CHAPITRE IV

Valeur thérapeutique du Sérum antimicrobien

Nous avons essayé la valeur thérapeutique, chez l’homme, du sérum antimicrobien dans le service des diphtéries de la Charité de Lyon, au cours d’une période s'étendant d'avril 1918 à fin décembre 1919. Le docteur Levrat, le docteur Péhu et le Professeur Mouriquand ont bien voulu s'intéresser à nos recherches, nous permettre de les effectuer dans leur service pendant que nous avions l'honneur d’être leur interne et de les continuer après notre sortie du service.

Ne pouvant songer à utiliser chez l’homme un sérum seulement antimicrobien et non antitoxique, nous nous sommes servi de sérums possédant ces deux propriétés et nous avons comparé leur action

thérapeutique à celle de sérums simplement antitoxiques administrés dans les mêmes conditions, Ces éléments de comparaison étaient, l’un du sérum de l’Institut Pasteur de Paris, étalon tout naturel, et l’autre du sérum antitoxique préparé par nous à l'Institut Bactériologique de Lyon par les méthodes classiques. Pour simplifier le langage, nous appellerons sérum mixte, le sérum à la fois antitoxique et antimicrobien et nous désignerons, par les lettres P, L, M, les sérums antitoxiques de l’Institut Pasteur de Paris, de l’Institut Bactériologique de Lyon et le sérum mixte.

Le séruin P. était employé tel qu’il est fourni à la pharmacie de la Charité; le sérum L titrait au moins 250 unités antitoxiques au centimètre cube; le sérum M n’était employé que lorsqu'il titrait environ 250 unités et qu'il agglutinait un des bacilles types à 1/6400. Du mois d’avril à fin juillet 1918, nous avons employé comme sérum M uniquement un sérum correspondant au type Ï à la fois comme toxine et comme bacille ; nous le désignerons sous le nom de sérum mixte monovalent Am. Dans la suite, nous avons employé un mélange de sérums correspondant tous à la toxine Am. et chacun à un des microbes des types I, II, III, IV. Le mélange ainsi obtenu a constitué notre sérum mixte polyvalent, utilisé d'août 1918 à décembre 1919. Ce sérum polyvalent ne contenait aucune agglutinine pour le type V, ni pour les bacilles atypiques et les agglutinines d’un type donné y étaient diluées au 1/4 par le mélange de sérums hétérologues. Il eût été certaine-

ment préférable d'employer un sérum encore plus complet. Des raisons matérielles nous en ont empéché.

Pour éliminer autant que possible tout coefficient personnel dans le choix de tel ou tel sérum pour un malade, la désignation du sérum était faite par l'ordre d'entrée des patients : le premier admis à l'hôpital recevant du sérum P, le second du sérum L, le troisième du sérum P, et ainsi de suite. Pour assurer l’automaticité et la régularité de cette désignation, la consigne mnémotechnique avait été donnée à la Sœur Cheftaine du service de suivre l’ordre P, L, M.

Les doses injectées ont été les doses massives en usage à la Charité, c’est-à-dire 80 à 100 cc. par jour chez les malades au-dessus de 2 à 3 ans, un peu plus dans les formes graves, et cela jusqu’à disparition des fausses membranes. Les voies utilisées étaient la voie intra-musculaire, quelquefois souscutanée ; dans des cas très graves, on employa avec avantage les injections intra-veineuses combinées aux autres. La dose totale moyenne de sérum fut d'environ 200 à 300 cc. par malade; mais des doses de 500 à 600 cc. ne furent pas rares.

Pour tout ce qui ne concerne pas la variété du sérum employé, les malades étaient natureïlement soumis aux mêmes conditions hygiéniques et thérapeutiques.

Pendant presque toute la durée de nos observations, et tout particulièrement d’avril à octobre 1918, nous nous sommes trouvé en présence d'une épidé-

mie très grave avec un très grand nombre de petits malades dont la plupart arrivaient en très mauvais état, souvent atteints depuis plusieurs jours et n'ayant encore reçu aucun soin, quelques-uns évacués du nord de la France, soit directement, soit après un séjour plus ou moins long en Belgique et en Allemagne et portant les traces visibles des souffrances qu'ils avaient endurées.

