AU DELA DU POINT D'INOCULATION

Il est très difficile de formuler une simple règle générale au sujet de la rapidité avec laquelle les virus se propagent en dehors du point où ils ont été déposés par inoculation.

Pourtant la question a été examinée depuis longtemps. On se plaisait à espérer que cette étude nous enseignerait quand et comment on entreprendrait avec succès la destruction des

virus sur place, avant qu'ils eussent le temps de déterminer des phénomènes locaux sérieux ou une infection généralisée.

Malgré soi, on schématise les phénomènes consécutifs à une inoculation virulente. On imagine volontiers que, dans une inoculation punctiforme, le virus sommeille pendant quelque temps, puis se multiplie in loco; qu'enfin il se répand au loin lorsque les microbes ne peuvent plus être contenus dans le foyer primitif; et que, si Ton détruit le foyer avant la dispersion des microbes, on préviendra l'infection générale, ou bien l'on arrêtera net les phénomènes locaux au cours de leur développement. Théoriquement, il semble donc très précieux de savoir l'heure au-dessus de laquelle une tentative de destruction locale deviendrait inutile.

La clinique et l'expérimentation ne sont pas encore parvenues à nous éclairer sur ce point spécial des actes de la contagion. Mais nous serions injuste envers les expérimentateurs, si nous ne donnions une idée sommaire des efforts qu'ils ont faits pour arriver à une solution pratique.

La technique générale qu'ils ont suivie consiste à inoculer un virus à la lancette dans une région du système conjonctif, à s'opposer ensuite à la diffusion du virus, à des instants plus ou moins éloignés de celui de l'inoculation, enfin à apprécier les effets de la précédente manœuvre soit par l'observation simple, soit par une inoculation d'épreuve. Ce second mode, beaucoup plus compliqué, est cependant nécessaire pour démontrer l'inoculation de certains virus qui n'entraînent ni la mort ni des symptômes évidents, mais procurent seulement l'immunité.

La destruction de la région inoculée par la cautérisation ou son ablation furent simultanément préconisées pour empêcher la propagation du virus.

. Parmi les expériences réglées poursuivies avec cette méthode, il faut citer celles que Eug. Renault a faites, en 1847, avec les virus morveux et claveleux. La cautérisation pratiquée trois jours, quarante-huit heures, vingt-quatre heures, douze heures et dix heures seulement après l'inoculation n'a pas entravé le développement de la morve. Elle fut incapable de prévenir l'évolution de la clavelée, cinq minutes après l'insertion du virus.

Il faut encore rappeler celles que M. Colin a exécutées en 1868 et répétées en 1877 avec le sang charbonneux. Il inocula des lapins au bout de l'oreille, puis il amputa, sans profit, l'extrémité de l'organe, cinq, quatre et même trois minutes seulement après l'inoculation. Sur le cheval, l'amputation de

Toreille, pratiquée plus tardivement, put empêcher la mort. M. Colin attribua cette différence à l'accident local qui suit toujours l'inoculation charbonneuse sur le cheval, accident dans lequel le virus subit une sorte de temps d'arrêt.

Aux résultats quasi désespérants obtenus par M. Colin, il convient d'opposer ceux que M. A. Rodet recueillit en 1881. Cet expérimentateur a vu survivre des lapins sur lesquels l'amputation du bout de l'oreille a été faite une, trois, sept et dix heures après l'inoculation. Il est vrai, malheureusement, qu'il a vu succomber des animaux appartenant à la série des précédents sur lesquels l'amputation avait été pratiquée deux, cinq, six et neuf heures après l'inoculation.

A cet ordre de faits, j'ajouterai l'expérience suivante publiée par A. Martin, en 1863 : on vaccina sept enfants; on cautérisa les piqûres au bout d'une heure, une heure et demie, deux heures, trois heures, dix-neuf heures et vingt heures après l'inoculation ; le développement des pustules fut arrêté; néanmoins cinq de ces enfants ne purent être revaccinés, et deux, ceux qui avaient été cautérisés trois et dix-neuf heures après l'inoculation, présentèrent à l'épreuve des pustules avortées; on les rangea dans la catégorie des succès incomplets. Là encore, on n'obtint pas la précision que l'on cherchait.

