DÉCOUVERTE DES TOXINES

le savant danois. Aussi les observations de Panuin, depuis longtemps méconnues, sinon oubliées, ne prirent de l'imporlance qu'à la suite de la découverte des ptomaïnes. En 1874, mes premières recherches sur les produits de l'altération des albuminoïdes par les microbes anaérobies établirent définitivement que la vénénosité des cultures bactériennes et des extraits de cadavres putréfiés tient, en partie du moins, à de vrais poisons chimiques, à ces alcaloïdes putréfactifs que sécrètent les microbes anaérobies. Ces ptomaïnes, ces poisons chimiques, je les isolais alors pour la première fois d'une façon définitive, je les séparais à l'état de composés définis et cristallisés et je démontrais directement à la fois leur réalité, et leur rôle dans la vénénosité des microbes qui les forment.

Il ne s'agissait pas alors, il est vrai, d'étudier plus particulièrement le poison des bactéries ou des vibrions de telles ou telles maladies spécifiques, mais il restait établi définitivement par ces expériences que les microbes anaérobies, les bactéries putréfactives, dont l'action sur l'économie est essentiellement pathogène et provoque entre autres maladies la septicémie, doivent leur puissance aux poisons chimiques qu'ils excrètent*.

•1. Yoh Historique (p. \Oel suivantes).— « L'action nuisible des produits bactériens, dit M. Bouchard {Action des produits sécrétés par les microbes pathogènes, hommage à la Faculté de Médecine de Montpellier à propos de son 6« centenaire, Paris, 1S88, p. 8), « affirmée sans preuves par Tous- « saint le 16 avril 1878; formulée hypothétiquemenl par Ghauveau le 10 no- « vembre 1879, a reçu un commencement de démonstration quand Pas- « teur, le 3 mai 1880, provoqua des symptômes morbides, et en particulier « le pelotonneraent et la somnolence, par l'injection d'un extrait de cul- « ture du choléra des poules. »

Dans cette note à VAcadémie des Sciences relative au choléra des poules {Gompt. Rend., t. XC, p. 1030), que vise ici M. Bouchard, on peut voir quels étaient, encore en 1880, les doutes de Pasteur au sujet du mécanisme des efl'ets nocifs des microbes. « Par les actes de sa nutrition, dit

LUS TOXI.NF.S.

En 1881 cL 188;i, généralisant ces premières recherches, j'examinai les maliôrcs exlraclives de l'organisme, la salive, les urines, les ferments, les venins, et j'observai que les cellules de nos tissus peuvent aussi produire, même à l'état

« Pasleur (p. 1031), la microbe fail la gravite de la maladie el amène la mort. « On peut aisément le comprendre ; le microbe est aérobie, il absorbe pen- « dant sa vie de grandes quantités d'oxygène... Tout annonce que cet « oxygène nécessaire à la vie, il le prend aux globules sanguins, à ira- « vers les vaisseaux, et la preuve en est (lue Ton voit la crête des ani- « maux malades devenir violacée. Ce genre d'asphyxie serait un des « traits les plus curieux de la maladie qui nous occupe. Quoi qu'il en soit, « l'animal meurt par les désordres profonds qu'amène la culture dû para- « site dans son corps; par la péricardite et autres épancliements; séreux « par les alléralions dans les organes internes, par Vasphyxie ; mais l'acte du « sommeil correspond à un produit né pendant la vie du microbe agissant « sur les centres nerveux : L'indépendance des deux effets (sommeil et « asphyxie) dans les symptômes de la maladie est établie encore par celte « circonstance qnc l'extrait d'une culture filtrée du microbe endort les poules « vaccinées au maximum. »

On voit par cette citation que Pasteur, en 1880, tout en reconnaissant que les produits solubles des cultures du choléra des poules provoquent certains symptômes de cette maladie, tels que le sommeil, attribue les désordres qui caractérisent cet état morbide à la désorganisation du sang, à l'asphyxie, aux altérations des organes internes, et qu'il insiste sur Vindépendancc des effets provoqués par les produits solubles de culture du microbe, effets qui se reproduisent même chez les poules vaccinées, et qui ne sont pas conséquemment, dit-il, les désordres essentiels de la maladie.