Aussi bien parmices petits réfugiés que parmi les malades autochtones ont sévi rougeoles, scarlatines, grippes, broncho-pneumonies. Ces maladies ont contribué pour une part d'autant plus grande à agoraver la mortalité, que l'encombrement du service rendait difficile d'appliquer les mesures d’isolement individuel qui eussent pu être efficaces.

Pour juger de la valeur des différents sérums, nous défiant de tout ce qui pouvait être impression personnelle, nous avons envisagé les points de vue suivants, faciles à mettre en chiffres indiscutables : Mortalité brute, mortalité réduite en défalquant les morts survenues dans les 48 premières heures d’hospitalisation, fréquence de certains facteurs de gravité de la maladie tels que croup, troubles cardiaques accentués, infections associées, nombre de paralysies survenues malgré le traitement sérique, durée et extension de ces paralysies, durée du séjour des malades dans le service.

Dans les statistiques qui vont suivre, nous envisagerons souvent séparément les chiffres portant sur toute la durée de nos observations et ceux quine portent que sur ia période duMiout 918 "afin

décembre 1919, Dans la première période, nous pourrons comparer l’action du sérum mixte monovalent, et dans la seconde celle du sérum mixte polyvalent avec celle des sérums antitoxiques. Il est nécessaire de comparer les sérums mixtes monovalents ou polyvalents seulement avec les sérums antitoxiques employés pendant l2 même période, et non avec la statistique globale des sérums antitoxiques, car l'épidémie dans son ensemble fut beaucoup plus grave au début de 1918 que fin 1818 et au cours de 1919.

Nous aurions désiré faire entrer en ligne de compte dans notre statistique le temps qui s'était écoulé depuis le début de la maladie jusqu'au début du traitement sérique. Nous n’avons pu le faire, les observations que nous avions à notre disposition, dont beaucoup prises à un moment où le personnel hospitalier était réduit en nombre et surmené, ne contenant pas ces indications pour tous les malades.

Nous croyons, d’ailleurs, que, sur une statistique portant sur 711 malades, il y a de grandes chances pour que le temps moyen écoulé avant le traitement sérique soit le mème pour les trois séries de patients. Cette présomption se Justifie si l’on examine, dans les statistiques qui vont suivre, la fréquence dans chaque série des phénomènes non conditionnés par le traitement sérique. Nous voyons, par exemple, les nombres de décès dans les 48 premières heures de l’'hospitalisation être respectivement de 13, 14, 13 ; les nombres de décès dus à des complications non causées par la diphtérie, de 12, 13, 13 ; les nombres

de croups à l'entrée 35, 40, 38, soit un pourcentage deu14,0 0,155. °/, 45,4% pour chaque série.

Nous avons donc quelque raison de penser que le facteur hasard disparaît dans le nombre des observations.

MORTALITÉ BRUTE. — En comptant tous les décès, même ceux qui sont survenus une ou deux heures après la première injection, nous obtenonsles chiffres suivants pour l’ensemble de nos observations:

Sérum P : 50 décès pour 248 malades, soit 20,82°/,.

Sérum L : 47 — 20 —— 18/2897

Sérum M : 43 — 246 — 17,47°/,.

Si nous envisageons la période où fût employé le sérum polyvalent et où l'épidémie fût, dans son ensemble, moins grave, nous trouvons :

Sérum P : 28 décès pour 158 malades, soit 17,7 °/..

Sérum L : 27 — 165 — 10/54

Sérum M:25 — 167 Æ 14,9 °/.

MORTALITÉ RÉDUITE.— Ces chiffres s’abaissent aux suivants, quand on défalque les malades décédés moins de 48 heures après l'entrée et chez qui l’on peut admettre quele sérum n’a pas eu le temps d’agir. L'ensemble des observations donne alors :

Sérum P : 37 décès pour 235 malades, soit 15,7°/,.

SérumLr:33 — 243 gs CR

Sérum M : 30 — 233 — one

Dans la seconde période, on ne trouve plus que :

Sérum P :20 décès pour 151 malades, soit 13,2°/,.

