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LE TRAITEMENT PREVENTIF DES ACCIDENTS SERIQUES PAR LE SERUM DE CONVALESCENT DE MALADIE SERIQUE

Cette idée nous fut confiée par notre ami, le Docteur Pauzat, chef de Laboratoire de l'hôpital Pellegrin, qui nous a demandé de mettre au point cette nouvelle méthode. Celle-ci est basée sur des idées pathogéniques que nous nous devons d’exposer en détail.

Ce sont, tout d’abord, les modifications du sérum sanguin humain consécutives à l'introduction par voie parentérale de sérums animaux thérapeutiques. Ce sont, ensuite, les conclusions que l’on peut tirer des travaux de Besredka et de ses élèves sur les notions récentes d’anaphylaxie et d'immunité (Besredka, in L'anaphylaxie, et Marino Vagliano, in thèse Paris, 1924, Travail du laboratoire du Professeur Besredka).

LES MODIFICATIONS DU SÉRUM SANGUIN APRÈS. INTRODUCTION PAR VOIE PARENTÉRALE DE SÉRUM THÉRAPEUTIQUE.

Nous rappellerons sur ce point, en les discutant à la lumière des acquisitions et des controverses récentes, les travaux de la thèse de Lemaire (Paris, 4906, Travail du laboratoire du Professeur Marfan). Font

L'injection d’une substance albuminoïde à un animal détermine dans son sérum l'apparition d’une propriété particulière. La mise en présence du sérum avec la substance albuminoïde qui a servi à l'injection détermine la formation d'un précipité. Ce précipité résulte de l'action sur la substance albuminoïde de substances nouvellement formées dans le sérum sanguin de l’animal ou du sujet en expérience el que

Apr

l’on appelle « anticorps albumineux », « substance précipitogène », ou encore, plus simplement, « précipitines ».

L'apparition du précipité n’est que le produit de la réaction du sérum sur son « antisérum ».

Lemaire a utilisé pour cette démonstration l’action du sérum de cheval sur le cobaye ou sur le lapin. Ce dernier animal s'avère comme étant le réactif de choix. L’injection de doses très variables de sérum de cheval provoque des quantités également variables de précipitines chez le lapin, mais souvent des quantités importantes.

Il est nécessaire, pour les mettre en évidence, que le sang de l’animal soit prélevé après leur apparition, cette date d'apparition étant, en moyenne, de huit à quinze jours, les variations étant fonction de nombreux facteurs, certains prévisibles (quantité de sérum injecté, voie d'introduction), d’autres plus complexes et liés à la valeur en quelque sorte « réactogénétique » de l'animal.

Le sang de l’animal est prélevé très aseptiquement et reçu dans un tube à essais stérilisé. On laisse la coagulation s’opérer. Celle-ci une fois effectuée, le sérum sSurnageant est mis à la centrifugation, qui doit être aussi complète et parfaite que possible. Le sérum ainsi obtenu doit donc être non seulement aseptique, mais aussi incolore.

Pour opérer maintenant la mise en contact du sérum et de l’antisérum, deux techniques sont possibles

La première consiste à mettre en contact le sérum et l’antisérum non dilué à parties égales. C'est le procédé .préconisé par Ascoli, von Pirquet et Schik, Francioni, Marian, Rovere et Le Play.

La deuxième consiste à mettre en contact l’antisérum non dilué avec le sérum dilué dans l’eau physiologique. C’est la technique suivie par Hamburger et Moro.

Voici le résumé de la technique d'Ascoli, qui lui-même l’'emprunte à Francioni, lequel s'inspira de la réaction de Tschistowich

Le sang prélevé d’une façon particulièrement aseptique. Il

nt

est pris dans une éprouvette stérilisée et centrilugé jusqu'à séparation complète du sérum et du coagulum. On peut voir quelquefois après centrifugation le sérum du sujet rester trouble et ne pas s’éclaircir même après une centrifugation d’une demi-heure. Cela est dû à ce que de la fibrine est restée accolée à la paroi du tube. Il faut, avec une pipette, essayer de la repousser, ce qui réussit très bien. Le sérum devient alors tout à fait clair. Dans un tube stérilisé on met un des deux sérums en expérience et on laisse tomber doucement une quantité égale de l’autre, de façon que le plus léger des deux (d'ordinaire l’antisérum) reste au-dessus du plus dense. Le tube est porté à l’étuve à 37 degrés et l’on poursuit l’observation pendant environ douze heures.