N'est-on pas obligé de reconnaître qu'un virus met à sortir du point d'inoculation un temps fort variable dont la durée est subordonnée à la vitesse de la circulation lymphatique, à la qualité de la lymphe, à la température, à l'activité des phagocytes répandus dans la région ? A ces causes modificatrices, il convient d'en ajouter une, particulière à l'envahisseur. Selon leur puissance de végétabilité, les microbes mettront un temps variable à former un nombre imposant : long, si la végétabilité est faible ; court, si la végétabilité est très active. Dans le premier cas, les phagocytes s'opposeront assez longtemps à la marche de l'ennemi; dans le second, les défenseurs faibliront bientôt devant la masse des assaillants.

Après rénumération des influences multiples et délicates, imprévoyables, qui dominent la diffusion des virus autour d'une inoculation, on comprend qu'il soit très difficile d'assigner une limite à la phase de la contagion que nous appellerons, pour abréger le langage, incubation locale.

Aussi est-il toujours sage de tenter la destruction des virus sur place, avec des caustiques énergiques, lors même que l'inoculation serait faite depuis quelques heures et ne laisserait aucune trace. On devra la tenter plus tardivement encore s'il existe un accident local.

Arloing. 1*2

Il convient cependant de ne pas se faire de trop grandes illusions sur la lenteur de Tinfection générale par les virus qui déterminent constamment un accident local après certains modes d'inoculation. On n'a pas découvert un rapport nécessaire entre la marche de Taccident initial et celle de Tinfection de Torganisme. Au lieu de la suivre, le plus souvent Tinfection accompagne ou précède l'apparition manifeste de l'accident local. Par exemple, après l'inoculation du virus vaccin, on observe à peine un petit cercle rougeâtre autour des piqûres, pendant les deux ou trois premiers jours ; les troisième et quatrième jours, on sent au toucher une papule, qui prend la forme ombiliquée caractéristique le cinquième jour seulement; la pustule n'est à son maximum que le huitième ou neuvième jour. Pourtant, M. Diday affirme que l'immunité vaccinale est toujours acquise quatre jours après l'inoculation. Monneret, de son côté, aurait observé que l'immunité existe même souvent à la fin du deuxième jour. M. Chauveau a vu mieux encore sur le cheval: l'excision de la peau faite vingt-quatre heures après l'inoculation n'a pas empêché une éruption généralisée de pustules vaccinales.

Malgré ces résultats, on a beaucoup vanté dans ces derniers temps l'excision de l'accident initial comme traitement abortif de la syphilis. L'idée n'était pas nouvelle, car Jean de Vigo, en 1508, et Blegny, en 1696, avaient recommandé la cautérisation de l'accident, ce qui équivalait presque à l'ablation. Elle fut reprise par Ricord et Huter. Quelques-uns des représentants les plus autorisés de l'école syphiligraphique lyonnaise, les Rodet, les Diday et les Rollet ont toujours repoussé la prétention de supprimer les accidents secondaires et tertiaires de la syphilis par l'ablation du chancre. Ils sont effectivement convaincus que l'infection générale est un fait accompli lorsque le chancre apparaît, c'est-à-dire vingt jours environ après la contamination. Ricord pensait que celle-ci a lieu au bout de quatre jours. Rodet va plus loin ; pour lui, le virus syphilitique ne peut plus être détruit sur place quatre à cinq heures après l'inoculation.

Aujourd'hui les syphiligraphes se partagent en deux camps. Dans l'un, se rangent ceux qui pensent que l'infection générale précède le développement du chancre ; dans l'autre, ceux qui admettent que l'infection et le chancre évoluent simultanément. Pour les premiers, l'ablation de l'accident primitif est inutile; pour les seconds, elle prévient ou atténue les accidents éloignés. Telle était la doctrine professée à Berlin, par Huter, en 1867, à Vienne, par Auspitz et Unna, en 1877. Elle se répandit par-

tout depuis cette époque. Les Recueils de 1880 à 1884 enregistrèrent un grand nombre de cas de syphilis suivis de l'excision du chancre infectant.