Sérum L :18 — 156 — jArnere

Sérum M :17 =: IGI — ŒOUS

Dans la mortalité réduite figurent aussi bien les

décès par intoxication diphtérique ou par coniplications dues nettement à la diphtérie, sinon à son bacille (broncho-pneumonie, mastoïdite, etc.) que ceux de malades atteints de diphtérie associée à d’autres affections : grippe, scarlatine, rougeole. Un certain nombre d’entre eux avaient même à peu près cliniquement guéri leur diphtérie, quand survintune rougeole, puis une broncho-pneumonie mortelle, quand se développa une pneumonie ou une granulie fatales. Ces décès, où la part de responsabilité de la diphtérie, et par conséquent du sérum, est bien faible, grossissent le pourcentage obituaire, mais d’une facon sensiblement égale pour les trois séries. Sérum P : 12 morts par maladies associées, soit

JA ee

Sérum L : 13 morts par maladies associées, soit 5,4°/,.

Sérum M : 13 morts par maladies associées, soit ÉMUPS

Cela dans l’ensemble de la statistique.

Dans la deuxième période, on ne trouve plus que: Sérum P : 3 morts par maladies associées, soit

€ 159012 | Sérum L:3 morts par maladies associées, soit (£ ‘ 1,9 °/. ; Sérum À : 4 morts par maladies associées, soit 2,40).

Si l’on envisage maintenant les chiffres de décès dûs seulement à la diphtérie ou à ses complications habituelles, abstraction faite des décès dans les 48 premières heures, on compte, d’avril 1918 à dé-

cembre 149149 :

Sérum P : 25 décès pour 235 malades, soit LOUE Sérum L : 20 — 243 + CATICTE Sérum M : 17 — 233 - 1,9 1418 et d'août 19148 à décembre 1919 :

Sérum P : 17 décès pour 151 malades, soit 11,2°/,. Sérum L : 15 — 156 — SEE Sérum M : 13 — 161 — AT 0e FRÉQUENCE DU CROUP. — Le croup, quand il s’est présenté, existait chez tous nos malades au moment de l'entrée, qu'il fût primitif ou secondaire, et la dyspnée laryngée ne s’est que bien rarement aggravée dans les jours qui ont suivi l'admission. Le sérum P, sur 35 cas de croup (14,1 °/, du nombre des malades) donne 60 °/, de guérisons (21 cas) ; trois fois seulement les symptômes ont augmenté d'intensité après l'entrée. Le sérum L. sur 40 cas (15,5°/, des malades) donne également 60 °/, de guérisons (24 malades) avec 4 cas légèrement aggravés au cours des premiers jours. Le sérum M, comprend 38 croups

(15,4 °/.)avec 25 guérisons (63,2 °/) et une aggrava-

tion respiratoire passagère.

Iln'ya, naturellement, aucune différence notable dans la fréquence des croups, il n’y en a pas davantage dans la guérison. Peut-être le sérum M empêchet-il mieux l'extension des fausses membranes laryngées.

TROUBLES CARDIAQUES. — Les troubles cardiaques dont nous avons tenu compte sont ceux qui offrent quelque degré de gravité : tachycardie marquée, arythmie, bradycardie, rythme couplé, état syncopal, palpitations intenses, angoisse précor-

diale. Les légères irrégularités ou l’accélération passagère du pouls, fréquentes chez l’entant, et qui n’offrent aucun élément de pronostic, ont été écartées.

Les troubles cardiaques ont été notés avec la fré- -quence suivante :

Sérum P : 28 cas, soit chez 11,2 °/ des malades.

Sérum L : 26 — IDE ps

Sérum M : 18 — 159018 ane

Il y a donc action préventive du sérum M vis-à-vis des troubles cardiaques. A la vérité cette action préventive porte beaucoup plus sur les troubles cardiaques relativement légers que sur les cas graves, carilya moins de différence entre les trois séries si l'on envisage les troubles cardiaques mortels que si l’on considère ceux qui ont guéri.

La statistique reste cependant favorabie au sérum M même pour les cas mortels :

Sérum P : 18 guérisons (8,4°/, du total des malades) 10 morts (4°/, du total).

Sérum L : 18 guérisons (7°/, du total des malades) 8 morts (3,1 °/, du total).

Sérum M: 11 guérisons (4,4 °/, du total des malades) 7 morts (2,8 °/, du total).