Comme contrôle, on se sert d’un mélange de sérum avec de l’eau physiologique ou d’un mélange de sérum de sujet non injecté et de sérum de cheval. Dans les cas positifs mais légers, après deux ou trois heures d’étuve, on observe, à l'union des deux liquides, la présence d’un petit anneau blanc. Dans les cas de plus forte précipitation, non seulement la réaction se fait plus rapidement, mais encore la substance précipitée se ramasse au fond du tube en flocons. En agitant le tube, les flocons se désagrègent et rendent le tube uniformément trouble. Pour voir les plus petites traces de précipité, il est nécessaire de regarder le tube sur fond noir.

Il peut, dans cette expérience, exister des causes d'erreur. Si toutes les précautions d’asepsie n’ont pas été prises, on peut voir, après douze heures d’étuve, apparaître un précipité qui n’est autre que des colonies microbiennes. Le microscope reconnaîtra facilement l'erreur.

On doit également éviter de faire l'expérience au cas où le sérum du sujet est hémolysé, car la teinte rosée du sérum peut gêner la reconnaissance du précipité. Pour éviter ce léger degré d’hémolyse, Rovere (Archives générales de médecine) recommande de n’user que d’aiguilles très bien stérilisées et tout à fait sèches.

Ce procédé, qui n'utilise que les sérums non dilués, bien conduit, paraît être le procédé de choix. En effet, celui dit « des sérums dilués » est passible de bien des objections.

Marfan a signalé que le sérum de cheval mis en présence d’eau physiologique peut spontanément se troubler et être, par là même, une cause d'erreur.

D'autre part, comme le fait remarquer Lemaire, si le procédé de la dilution à donné entre les mains de Linossier, Eisemberg, Graham, Smith, Obermayer et Pick, des résultats plus probants que le procédé de la non-dilution, c’est qu'il consiste à mettre en présence dans le tube à réaction une petite quantité de sérum avec une grande quantité d’antisérum. La dilution du sérum n’a done comme autre conséquence que d'introduire une « disproportion » entre les deux corps mis en présence. Or, cette même disproportion peut être utilisée, pour la clarté de l'expérience, en utilisant les sérums non dilués.

Mieux vaut donc mettre en présence une petite quantité de sérum non dilué avec une grande quantité d’antisérum non dilué.

«Pour une grande quantité d'antisérum ajoutée à une même quantité de sérum, le précipité croît avec la quantité d'antisérum. Le précipité augmente quand la quantité de sérum décroît. »

Il semble donc résulter que le mélange d’un sérum et de son antisérum s’accompagne d’une réaction de précipitation.

Il est un point qu'il nous semble capital de souligner et sur lequel, déjà, Camus (Comptes rendus de la Société de biologie, février 1902) avait attiré l'attention : c’est que le précipité résultant de l’action du sérum sur son antisérum est « solubilisé » si l’on ajoute un excès de sérum. Nous verrons ultérieurement le profit que l’on peut tirer de cette dernière propriété. Nicolle, Cesari et Debaines (Annales de l'Institut Pasteur) confirmèrent ces données en disant «Quand, à une dose d’anticorps, on ajoute des doses variables d’antigènes, on observe une zone de précipitation

maxima, ce de part et d'autre des doses limites de précipitation. »

Il est donc bien établi que l'introduction de sérum dans un organisme détermine de la part de celui-ci une réaction humorale dont la réaction de précipitation est l’objectivation. La question devient plus épineuse et non encore résolue quand il s’agit de mesurer la part exacte que prennent ces précipitines dans le déterminisme des accidents consécutifs à la sérothérapie.

Les expériences de Lemaire (Thèse citée), celles de Richet, Behring, Kitashima, von Pirquet, les travaux de Marfan et Le Play, tendraient à prouver qu'il existe un véritable « rapport » entre l'apparition de précipitines et la constatation d'accidents sériques. Nous résumons les conclusions de leurs travaux sur ce point très particulier :

Après la sérothérapie antidiphtérique, l'enfant qui n’a pas d'accidents imputables à l'injection de sérum ne présente jamais de précipitines dans son sang.

Chaque fois qu’il se produit un accident que la clinique permet de considérer comme exclusivement sérique, Les corps précipitants apparaissent dans son sérum si cet accident est intense, généralisé et fébrile.