M. Leloir publia une statistique portant sur cent six cas d'excision; dans quarante-quatre cas seulement, on évita les accidents secondaires, et encore ne peut-on les compter tous pour des succès, car quelques-unes des personnes qui paraissaient avoir été guéries par Texcision transmirent la syphilis à leur descendance.

Il est bien difficile d'emboucher la trompette de la louange pour vanter une méthode qui donne soixante-deux insuccès sur cent six opérations. Les partisans les plus déterminés furent tenus à une certaine modestie. Ils se bornèrent à passer à l'actif de l'excision une bénignité plus grande des accidents secondaires.

Bumm et Rienecker complétèrent l'ablation du chancre par celle du ganglion malade le plus voisin, opération logique en apparence, mais passablement inutile. Qu'on en juge par analogie avec les expériences suivantes que j'ai entreprises à la demande de deux syphiligraphes, MM. Diday et Doyon : le 5 février, on inocule du suc de lésion tuberculeuse à la face interne de la cuisse sur six cobayes. Le 13 février, on ne saurait dire si les ganglions lymphatiques inguinaux sont tuméfiés; néanmoins on les extirpe sur un sujet. Le 1*'* mars, les ganglions inguinaux sont manifestement gonflés sur tous les inoculés ; on les enlève sur trois animaux. Le 13 avril, on sacrifie les six cobayes ; tous sont également tuberculeux. Le 23 février, on fait une nouvelle inoculation à quatre cobayes. Le i'''' mars, on croit percevoir le début du gonflement ganglionnaire ; on enlève les ganglions inguinaux à deux sujets. Le 22 avril, on sacrifie les quatre cobayes. Tous sont infectés. On ne constate pas de différence entre les cobayes qui subirent l'ablation des ganglions et les autres.

Ce qui revient à dire qu'au moment où les ganglions inguinaux présentent des signes d'infection, le virus les a déjà franchis. Il est à présumer que le virus syphilitique se comporte de la même manière.

Si l'ablation du chancre et du ganglion ne peut supprimer l'infection, à moins d'être faite à un moment miraculeusement propice, peut-elle réellement amoindrir les accidents secondaires ? Cette prétention est soutenable. En effet, le chancre n'est que le prélude de la syphilis. On dirait qu'il fabrique le virus qui manifestera ultérieurement sa présence sous forme d'éruptions secondaires. Par conséquent, supprimer ce foyer

et surtout le supprimer promptement, c'est diminuer le nombre des agents producteurs de ces éruptions. Si le virus syphilitique était comparable au virus vaccin, s'il donnait l'immunité à l'organisme qu'il envahit, il y aurait avantage à conserver le plus possible l'accident initial; mais, en présence de ses attaques sans cesse renouvelées, il faut viser à diminuer le chiffre de ses forces, et, pour cela faire, il n'est pas mauvais de supprimer le foyer qui les lui prépare.

§ IV. — Introduction des virus dans le sang.

Lorsque les virus sont introduits dans le sang avec une grande habileté, sans inoculer ni les parois de la veine ni le tissu conjonctif ambiant, ils ne provoquent jamais d'accidents locaux. Ils sont immédiatement mélangés à la masse sanguine et lancés plus ou moins, après quelques révolutions cardiaques, dans toutes les parties du corps. Il serait donc oiseux de nous étendre sur le mode de propagation du virus dans l'organisme. Ici, l'infection générale est obtenue d'emblée ; de sorte que, si plus tard on observe, çà et là, des localisations caractéristiques de tel ou tel virus, ces accidents sont secondaires et non pas primitifs. De ce nombre, sont les éruptions qui suivent parfois les injections intraveineuses de vaccin sur le cheval, et les tumeurs crépitantes qui compliquent, très rarement il est vrai, les injections du charbon symptomatique sur le bœuf, etc., etc.

Si les phénomènes locaux et la dispersion des virus à la suite des injections intraveineuses ne se prêtent pas à de longues considérations, les phénomènes consécutifs à ce genre d'inoculations sont extrêmement intéressants.