FRÉQUENCE DES PARALYSIES DIPHTÉ- RIQUES. — Nous ne tiendrons compte, dans cette statistique ni des malades présentant une paralysie diphtérique avant tout traitement dans le service, ni de ceux, d’ailleurs très rares, où la paralysie se montra moins de quarante-huit heures après la première injection.

D'autre part, nous séparerons les paralysies suivies

de guérison des paralysies suivies de mort, étant bien entendu que le terme guérison s'applique non seulement à la paralysie mais au malade lui-même, et que celui de mort ne préjuge pas des rapports qu’il peut y avoir eu entre la paralysie et le décès.

Dans ces conditions, nous constatons :

27 paralysies, dont 17 avec guérison et 10 avec mort avec le sérum P.

27 paralysies, dont 20 avec guérison et 7 avec mort avec le sérum L.

{1 paralysies dont 9 avec guérison et 2 avec mort avec le sérum M.

Pour ce dernier sérum, on trouve cinq paralysies dont quatre avec guérison etuneavec mort, pendant la période où était en usage le sérum mixte monovalent Am., et six paralysies dont cinqavec guérison et une avec mort pendant la période où l’on employa le sérum mixte polyvalent. En réalité même, ce dernier cas de mort n’est pas survenu dans le service, mais au domicile de l’enfant,. emmené par ses parents malgré l’avis du chef de service. D'autre part, une des cinq paralysies avec guérison s’est montrée chez une petite malade, chez qui, le sérum mixte polyvalent manquant momentanément, on fit d'abord du sérum mixte monovalent, et plus tard, soit seulement trois jours avant l'apparition de la paralysie, du sérum polyvalent.

Les chiffres ci-dessus doivent être transformés en pourcentage en tenant compte du nombre des malades. On trouve alors :

Total des | paralysies Guérisons Morts Sérum P : 1106 PO OP MED EE Sérum L : 100 PS NS NE TS Re Sérum M au total : 4,542 M0, 1 L'PRMAURS IE

Sérum Mmonovalent: 6,17°/, 4,94°/, 1,23°% Sérum M polyvalent: 3,75°/, 3,13°% 0,62°/

EXTENSION ET DURÉE DES PARALYSIES. — D'autre part, on peut tenir compte de la durée des paralysies, lorsque la mort n’est pas venue les terminer, et de leur extension.

Les 17 paralysies avec guérison chez les malades traités par le sérum P ont duré 506 jours, soit une moyenne de 29 j. 8. Les 20 paralysies avec guérison correspondant au sérum L ont duré 505 jours, soit 25 1.25 en moyenne.

Les 9 paralysies avec guérison par sérum mixte ont duré 172 jours, soit 19 j. 1, le sérum monovalent ayant à son actif 4 paralysies avec 94 jours, soit 23 j.5 et le sérum polyvalent 5 avec 78 jours, soit 15 j. 6.

Avec le sérum P le voile fut atteint 27 fois, dont une fois dans une seule de ses moitiés, l’accomoda:tion 5 fois, le larynx ou l’œsophage 3 fois, les membres inférieurs 7 fois. Avec le sérum L le voile fut atteint 27 fois, l’accomodation 2 fois, le larynx ou l’œsophage 3 fois, les membres inférieurs 6 fois. Avec le séram mixte le voile fut atteint 11 fois, dont deux pour une moitié seulement, l’accomodation 1 fois, les membres inférieurs 1 fois.

Il apparaît donc avec la plus grande netteté que

le sérum mixte et tout particulièrement le sérum polyvalent jouit d'un pouvoir préventif très réel contre les paralysies diphtériques et que quand il n'a pu les prévenir, il les rend moins durablés et limite leur extension.

En ce qui concerne sa valeur curative sur les paralysies établies avant toute sérothérapie, la question est difficile à résoudre. L'évolution et la durée des paralysies laissées à elles-mêmes, aussi bien que traitées par les divers médicaments en usage, sont si variables qu'il faudrait avoir observé un nombre de cas beaucoup plus grand que nous ne l’avons fait pour en tirer une opinion ferme.