La précipitine apparaît, à l'ordinaire, dans le sang du sujet atteint d'accidents sériques, lors de l'apparition de ceux-ci. Pour Marfan et ses élèves, il semble donc qu’il y ait rapport de cause à effet entre les deux phénomènes. Ils poussent même plus loin encore leurs conclusions et disent : « Quand il n’y a pas d'accidents à la suite de la sérothérapie, c’est que l’organisme est arrivé à transformer l’hétéro-albumine en albumine assimilable, et dans ces conditions, précisément, le mélange de sérum et d’antisérum ne peut donner de réaction de précipitation. »

Francioni, à la Clinique du Professeur G. Mya, dit, dans des études du même ordre, avoir rencontré les substances précipitantes chaque fois qu'il constata des accidents imputables à la sérothérapie. I} ajoute, dans une note restrictive,

Lévy. L 9

qu'il lui fut possible de les mettre en évidence après avoir injecté du sérum, au titre thérapeutique, à des sujets qui ne présentèrent pas d'accidents. Le

Ces faits contradictoires semblent cependant justiciables d'une explication rationnelle. Les travaux de Tuft et S. G. Ramswel la fournissent. Ces auteurs prouvèrent, dans une série de faits expérimentaux démonstratifs, que tous les sérums ne présentent pas une « valeur antigénique » égale et toujours comparable à elle-même. C’est ainsi que le sérum de cheval normal possède une valeur antigénique inférieure à celle des différents sérums thérapeutiques. Ceux-ci, plus fortement antigéniques du fait de leur préparation, déterminent plus souvent des accidents sériques. Les modifications humorales caractéristiques sont le résultat de la préparation des animaux dans le but d'obtenir d'eux des sérums à grande valeur antitoxique. Il existe, enfin, un facteur impondérable lié au caractère individuel de l'animal donneur de sérum dont peut, dans une certaine mesure, dépendre la valeur antigénique du sérum et dont il est pratiquement impossible de donner dans différentes expériences la valeur exacte. C’est un point sur lequel la « Commission de la Croix-Rouge » a attiré l'attention pendant la dernière guerre pour essayer d'expliquer les disproportions énormes des pourcentages d’accidents sériques donnés par les différentes statistiques (ce pourcentage variant de 15 p. 100 à 75 p. 100).

Widal et Rostaine, tout en admettant les faits que nous venons de signaler, se montrent plus réservés dans leur interprétation. Pour ces deux auteurs, si la présence de précipitines dans le sérum des sujets ayant présenté des accidents à la suite de la sérothérapie est incontestable, le rapport entre les deux faits l’est beaucoup plus. Rien ne prouve qu'il ne s'agisse pas là d’un simple phénomène expérimental in vitro, et il n’est pas démontré qu'il se passe identiquement in vivo. La précipitation n’est pas obligatoirement responsable des accidents de la sérothérapie. Il y a là, ajoutent-ils, « quelque chose de comparable à ce qui se passe dans la coagulation du

sang, qui demeure un phénomène extra-vasculaire ». Enfin, pour Widal et Rostaine, la présence de précipitines n'exclut pas la présence possible d’autres anticorps.

Cette opinion de la non-identité entre les actions in vivo et in vitro est également celle de Richard Weill.

La question a été reprise par Arthur Coca et Mitsuji Kosaki en 1921 Journal of immunology, Annales de l’Institut Pasteur). Voici, résumée, l’opinion de ces deux auteurs, critiquant celle de R. Weill :

L'opinion de Weill est basée sur le fait que des cobayes passivement sensibilisés avec des quantités variables d’antisérum (de lapin), puis désensibilisés avec des doses toujours les mêmes d’antigène, se montrent au même degré sensibilisés. Cela veut dire que les cobayes ainsi traités réagissent tous de même vis-à-vis de la dose minima d’antigène, lors de l'injection d’épreuve ou déchaînante. Inversement, toujours d’après Weil, des cobayes passivement sensibilisés avec des quantités égales d’antisérum, puis désensibilisés partiellement avec des doses variables d’antigène se montrent sensibilisés au même degré. De l’ensemble de ces expériences Weill a conclu que la désensibilisation ne saurait être expliquée par la neutralisation de l’anticorps (sensibilisine) par l’antigène (sènsibiligène). À ces conclusions, Coca et Kosaki opposent des expériences basées sur le dosage du pouvoir précipitant et du pouvoir sensibilisant du sérum spécifique capable de créer l’anaphylaxie passive chez le cobaye normal. Des cobayes sensibilisés passivement sont partiellement désensibilisés. Cela fait, Coca et Kosaki cherchent la dose minima d'antigène capable de provoquer le choc mortel chez ces cobayes. Parallèlement ils préparent in vitro des mélanges d’antigènes et d'anticorps à des doses correspondant à celles employées 1n vivo. Le précipité qui se forme est séparé du liquide surnageant, et, dans ce dernier, ils cherchent la dose minima d’antigène qui précipite. Dans les deux cas in vivo et in vitro, ces auteurs arrivent au même résultat et concluent, contrairement à l'opinion de Weill, que le mode d’ac-

