ces constatations faites, on prend 5 grammes de fibrine humide et 0,01 de la pepsine ci-dessus, dissoute dans 95 grammes d'eau acidulée de IICl

MODK d'action DES TOXINES. 347

nelles, dérivant sans doute de la forme de la trame intime des organites protoplasmiques de la levure de bière, et l'organisation stéréochimique de chacune des familles de sucres, il existe donc un rapport qui fait que tantôt la levure peut se nourrir de ces sucres et les faire fermenter, et que tantôt elle ne le peut pas.

Voici une autre preuve bien plus frappante encore de la nécessité de ce rapport de constitution moléculaire : du dextroglycose ou glycose ordinaire dérivent deux isomères stéréochimiques Tx-méthyl-dextroglycoside et le p-méthyldextroglycoside. Or E. Fischer a observé que Témulsine, ou ferment naturel des amandes, dédouble en alcool et sucre le composé p, tandis que le composé a n'est pas entamé par lui. L'émulsine est donc un ferment, un destructeur, un poison si Ton veut, du premier ; elle reste inerte pour le second. Au contraire, Tinvertine de la levure de bière détinit le dérivé a et reste sans effet sur le dérivé p. Il peut donc y avoir stabilité ou destruction d'un édifice organique suivant l'accord ou le désaccord stéréochimique, la forme géométrique de l'édifice (ou de la vibration dont il est le sièçe) et celles des ferments qui tendent à l'ébranler. E. Fischer compare ces zymases à une clef cpii s'adapterait ou non à la serrure moléculaire et qui, suivant sa forme, l'ouvrirait ou ne l'ouvrirait pas'. Je regarderai?^ plutôt ces ferments comme des instruments, des machines, aptes, suivant leui* stmcturo, à transformer l'énergie ([iie leur fournit le milieu ambiant, de telle sorte qu'après

1. E. Fischer, BencMe Chem. Gesell. t. XXVll (IS^i) et Bull. Soc. chim. (3* série), t. XIV. Voir à ce sujet la note de mon Cours de Chimie, t. III, p. 4 (!'* édition) où je donne, déjà en 1892, à peu près la môme explication à propos de Taclion du penicilium glaucum'sur les deux alcools am.vliques levogyre et dextrogyre.

avoir subi cetio modification, cette énergie soit ou ne soit pas en état de réagir sur la molécule fermentescible. Un coup de vent qui arrive jusqu'à notre oreille ne produit pas d'impressions acoustiques; s'il traverse au préalable un tuyau d'orgue, son énergie transformée en son, produit en nous une série de [)hénomènes ([ui se traduisent dans notre cerveau [»ar une succession de perce[>tions de rapports et par des effets chimiques corrélatifs. Il en est de même d'un flux de chaleur : Il ne saurait décompos(M' l'eau; mais, faisons-le jiasser à travers une j)ile thermo-électri(|ue, et l'eau {Knirra être détruite, dédoublée aux deux i)ôles en ses éh'Muents. Vn rayon de lumière })lauche travci*sant une jdacpie de cpiartz taillée perpendiculairement à l'axe ne produira aucune couleur, mais j)la(;ons un nicol en avant du quartz et les couleurs de ])olarisation rolatoire aj)paraîtront aussitôt, influenceront notre rétine et i)i'ovoqueront sur elle, ou sur une plaque photographique réc(q»trice, une série de réactions nouvelles.

Il en est peut-être ainsi des ferments. S'ils ne sont que des commutateurs d'énergie, on comprend que leur quantité boit à peu près mdifférente, ces agents se bornant, dans cette hypothèse, à transformer, et non à fournir, l'énergie destructive <]ui (Mitretienl h> femn^ntations ou les effel's toxitpies.

Mais il v-einble que, dans tous les cas, l'action du ferment ait [)0ur condition préalable une véritable combinaison de ce ferment et du corps à décomposer, ce qui expliquerait la remarque qui a été faite de la nécessité d'une analogie de structure entre le corps fermentescible et le ferment. On sait, depuis A. Wurlz, ijuc la librinc immergée quelques

XIODK i/aCTION des TOXINES. 349

minutes dans une solution de papaïne se teint, pour ainsi dire, de cette substance, si bien que les lavages à l'eau sont incapables désormais dp l'enlever, et que cette fibrine impressionnée^ comme dit A. Wurlz, ou plutôt faiblement combinée au ferment, se digère complètement dans Teau additionnée de un à deux millièmes d'acide chlorhydrique, se transformant ainsi en peptone complète comme si elle était dissoute en présence de la papaïne elle-même. J'ai montré aussi que la soie brute lavée à l'eau acidulée, puis à l'eau pure, s'empare au sein d'une solution filtrée de pepsine brute d'une partie de ce ferment digestif qu'elle fixe à sa surface, sans que l'eau pure puisse en extraire une parcelle. Par des lavages à l'eau acidulée on peut ensuite enlever la pepsine ainsi combinée à la soie.

Ces faits montrent bien que l'action *des ferments solubles est précédée de leur union à la matière fermentescible ; cette union ne peut se produire (c'est là le cas de toutes les combinaisons chimiques) que s'il y a concordance de structure et saturation réciproque de fonctions.

Les phénomènes de dislocation ou de ftn'mentation dus aux modifications de l'énergie chimique, calorifique, etc., que reçoit du milieu oii il est plongé l'édifice moléculaire complexe ainsi formé par l'union du ferment au corps fermentescible, se produisent dès lors suivant un mécanisme sur la nature duquel rien, à cette heure, ne saurait être précisé, si ce n^est que la fermentation môme détruisant l'une des parties de cet édifice, le corps fermentescible, le ferment est par cela même remis en liberté et peut recommencer son œuvre.

Que les toxines ou les ferments agissent sur toutes le^ cellules ou sur certaines d'entre elles ; que les modifications

MODE d'action DES TOXINES. 351

continuent ot se transmettent même par génération. M. Cliarrin a montré que si des deux générateurs mâle et femelle Tun au moins a été influencé par une toxine très active, les descendants pourront présenter des arrêts de développement dus à la tare héréditaire ainsi créée chez Tun des ascendants \ En assimilant la plupart des toxines aux diastases ou zymases, nous avons remarqué que, de môme que pour ces dernières, Taclion de ces poisons ne paraît pas proportionnelle à la masse introduite, pas plus que la quantité de matière fermentescible que décompose en un temps indéfini un ferment soluble n'est proportionnelle à la masse de ce ferment. Mais il ne faudrait pas croire que les effets d'une toxine sur l'économie soient entièrement indépendants de sa quantité; rexpéricnce prouve le contraire. C'est que s'il est vrai qu'une même dose de pepsine, par exemple, peut digérer un poids presque indéfini de viande, il faut se rappeler que la rapidité de ces transformations est proportionnelle, jusqu'à un certain point, à la quantité de ferment présent. Il en est de même des toxines. Les désordres qu'elles provoquent, après tin certain temps crinciibationy se développent avec une rapidité en rapport avec la masse introduite. Si dans le cas de doses faibles, l'économie a, comme on le verra, le temps de réagir soit par la production d'antitoxines, soit par l'oxydation du poison introduit, soit par élimination continue avec les excrétions, il n'en est plus de môme si les doses introduites sont considérables. Les désordres qui peuvent ne pas se produire avec les doses faibles apparaîtront dans ces cas, sans que, de cette constatation nous puissions conclure que Taction des toxines est,