Il est probable que tous les virus rencontrent des obstacles à pulluler dans le sang. Certains microbes parviennent cependant à encombrer le sang de leurs victimes au moment de la mort. D'autres ne produisent leurs véritables effets pathogènes qu'à la condition d'en sortir et de trouver un asile dans le domaine du système conjonctif; tant qu'ils restent prisonniers dans les vaisseaux, ils ne donnent qu'un tableau incomplet de la maladie dont ils sont l'agent producteur. Tel est le cas des microbes des maladies éruptives et du microbe de la septicémie gangreneuse. Tant que les premiers n'ont pas élu domicile dans le tissu conjonctif de la peau, ils produisent un état général plus ou moins grave qui peut servir de prodrome à l'une ou à l'autre de ces affections. Nous en dirons autant du second; mais, s'il trouve des déchirures vasculaires qui lui permettent

de s'introduire dans le tissu conjonctif lâche, la scène change tout à coup : les troubles généraux s'aggravent et l'on assiste au développement d'une tumeur œdémateuse et crépitante au point d'irruption.

Les virus introduits dans le sang sont présentés indistinctement à tous les organes ; et pourtant, règle générale, tel virus se localise de préférence dans des régions déterminées. Il est difficile d'expliquer ces affinités dans l'état actuel de la science. Un peu plus loin, nous nous hasarderons cependant à émettre des hypothèses.

Empressons-nous de dire que celte règle générale comporte des exceptions. Celles-là ne manquent pas de dérouter pendant quelque temps le pathologiste à la recherche de l'origine et de la nature de ces localisations hétérotopiques.

Cependant nous ne croyons pas que les microbes soient anéantis dès qu'ils ont pénétré dans le milieu sanguin. Ils font effort pour y pulluler et ils y réussissent dans une certaine mesure. A notre avis, les exemples suivants en sont des preuves.

M. Chauveau a observé que les inoculations pratiquées avec du virus vaccin dilué dans cinquante volumes d'eau sont inefficaces. Néanmoins, si l'on injecte cinq à six gouttes de vaccin dans le sang d'un cheval, la dilution au 100000** environ qui résulte du mélange de ces cinq à six gouttes avec la masse sanguine produit parfois des éruptions pustuleuses sur plusieurs points du corps. Il est donc probable que le virus s'est d'abord multiplié dans le torrent circulatoire.

Nous avons vu avec MM. Cornevin et Thomas que la sérosité d'une tumeur de charbon symptomatique cesse d'être dangereuse et devient vaccinale lorsqu'elle est diluée dans trentedeux volumes d'eau. Cependant dix gouttes mélangées au sang (dilution au 50000*) peuvent lui communiquer une virulence telle que si l'on détermine, le lendemain de l'injection, l'épanchement de quelques centimètres cubes de ce sang dans un point du tissu conjonctif, on provoque la formation d'une tumeur in loco.

Une particularité de l'expérience, que nous allons signaler, établit à nos yeux la pullulation du microbe dans les vingtquatre heures qui suivent l'inoculation : la plaie faite en vue de découvrir la veine qui reçoit l'injection n'est jamais le siège d'une infection charbonneuse, contrairement à ce que l'on serait en droit d'attendre si le sang devenait immédiatement virulent, car la plaie reste accessible à ce liquide pendant plusieurs heures après l'injection.

D'ailleurs, c'est peu à peu que ce genre d'organismes finit par disparaître dans les vaisseaux. Si le nombre des microbes que Ton y introduit est assez grand, chacun devenant la souche d'une descendance respectable, le sang ne parvient pas à s'en débarrasser; sa masse tout entière devient virulente et l'animal succombe après avoir présenté des accidents généraux immédiats. Nous avons observé ce résultat sur la brebis à la suite de l'injection de 10 centimètres cubes de sérosité de charbon symptomatique dans la veine jugulaire. On l'observe encore pour les microbes qui encombrent habituellement le sang au moment de la mort. M. Toussaint a produit d'emblée le peuplement du sang en injectant dans la jugulaire du chien une grande quantité de bacilles charbonneux; il a fait varier la durée de la maladie, chez le lapin, en élevant ou abaissant le nombre des bacilles employés dans les inoculations.