tion de l’anticorps vis-à-vis de l’antigène correspondant est identique dans les deux cas. Il y a dans ces faits une démonstration indirecte de l'identité des actions de l’antigène sur l’anticorps in vivo et in vitro. |

C’est également l'opinion de J. L. Kritschewsky, pour qui les réactions d'ordre anaphylactique dont le siège serait cellulaire serait identique à l’action in vitro du mélange antigène anticorps, lequel se manifeste par la précipitation, l’agglutination et l’hémolyse. |

A. Lumière, qui a introduit en biologie des notions différentes des notions classiques au sujet de l’anaphylaxie et des accidents postsérothérapiques, admet cette propriété de l’antisérum sur le sérum. Voici ce que dit Lumière :

« L'animal de choix pour étudier les propriétés sériques dans l’anaphylaxie est le lapin. Si, en effet, on injecte, à cinq ou six jours d'intervalle, quelques centimètres cubes de sérum de cheval à cet animal par la voie sous-cutanée, on constate, après une période de huit à quinze jours, que son sérum, qui, avant ce traitement, ne réagissait pas sur le sérum de cheval, donne avec celui-ci un abondant précipité après ce traitement.

» L’antigène préparant, que l’on pouvait impunément injecter dans les veines d’un animal neuf, tue rapidement un lapin sensibilisé quand on introduit ce même antigène dans la circulation par la même voie. »

Tant que le sérum de cheval ne précipite pas celui de lapin, il he se produit aucun accident de choc. Aussitôt que la propriélé précipitante apparaît, les troubles caractéristiques de l’anaphylaxie commencent à se manifester. Ils sont d'autant plus graves que le pouvoir précipitant est plus marqué.

G. Mackenzie et W. H. Leack (Journ. of experim. Med., 1921), rapportant les travaux de Longcope et Rackmann, concluent également dans le sens de la formation de précipitines dans les accidents graves consécutifs à la sérothérapie, et, au contraire, à leur absence quand l'injection de sérum n’est pas suivie de réaction. Ils relatent à ce sujet

les observations de 19 sujets auxquels on injecta du sérum antiméningococcique, par voie endoveineuse dans la majeure partie des cas. Toutes les fois qu’il leur fut donné d'observer des réactions sériques graves (éruptions généralisées, œdème important, arthralgies, adénites, etc.), il leur fut également possible de montrer que le mélange de sérum injecté et de son antisérum correspondant donnait une abondante réaction de précipitation. Ils utilisèrent pour cette démonstration le procédé des dilutions. La courbe des précipitations montre que celle-ci passe par un maximum au moment où le sérum semble disparaître de l'organisme. Cette courbe passe également par son maximum au moment où les signes de la maladie sérique commencent à s'estomper. Dans deux cas, ils observèrent un phénomène paradoxal. Les précipitines étaient à leur maximum au moment de la disparition dans la circulation de l’antigène, c’est-à-dire vers le douzième jour. Neuf jours après, recherchant toujours l’antigène dans la circulation, ils purent à nouveau le mettre en évidence, cependant que le taux des précipitines continuait à croître. Il sembla à Mackenzie et Laeck, sans qu'ils pussent toutefois l’ailirmer, que ce phénomène, assez fréquent chez les animaux en expérience, pouvait s’expliquer en considérant que l'antigène et la précipitine s'étaient provisoirement unis, mais que cette union était instable, puisque l’antigène pouvait, dans un deuxième temps, réapparaître dans la circulation.

A Fopposé de ces cas, les auteurs anglais rapportent une autre série d'observations de sujets qui ne réagirent pas à la sérothérapie et chez lesquels, en aucun cas, il ne fut possible de mettre en évidence la réaction de précipitation alors qu'il est possible de déceler dans la circulation pendant un temps parfois très long (jusqu'à cinquante- sept et soixantedeux jours) l’antigène injecté.