DURÉE DU SÉJOUR DES MALADES. — Les malades séjournaient dans le service jusqu’à guérison complète et disparition des germes dans le nez et le pharynx. En réalité, les bacilles ont persisté beaucoup moins longtemps que ne l’indiquent les temps de séjour de cette statistique: les malades ne voyaient s'ouvrir les portes du service qu'après deux cultures négatives successives aussi bien avec les sécrétions nasales que pharyngées, et comme il n'était guère possible matériellement de faire des éultures pour chaque malade que tous les six ou huit jours, on conçoit que tous les sujets ont séjourné dans le service au moins une semaine et parfois deux après le moment où ils étaient redevenus non contagieux. Un assez grand nombre firent même des séjours très prolongée (plusieurs mois) comme porteurs de germes, alors que chez plusieurs d’entre eux, les bacilles persistants furent reconnus dans la suite être des pseudo-diphtériques.

Ces réserves faites, la durée moyenne du séjour des malades fut, en jours :

36 pour le sérum P, 2) — L, 32 M, dont 36 pour le sérum mixte monovalent et 29 pour

le sérum mixte polyvalent.

Le tableau ci-après résume les principaux résultats de notre statistique.

P nm M M M total Monovalent Polyvalent Mortalité brute | ÉOtAlES Er 20,120 18/28 0/17/4702) re période AULO PME 206 22, 10/0 2e — IST MATE 14,9 4 Mortalité réduite LOLale ere 15 00008 :020 0410/8780) re période.. 20° 17100 18° 2 — 1520081150 40,5 4

Morts par diphtérie ou complications diphtériques.

Statistique totale 10,5% 8,20 7,8% 4re période 9,90) 5,7% 9,5 % 2e période 11,2% 9,60 8 °/o Morts par maladies associées.

Statistique totale 5,1% 5,4°% 5,5° dre période. 10,5% 11,4} 12,57 °/6 2e période 419 % 409 9/0 2,4 9/0 Troubles cardia- = JUESER rer 41,2 °% 40,1 oo 1,2 0 Troubles cardiaques avec gué- TISOD 20 ee 8,40 os 4,4 ofe Troubles cardiaques avec mort L'ETS ol 2,8 °/o Nombre de paralysies. eo. 11,06 2/0 40,50 , 4,04 DE 6,17 26 3,19 9/0

Paralysies sui-

vieside guérison 6,96 °/, - 7,725‘, 8,1%, 498, 31304 Paralysies sui-

vies de mort... 4,10°/% 2,75°% 0,88°/, 1,23°% 0,620 Durée des para-

lysies suivies

e guérison .…. 29,8). 25,95 j. APR, 5,67 ‘ Séjour du malade à l'hôpital 36 j. 30 j. 32 j. 36 j. 20e

Ce tableau met en évidence d’une façon générale la gravité plus grande de l'épidémie pendant la première période, gravité due surtout aux affections associées à la diphtérie. Il montre aussi, de facon très nette, la supériorité des résultats obtenus avec le sérum mixte en ce qui concerne la mortalité brute, la mortalité réduite, la mortalité par diphtérie ou complications diphtériques et la prévention des troubles cardiaques. Pour toutes ces catégories le sérum polyvalent n’est pas très supérieur au sérum monovalent.

Pour les paralysies, la différence entre sérumsantitoxiques et sérum mixte s'affirme encoreplus grande. Mais ici éclate la supériorité du sérum polyvalent. Le sérum antimicrobien a donc un pouvoir préventif manifeste sur les paralysies diphtériques et cela d'autant mieux qu'on s’adresse à un sérum polyvalent. De plus, il agit sur la gravité et sur la durée de ces paralysies quand elles se sont manifestées malgré la sérothérapie antimicrobienne, action attestée par la diminution du pourcentage des paralysies suivies de mort et par le racourcissement de la durée des paralysies suivies de guérison.

Le tableau ci-dessus permet de voir que les chiffres fournis par le sérum L sont souvent intermédiaires entre ceux du sérum M et du sérum P. Cela ne doit être considéré en aucune manière comme l'indice d'une supériorité de l'antitoxine lyonnaise sur la parisienne et la comparaison doit porter entre les chiffres de la série P et de la série M, et non entre ceux des séries P et L. En effet, une grande partie des sérums lyonnais employés comme antitoxiques surtout dans la première période d'avril à août 1918, étaient des sérums de chevaux immunisés par la toxine Am., mais qui avaient subi un début d'immunisation par des bacilles diphtériques. Leur sérum encore insuffisamment agglutinant avait été compté uniquement comme antitoxique. En réalité, le sérum L est plutôt un sérum mixte mais à pouvoir antimicrobien assez faible.