Dans les conditions ordinaires, après s'être multipliés dans une faible mesure, les bacilles disparaissent de la masse du sang, se réfugient dans les vaisseaux capillaires de certains organes, de préférence dans les points où ces derniers forment des réseaux fins et compliqués, et là subissent un sort différent suivant l'existence ou l'absence de l'immunité chez les animaux qui les ont reçus. Si les sujets possèdent une immunité solide, ils y seront détruits rapidement; si l'immunité est d'une solidité moyenne, ils s'y multiplieront, mais ne pourront pas en sortir. Par leur présence, ils gêneront les fonctions des organes dont ils embarrassent la circulation et entraîneront peut-être la mort si les organes sont délicats ou très importants à la conservation de la vie. Enfin, si les sujets sont dépourvus d'immunité, ils pulluleront dans les organes parenchymateux où ils se sont établis, disposeront probablement le sang à les recevoir, puis l'envahiront complètement en quelques heures.

Nous justifierons ces assertions en rappelant des expériences de M. Chauveau et de MM. Roux et Chamberland.-

M. Chauveau a poussé des doses massives de sang charbonneux dans les veines de quelques moutons algériens doués d'une remarquable immunité naturelle; deux heures plus tard, il n'a plus rencontré de bacilles dans le sang; mais les sujets ont présenté plus tard des symptômes de méningite grave; à l'autopsie, il a trouvé les fins vaisseaux de la pie-mère crânienne remplis de bactéridies charbonneuses ; ni le reste du sang ni la pulpe de la rate n'étaient inoculables. Sur d'autres moutons pourvus de l'immunité naturelle renforcée par des inoculations légères, M. Chauveau a vu les bacilles se fixer

dans les réseaux capillaires du poumon et de la rate ; mais, si on les y recherchait au bout de quelques jours, on s'apercevait qu'ils avaient entièrement disparu.

En 1887, c'est-dire sept ans plus tard, MM. Roux et Chamberland ont injecté des bacilles atténués dans les veines d'animaux dépourvus d'immunité. Ces animaux étaient des lapins ; ils recevaient jusqu'à 40 centimètres cubes de cultures charbonneuses atténuées. Immédiatement après l'injection, chaque goutte de sang emprunté aux animaux était capable de féconder un matras de bouillon ; une demi-heure après, il fallait cinq gouttes de sang pour obtenir le même résultat ; au bout d'une heure, dix gouttes étaient insuffisantes. Les bacilles s'étaient retirés dans la rate où le microscope permettait de les voir quatre heures après l'inoculation ; mais passé quatre heures, leur présence dans la pulpe splénique n'était dévoilée que par le procédé des cultures. Au bout de cent quarante heures, ils paraissaient entièrement détruits. Quelques lapins ont néanmoins succombé à ces inoculations et ont présenté, au moment de la mort, le système circulatoire garni de microbes. Par conséquent, chez eux, certains bacilles avaient gardé leur pouvoir végétatif et leur virulence dans les organes parenchymateux où ils s'étaient réfugiés.

Dans des cas fort rares, les bacilles restent cantonnés dans les parenchymes, s'y multiplient, empoisonnent l'organisme, et n'en sortent qu'après la mort pour se répandre dans les vaisseaux.

Wyssokowitsch, en 1886, avait étudié à l'aise le devenir des microbes introduits dans le sang en se servant d'espèces non pathogènes. Il avait observé que ces microbes disparaissaient rapidement de la masse du sang, s'accumulaient dans le foie, la rate, la moelle des os, les reins où ils ne tardaient pas à être détruits.

Les microbes pathogènes éprouvent le même sort lorsqu'ils sont inoculés à petite dose et ne résistent pas aux causes de destruction qu'ils rencontrent dans les vaisseaux capillaires.

Quelles sont ces causes qui attendent les microbes pathogènes à leur arrivée dans le torrent circulatoire ?