Parmi les observations rapportées par Mackenzie et Laeck, il en est une qui nous retiendra plus longtemps. Elle a trait à un malade auquel on pratiqua la sérothérapie antiménin-, gococcique intrarachidienne (95 cms). Celui-ci présenta une

réaction sérique, mais elle demeura légère, alors que la courbe des précipitines objectivait que le taux de celles-ci était très élevé. Mackenzie en inféra que le sérum introduit par cette voie pouvait amener des réactions humorales telles qu'à une réaction sérique légère pouvait correspondre une précipitation abondante du sérum par son antisérum.

Cetle constatation se rapproche de celle qui fit l’objet d'une communication de F. Ramond et Benoist La Grandiere (Société médicale des hôpitaux de Paris).

Ces deux auteurs constatèrent les faits suivants : Le liquide céphalo-rachidien des malades ayant recu du sérum par voie intrarachidienne acquiert vers le dixième jour, après la primo injection, le pouvoir, s’il est mis en présence du sérum qui fut injecté (le sérum antiméningococcique dans le cas relaté), de donner un précipité floconneux. Le mélange, dans cette expérience, est fait à parties égales et n’est pas dilué. Le liquide céphalo-rachidien se comporte donc, au point de vue de cette réaction, d’une manière identique à l’antisérum.

Ils obtinrent des améliorations très appréciables de maladiès sériques graves consécutives à l'emploi de sérum antiméningococcique par l'injection d’un mélange à parties égales de sérum et de liquide céphalo-rachidien. Delahet, sous les auspices de F. Ramond, rapporta plus tard à cette même Société le cas d'une méningite sérique rebelle et se prolongeant très anormalement, qui fut guérie par l'injection intrarachidienne de 5 cm? d’auto-sang du malade.

Nous rapportons ici les notions essentielles de cette observation

Le malade, à la suite d’une méningite cérébro-spinale à méningocoques traitée par des doses importantes de sérum, fit une réaction méningée sérique grave. Cette méningite bien reconnue d'origine sérique évolua pendant deux mois. « L’observation du malade, dit Delahet, faisait penser à un cycle d'ordre anaphylactique, car elle se faisait en dehors de toute action toxique, microbienne ou infectieuse. »

Dans ces conditions. Delahet appliqua la méthode sui-

vante : 3 cm de sérum antiméningococcique, furent mélangés à 3 em de liquide céphalo-rachidien. Il en résulta un précipité floconneux très dense. Le mélange fut injecté sous la peau. Sous l'influence de cette thérapeutique, la température, qui jusque-là demeurait inchangée, tomba. Les signes s’amendèrent, mais, au bout de quatre jours, ils réapparurent. Dans ces conditions, on pratiqua l'injection de cinq centimètres cubes d’auto-sérum dans le canal rachidien. I ne se produisit aucun choc. Maïs ce syndrome de méningite sérique identifié par la clinique et le laboratoire (analyses chimiques et bactériologiques) rétrocéda définitivement.

Pour Delahet et F. Ramond, le principe de cette méthode est un principe de neutralisation. Il y a eu neutralisation de la précipitine antisérum de cheval qui s'était développée dans le liquide céphalo-rachidien. « Le précipité floconneux est à f’origine d'une action toxique pour les centres nerveux et serait responsable des accidents de méningite sérique observés par ces auteurs. »

Cette réaction semble se produire quand il ÿ a un excès d’antigène qui se combine à l’anticorps résultant de l’injection préalable de cet antigène. La désensibilisation a été commencée par l'injection sous-cutanée du mélange de sérum antiméningococcique et de liquide céphalo-rachidien et a été hâtée par la deuxième injection de quelques centimètres cubes d’auto-sérum, ce qui a amené la rétrocession d’un syndrome morbide long de deux mois et qui n'avait aucune tendance spontanée à rétrocéder.

Nous rappelons que Sicard et ses élèves, au moment où ils étudièrent les réactions méningées d’origine sérique, Constatèrent que si l'injection de sérum de cheval dans les espaces sous-arachnoïdiens est, à l'ordinaire, suivie de réactions cellulaires, jamais dans leur expérimentation ils n’observèrent de réactions anaphylactiques qui fussent comparables à celles que l’on obtient par l'injection de doses égales par voie intraveineuse.