ACCIDENTS SÉRIQUES. — Louis Martin avait signalé que son sérum antimicrobien employé en injections donnait plus fréquemment des accidents sériques. Tout au début de l’emploi de nos sérums antimicrobiens, alors qu'ils étaient utilisés très peu de temps après la saignée, nous avons en effet vu quelques éruptions intenses et plus prolongées qu'avec les autres sérums. Mais, dans la suite, un certain stock de sérum ayant été obtenu et ayant permis de ne faire les injections aux malades que plusieurs mois après la saignée des chevaux, nous n'avons plus observé aucune différence dans la fréquence des éruptions dues aux trois types de sérum. De temps en temps, l’on pouvait noter dans le service

une petite floraison d'éruptions plus marquées et cela au Compte tantôt d’un sérum, tantôt de l’autre.

Il faut faire remarquer que les résultats ci-dessus ne doivent pas être considérés comme définitifs, en ce sens que les meilleurs appartiennent à un sérum polyvalent encore éloigné de ce qu'il doit être. Obtenu par des mélanges de sérums monovalents correspondant seulement à quatre des cinq types de bacilles diphtériques et à aucun des bacilles atypiques, le sérum pourra sans doute être amélioré en préparant chaque animal simultanément avec les cinq types et avec un certain nombre de bacilles aberrants. Peut-être verra-t-on, alors, diminuer encore la mortalitéet disparaître les paralysies diphtériques.

La statistique que nous venons de présenter vérifie l’opinion que si la toxine est l’agent pathogène de beaucoup le plus important, elle n’est pas tout. « Le pouvoir antitoxique, indispensable n’est pas le seul à rechercher..., il faut que le sérum antidiphtérique possède d’autres propriétés » (Louis Martin, Prévot et Loiseau).

QUELQUES FAITS TOUCHANT LA PATHOGE- NIE DES PARALYSIES DIPHTÉRIQUES. — Barbier et Tollemer, Richardière et Tollemer, Zacchiri, avaient constaté aux autopsies de diphtériques la présence de bacilles dans les organes et particulièrement dans les centres nerveux. Avec notre élève et ami Poty, nous avons repris ces recherches sur 20 sujets qui ont donné lieu aux constatations sui-

vantes :

Le bacille diphtérique a été trouvé:

Dans: le foie dans 220 NME T MAO PAMeSICaS Danse rein dans re CO OR NS ARR Dans les ganglions trachéo-bronchi-

ques danse PANNE Nail UNS RREE Dansile sang ducœurndans 8 CAM NRS Dans la substance cérébrale (hémis-

phèeres) dans ti rene Er ER AU ES Dâns lé-bulbe dans me PER SON SRE Dans la protubérance dans .. . . . . . 46,8°/, —

Les bacilles diphtériques ont été trouvés à l’état pur ou associés, le plus souvent à du streptocoque ; ils se sont montrés dans tous les cas très virulents peur l’animal.

La propagation des bacilles par voie sanguine ou lymphatique explique mal cette localisation bulboprotubérantielle élective.

Mais on ne saurait manquer de rapprocher la présence tout particulièrement fréquente du bacille dans la région bulbo-protubérantielle, du fait que les nerfs du pharynx, des amygdales, du voile du palais, se rendent dans cette partie de l’encéphale et aussi de ce que les paralysies diphtériques les plus fréquentes sont celles de muscles dont les nerfs ont leurs centres dans le bulbe et la protubérance. Une hypothèse se présente à l'esprit, à savoir que les bacilles diphtériques partis du pharynx et des amygdales suivraient les nerfs glosso-pharyngiens et preumo-gastriques soit dans leur gaine lymphatique, soit encore le long des fibres nerveuses jusque dans les portions grises du bulbe et de la protubérance.

Là, l’endotoxine adhérente aux corps microbiens lèserait les cellules nerveuses et amènerait la paralysie.

Nous avons eu une première occasion, à l’'autopsie d'une malade dont nous devons l'observation à notre : Maître, le Docteur Bouchut, de faire des constatations qui plaident fortement en faveur de cette hypothèse.