Je ne puis donc être de l'avis de M. Bouchard en ce qui concerne l'antériorité des idées de Pasleur relativement à l'importance des sécrétions microbiennes dans la genèse des accidents morbides des maladies infectieuses. L'explication formelle du mécanisme chimique de l'action nocive des microbes n'est venue qu'après mes observations et celles de Selmi, sur la production des ptoma'iues et leur rôle en palhogénie.

En ce qui touche M. Chauveau, ce qui lui revient dans cette doctrine de la virulence, c'est d'avoir le premier démontré que dans les virus ce sont les particules flgurées et non les parties solubles, albuminoïdes on autres, qui constituent l'élément essentiel, spéciDque, virulent et vivant. Il a fait cette démonstration, dès 1868, pour le virus vaccinal, pour ceux de la morve et de la variole ou clavelée. Pour lui, l'élément figuré est la partie active qui transmet et reproduit la maladie. (Voir Compt. Rend. Acad. sciences, t. LXVl, p. 289; t. LXVil, p. 746, et t. LXVIII, p. 828.) Il faut remarquer cependant que, déjà en 1806, Pasteur avait démontré l'infiueuce des corpuscules de la pébrine dans la transmission de cette maladie aux vers à soie.

OIl[GINE DIÎS TOXINICS.

normal, des mcatières toxiques plus ou moins analogues aux ptomaïues. En 1874, déjà, sans faire de ces sulDstances extraclives ou de ces ferments un examen plus approfondi, je les avais comparées aux venins de serpents'. Plus tard, étudiant ces venins eux-mêmes % je faisais remarquer qu'ils ne doivent pas leur principale activité à des alcaloïdes, mais bien à des principes azotés encore mal déduis, analogues à ceux que l'on trouve dans les extraits, incristallisables des urines et de la plupart des sécrétions normales. Ces poisons, sécrétés par les microbes, par les glandes, par les animaux venimeux, par les cellules de nos tissus, qu'ils soient alcaloïdiques ou non, étaient pour moi dès cette époque les agents chimiques grâce auxquels se produisent les troubles fonctionnels et se généralise l'état morbide^

1. J'écrivais alors : « Il se produit dans l'économie, aux dépens des ma- « tières albuminoïdes, des subslaiices que l'on a confondues avec elles... '< Je veux parler des divers ferments sohiblesoadiaslases telles que la pepsine, « la ptijaline, les ferments du pmxcréas, etc. Ces dérivés ne sont ni la com- '< position, ni les propriétés générales des matières albuminoïdes. J'ai « réuni dans le Tableau suivant les quelques analyses qui existent de ces « singulières substances, ainsi que celles u'un venin et de deux ferments « végétaux des plus remarquables, l'émulsine et la levure (Suit le tableau « d'analyse).... On voit que tou tes ces matières ont une composition très « analogue et, remarque très intéressante faite par J.-B. Dumas, le venin « des serpents contient les mêmes éléments qu'elles et presque dans les « mêmes proportions, comme le témoigne l'analyse du venin du Cobra <( que nous avons inscrite au tableau ci-dessus. » (A. Gautier, Chimie appliquée à la physiologie, etc., t. I, p. 266. Paris, 1874.)

2. Bull, de l'Acad. de méd. (188S), 2» série, t. X, p. 947 et 776.

3. A propos de mes recherches sur les ptomaïnes et les leucomaïnes , essayant, en 1881, d'expliquer la genèse de l'état morbide, je disais : « Si donc la vie intime de cette partie des cellules animales groupées en tissus et vivant sans oxygène emprunté à l'air est semblable, par la façon dont elle assimile et désassimile la matière organique, à la vie des ferments anaérobies, nous devons dans nos produits d'excrétion, observer les substances mêmes que l'on trouve dans les fermentations anaérobies des mêmes matières albuminoïdes, c'est-à-dire dans les fermentations putrides. Nous relrouvonp, eu effet, dans nos sécrétions, et

Lies TOXINES.

Celle doclrine qui ne visail jusque-là que le mécanisme fe^énéral grâce auquel s'élablil la maladie allail se préciser davanlai?e.