Quant à savoir s’il existe entre l’apparition des accidents

sériques et les précipitines un rapport nécessaire de cause à effet, .c’est là un point sur lequel l'accord est loin d’être fait. « La réaction de précipitation, dit À. de Baesche (Klin. Woch., 1928), est quasi constante, le taux de la précipitation est progressivement croissant depuis le cinquième jour qui suit l'injection de sérum jusqu’au moment de la maladie sérique, où il passe par un maximum précisément au déclin de celle-ci, puis qui tend à baisser au fur et à mesure que l’on s'éloigne de la réaction postsérothérapique. On ne peut cependant, ajoute A. de Baesch — adoptant ainsi les conclusions déjà formulées par Stanley Wyard en 1921 — conclure à un rapport nécessaire entre les deux phénomènes. » Ces mêmes conclusions sont celles de Eugène-L. Opie, qui, lui, borna son étude au mécanisme du phénomène d’Arthus : « Les phénomènes inflammatoires que l’on observe après plusieurs injections de sérum chez la plupart des animaux et que l’on a pris l’habitude de désigner sous le nom de phénomènes d'Arthus ne peuvent être reproduits ni chez le chien, ni chez le rat. Or, dans ces deux espèces d'animaux, les sérums sanguins sont à peine précipitants ou ne Îe sont pas. Au contraire, la chèvre et le lapin, qui, à l’occasion des injections sous-cutanées de sérum de cheval, font des lésions locales très prononcées, ont tous deux des sérums très fortement précipitants. Le cobaye, lui, ne montre que de l’œdème, jamais de nécrose; aussi est-il un producteur moyen de précipitines. « On ne saurait donc nier, dit Opie, que les accidents inflammatoires (phénomènes d’Arthus) ne soient dus à la rencontre de l’antigène et de l’anticorps. L'intensité de la réaction étant subordonnée à la teneur du sérum en précipitines, sans que l’on puisse en conclure nécessairement à un parallélisme entre les deux ordres de faits. Le phénomène d’Arthus se résumerait à la fixation locale d’antigène; et il se passerait au niveau de la peau ce qui se passerait au niveau du tube à essais quand on ajoute au sérum de cheval une plus ou moins grande quantité d’antisérum. Chez l'animal neuf comme chez l’animal préparé, c’est

la rencontre de l’antigène et de l’anticorps (sérum précipitant) qui donne naissance aux réactions observées. »

Mackenzie, à cette réaction humorale, ajoute une réaction tissulaire, et c’est à elle qu'il attache la part la plus importante dans le déterminisme des réactions postsérothérapiques. L'union de l’antigène et de l’anticorps se ferait à l'intérieur même des cellules. Quand les anticorps sont abondants, ils cessent alors de demeurer purement intracellulaires : ils se répandent dans l’organisme, dans la circulation, où l’on peut les mettre en évidence, alors que l’antigène tend, au contraire, à y disparaître. C’est là une vue éclectique qui est susceptible de faire comprendre à la fois les accidents brutaux du type anaphylactique et les accidents tardifs qui réalisent la maladie au sérum.

Harry L. Alexander confirme par ses travaux la présence de précipitines chaque fois que l'injection de sérum chez l'animal est suivie d'accidents intenses. Il montra que celles-ci pouvaient être mises en évidence, et même à un taux très élevé, quand l'injection demeurait intrarachidienne:

Tuîft et S. G. Ramsell, reprenant à leurs bases ces études, arrivent à des conclusions identiques. Leur expérimentation a porté sur des hommes et des lapins. Ils injectèrent dilférents sérums, obtinrent des sérums précipitants à des taux variables, et concluent à la valeur antigénique variable de différents sérums et à la valeur réactionnelle différente des différents sujets en expérience.

Lloyd Jones et Moyer S. Fleischer, sur des lapins (Journ. of experim. Med.), étudient à nouveau les relations possibles entre les précipitines et la maladie du sérum. Sur 103 injections de sérum, ils constatèrent 68 fois des réactions sériques. Ce chiffre de 68 p. 100 représente le pourcentage globai, mais ils notent que le mode d'introduction des sérums détermine des variantes importantes dans les résultats. C’est ainsi que sur 10 lapins injectés par voie endoveineuse, 8 firent des réactions, et, sur 13 injections par voie interscapulaire, 10 firent des accidents graves. Dans tous les cas,

les accidents se révélèrent avec léur intensité maximum dans les huit à dix jours qui suivirent l'injection.