En 1878, M. Toussainl émellail l'opinion que la bacléridie charbonneuse doit ses propriétés spéciales à une matière phlogogène sécrétée par ce microbe. M. Chauveau faisait la même hypothèse en 1879. Ce n'était encore qu'une théorie; elle attribuait au microbe spécifique de l'affection charbonneuse la fonction de produire quelques-uns de ces poisons chimiques dont j'avais démontré la réalité pour d'autres microbes pathogènes, les bactéries putréfactives en particulier. Un pas plus décisif fut fait, en 1880, par Pasteur : il montra que l'extrait filtré des cultures du bacille du choléra des poules injecté à ces oiseaux les fait tomber dans un état de somnolence qui rappelle l'état des animaux mixquels on a inoculé directement le virus. Il est vrai que M. Pasteur se hâta de faire observer que celte somnolence n'était pas un symptôme essentiel de cette affection, car, dit-il, elle frappe aussi les animaux vaccinés au maximum contre cette maladie (voir Note p. 303). Mais celte importante observation n'en resta pas moins acquise.

presque exclusivement, l'ensemble des produits de la putréfaction proprement dite... Et comment dès lors ne pas s'attendre à rencontrer dans les urines, le sang, les liquides de nos glandes ou. de nos tissus ces autres produits si importants de la putréfaction, ces alcaloïdes organiques toxiques dont l'histoire sommaire fait le sujet de ce Mémoire? Je viens, en effet, de les signaler dans les urines, les venins, la salive, et l'on ne peut manquer de les retrouver dans les liquides musculaires, les sécrétions glandulaires, le sang, où ils paraissent s'accumuler dès que les reins, la peau, le tube digestif ne ne les éliminent plus. En agissant alors sur les centres nerveux, ces principes deviennent l'origine d'une suite de phénomènes d'ordre pathologique qui se déroulent et se succèdent nécessairement, et dont l'ensemble contribue à former le tableau de chaque maladie. » (A. Gautier, Journal d'anatomie et de physiologie de Ch. Robin, septembre-octobre 1881, p. 361.)

nÔLE DES TOXINKS.

La démonstration expérimentale de cette importante vérité, incontestée aujourd'hui, que les microbes pathogènes occasionnent, par les produits spécifiques qu'ils sécrètent et versent dans les organes, l'ensemble des troubles qui caractérisent les maladies correspondantes, demandait à être encore précisée et complétée. Le mérite en revient à M. Charrin. Il établit, en 1887, que si l'on injecte chez le lapin des cultures du bacille pyocyanique préalablement stérilisées par le filtre ou la chaleur, on reproduit chez cet animal tous les troubles que l'on observe lorsqu'on inocule avec prudence et directement le virus lui-même riche en bacilles vivants. Dans les deux cas, on voit apparaître la diarrhée, l'albuminurie, la fièvre, l'amaigrissement, une paralysie spasmodique, sans lésions apparentes, y comprise celle de la vessie. M. Bouchard rendit cette démonstration tout à fait définitive en montrant que les urines des animaux atteints de la maladie pyocyanique (urines, qu'il reconnut dépourvues de tout microbe) reproduisent, chez les animaux auxquels on les injecte, l'ensemble des symptômes caractéristiques de cette même affection. Le poison chimique circule donc dans l'organisme, et sa présence suffit, à l'exclusion de l'élément figuré et vivant, pour faire éclater tous les troubles qu'occasionnerait le microbe lui-même.

La découverte des ptomaïnes et des produits nocifs qui les accompagnent, avait établi avec certitude la formation de poisons chimiques par les microbes putréfactifs et infectieux ; celle des leucomaïnes, et l'étude des venins, avait montré que les cellules de l'économie elle-même peuvent produire des composés nuisibles de nature diverse et contribuer au développement des désordres pathologiques. Les observations de Charrin établissaient à leur

t,i:r toxinks.

tour (lélinilivcmenl (jue l'on poul roprodiiire tous los symptômes de la maladie pyocyaniqiie en injeclanl dans le sang ou sous la peau, les produits lillrés et stérilisés du microbe correspondant, et que par conséquent les désordres observés dans celte maladie sont bien dus, et dus seulement a l'empoisonnement de l'économie jjar les i)roduils solubles sécrétés ou formés par le microbe spécifique. La démonstration était désormais complète, du moins jjour ce cas particulier. Elle fut partiellement généralisée lorsqu'en 1888, MM. Chantemesse et Widal en firent aussi preuve pour le virus de la fièvre typhoïde; MM. Roux et Yersin pour celui de la diphtérie dans le remarquable travail qu'ils publièrent la même année'.