Les conclusions qu'ils tirèrent de leur expérimentation sont : |

Chez tous les animaux témoins, c’est-à-dire qui ne reçurent pas de sérum de cheval, il fut impossible de constater une réaction de précipitation quand le sérum injecté était mis en présence du sérum de l’animal. Chez tous les animaux qui reçurent du sérum équin et qui le tolérèrent, la réaction de précipitation ne put se montrer positive, ou, si elle le fut, dans un tout petit nombre de cas elle ne le fut que très légèrement. Chez les animaux qui reçurent du sérum équin et qui présentèrent des réactions sériques, dans la majeure partie des cas, mais non dans tous, la réaction de précipitation fut franchement positive. La présence de précipitines fut démontrée soit avant, soit après l’apparition de la réaction sérique. Aussi pensent-ils, contrairement à l'opinion de Mackenzie, qu'aucune courbe régulière n’est susceptible de représenter et le taux des précipitines et leur date d’apparition par rapport aux accidents postsérothérapiques.

Ces travaux s'accordent donc avec ceux de la majorité des auteurs (von Pirquet, Schick, Moro, Hamburger, Pollack Mautner, Wells, Longcope, Rackmann, Mackenzie et Leack, Tuft et Ramsell) sur l'apparition des précipitines dans le sérum des sujets qui ont réagi à l'introduction d’un sérum par voie parentérale, mais ils s’en éloignent quant à l’idée du rapport entre les deux phénomènes.

Tout en tenant compte des réserves formulées par ces auteurs, il est cependant possible de leur faire un certain nombre d’objections

1° Il existe tout d’abord une phase pendant laquelle le sérum introduit dans l'organisme semble ne pas modifier l’état de celui-ci;

2° La précipitine apparaît à des époques variables, et ces variations sont fonction du mode d'introduction du sérum et pour un même mode d'introduction d’un coefficient indi-

viduel qu'il ne faut pas négliger, mais dont il est impossible de déterminer les limites exactes;

3° Cette précipitine persiste alors seule et a tendance à disparaître rapidement de l’organisme;

4° Sa mise en évidence est fonction des quantités de sérum et d’antisérum mis en présence, et qu'il est nécessaire, pour la bien mettre en évidence, de faire « varier » dans des limites assez larges ce rapport. Celle-ci, en effet, nous l'avons déjà souligné, est soluble dans un excès de sérum (notons, du reste, que ce terme de « dissolution » est mauvais et inexact quand il s’agit de substances à l’état colloïdal).

Ces auteurs ne vérifièrent le pouvoir précipitogène, pendant une première huitaine, que tous les deux jours, et, à partir de cette date, d’une manière non systématique pendant les jours suivants jusqu’au dix-huitième jour.

Or, les travaux français, et ceux de Lemaire en particulier (Thèse citée), que l’auteur ne signale pas dans sa bibliographie, ont montré que la date de l’apparition du pouvoir précipitant échappait à une systématisation absolue et qu'il était nécessaire de suivre d’une manière très rigoureuse l’action du sérum sur son antisérum si l’on voulait objectiver avec le maximum de chances la réaction de précipitation.

Enfin, dans leurs expériences, Lloyd Jones et Fleischer se sont servis presque exclusivement, comme voie d'introduction du sérum, de la voie intraveineuse et intracardiaque que tous les auteurs s'accordent à reconnaître conime étant la voie la moins bonne pour faire naître des précipitines abondantes.

Ascoli avait précisé la technique et préconisait de mettre en présence pendant douze heures au moins le sérum et l’antisérum, de regarder les tubes où le mélange avait été fait sur fond noir, car une réaction positive pouvait, si toutes ces précautions n'étaient pas prises, passer inaperçue. Il avait également insisté sur la nécessité qu'il y avait à varier le rapport du sérum et de l’antisérum, une même quantité d’antisérum ajoutée à une quantité variable du sérum expé:

rimenté pouvant donner une réaction positive ou négative. La conclusion à laquelle l’exposé de ces différents tra-

vaux nous amène peut, semble-t-il, ainsi se formuler : L'introduction dans un organisme d'une albumine étran-

gère détermine dans le sérum de cet organisme une pro-

priélé telle que sa mise en présence avec cette albumine réalise, «in vitro », au moins, et dans la majeure partie des cas, une réaction de précipitation.