On est allé ])lus loin : on a pu expliquer à son tour, par l'action des substances pyrélogènes sécrétées par les microbes, le phénomène de la lièvre dont on avait jusque-là vainement tenté d'éclairer le mécanisme. On sait aujourd'hui depuis les expériences de Panum et surtout de Chauveau relatives aux effets pyrétogènes des i)roduits putrides que beaucoup de substances toxiques microbiennes peuvent provoquer l'élévation de la température et l'état fébrile. Depuis, on a fait la remarque que ces efTets sont dus en parlie à certains alcaloïdes putrides, particulièrement à ceux que l'élher dissout^ La mydaléine de Brieger, les produits toxiques stérilisés du bacille pyocyauique {Cluurin et Ruffer, 1889), la vératrine, et môme les extraits de muscles sains injectés aux animaux produisent la fièvre. Enfin M. Roussy établit,

1. Voir Annales de l'Inslilul l'aslcur, t. II, p. 032 el t. VIII, p. Gll.

2. GiANETTi et CORONA oiit fait cette observation en 1880. Ces alcaloïdes peuvent élever la température de plus de 2 degrés eu même temps qu'Us accélèrent beaucoup les battements cardiaques.

ROLE DliS TOXLMiS.

en 1888, que diverses levures, et parliculièremenl la levure de bière, conLiennent aussi des substances pyrclogènes, qui ne sont autres que les ferments soliiblcs spécifiques que sécrètent ces organismes. Cette démonstration que la matière essentiellement pyrétogène est, dans un grand nombre de cas, un ferment soluble {Vinvertine, s'il s'agit de la levure de bière et de diverses moisissures), était un pas décisif fait dans cette question intéressante de l'origine de la fièvre. Nous y reviendrons.

Ce rapide historique nous conduit aux conclusions suivantes :

Les microbes infeclieux agissent sur l'org-anisme par les produits vénéneux, ou toxines, qu'ils sécrètent.

Ces produits sont des poisons chimiques aptes à ôlrc filtrés, précipités, redissous. Ils sont analogues aux principes actifs de venins et aux matières dites extractives de nos excrétions.

Ces toxines sont généralement complexes : elles se composent d'une faible proportion de matières alcaloïdiques accompagnées de produits azotés très actifs, intermédiaires, ainsi que nous le verrons, entre les alcaloïdes véritables et les matières abbuminoïdes, et jouissant souvent du pouvoir diastasique.

Les toxines sécrétées in vitro sont, ou peuvent être, de même nature que celles que forme le microbe pathogène lorsqu'il se développe dans l'organisme vivant lui-même.

Certaines toxines sont produites par les organismes sains, tels que les muscles et diverses glandes, ou formées par des êtres non infectieux, tels que la levure de bière.

Parmi ces toxines il en est qui excitent la fièvre. De ces substances pyrétogènes les mieux connues sont les alca-

loïdes pulréfaclifs solubles dans l'éther, la mydaléine, la vératrine, et siirloul Yinvcrline, principe qui jouil des propriétés des diaslases ou ferments solubles, et qui conslitue un type particulier très remarquable et très répandu de substances pyrétogènes, la fièvre paraissant être due, dans la majorité des cas, ainsi qu'on le verra, à l'extravasalion dans le sang de zymases de cette nature.

La nature des toxines.

Par leur origine albuminoïde, les toxines proprement dites se relient aux ptomaïnes et aux leucomaïnes. Elles s'en rapprochent aussi, comme on va le voir, par leurs caractères chimiques généraux et par la présence constante de l'azote parmi leurs éléments.

Mais il est nécessaire de faire tout de suite une distinction entre les diverses substances vénéneuses, qu'elles soient d'origine microbienne ou animale.

Au cours de mes recherches sur les venins de serpents, sur les extraits urinaires, sur les matières extraclives du muscle, j'ai montré que les produits nocifs originaires des êtres vivants se composent, en général, de deux parties principales, l'une alcaloïdiqiie, les ptomaïnes ou les leucomaïnes, l'autre douée de propriétés qui les rapprochent plutôt des albuminoïdes, ou du moins de leurs plus prochains dérivés, et que l'on ne saurait qu'indirectement réunir à la classe des alcaloïdes. Ces dernières substances, ainsi que je l'ai fait remarquer depuis longtemps à propos des matières exlractives des urines (1874) ou des produits qui se forment en même temps que les ptomaïnes, sont souvent