Lorsqu'on étudie au microscope les réseaux capillaires sanguins compliqués des organes parenchymateux, à la fin de plusieurs maladies infectieuses, on les trouve souvent embarrassés par un nombre considérable de microbes. Les capillaires peuvent donc agir comme des sortes de filtres et entraîner peu à peu la diminution du nombre des micro-organismes qui parcourent l'intérieur des vaisseaux. Mais jusque-là il n'est pas

question de ladestrucliondes microbes. Cependant on constate ces phénomènes à un moment donné.

Deux agents destructeurs interviennent dans sa production.

Nous signalerons d'abord le sérum sanguin, dont les propriétés bactéricides générales, bien mises au jour par les expérimentateurs que nous avons cités précédemment, s'opposent à la multiplication des microbes en même temps qu'elles affaiblissent leur vitalité et leur virulence. Les qualités antiseptiques du sang ne manquent jamais. Elles se manifestent à divers degrés sur les différentes espèces pathogènes. Dans des cas déterminés, elles augmentent sous l'influence de la vie microbienne et se maintiennent à une plus haute intensité pendant quelque temps. Ainsi, MM. Charrin et Roger annonçaient récemment que le sang des animaux vaccinés contre la maladie pyocyanique était moins propre à l'évolution et à la propagation du Bacillus pyocyaneus que le sang des animaux vierges de cette affection. Dans cet exemple, le sang paraît avoir acquis les qualités d'un bouillon auquel on aurait ajouté soit un antiseptique, soit le liquide d'une ancienne culture filtrée. M. Gamaléia a vu l'humeur aqueuse du mouton se prêter mal à la culture du Bacillus anthracis pendant un certain temps après une vaccination charbonneuse.

Nous indiquerons ensuite les cellules migratrices ou globules blancs du sang dont le protoplasma, doué de mouvements amiboïdes, peut saisir et emprisonner les microbes.

Cette propriété des leucocytes est anciennement connue. On savait que les globules blancs du sang emprisonnent des granulations étrangères, de fines parcelles minérales et même des globules rouges, et qu'à l'instar des êtres unicellulaires connus sous le nom d'amibes, ils les digèrent ou les rejettent. MM. Metschnikoff et Wyssokowitsch ont attiré vivement l'attention sur cette propriété et ont montré qu'elle contribuait largement à débarrasser l'organisme des microbes envahisseurs.

M. Metschnikoff l'a rajeunie sous le titre de phagocytisme et en a élargi l'importance. Les cellules migratrices et aussi les cellules fixes du tissu conjonctif, les cellules nerveuses, les fibres musculaires, les cellules endothéliales, les globules rouges sont des phagocytes ; mais, en ce moment, nous avons principalement à nous préoccuper des premières.

Quand on a injecté des microbes dans le sang, on ne tarde pas à en apercevoir dans le protoplasma des globules blancs. Ils sont d'abord intacts ; plus tard, ils se résolvent en fragments et finissent par disparaître, servant de pâture aux phagocytes. Le nombre des appétits à satisfaire étant considérable, si les

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microbes sont un aliment de bon aloi, s'ils n'ont pas certaines qualités qui éloignent les phagocytes ou diminuent leur appétence, ils cessent bientôt d'être libres. On devine aisément les conséquences.

Grâce au phagocytisme des globules blancs, les microbes sont emprisonnés, Ijeaucoup périssent dans leur prison animée et ambulante ; quelques-uns, en raison même des propriétés du protoplasma des phagocytes, peuvent recouvrer la liberté et la recou- ^^iLf vrer dans un autre milieu, plus apte que jHç Jk le sang au développement de leurs effets "*^^ ^^ pathogènes.

Les globules blancs ne sont pas nom- ^'«- '^\ " ^^"sieurs pha-

, ,, , . ^ . ..« gocvtes avec des mi-

més cellules migratrices sans un motif crobes à leur intérieur,

plausible. Chargés de leur proie, ils venant d*un foyer de peuvent effectivement traverser la paroi septicémie gangreneuse, des vaisseaux capillaires, s'arrêter dans les espaces du tissu conjonctif des organes parenchymateux et membraneux, ou les franchir de manière à gagner la couche profonde de l'épiderme et des épithéliums où ils s'accumulent parfois et créent des foyers microbiens plus ou moins nombreux.

Nous sommes disposé à attribuer à la migration des phagocytes un rôle sérieux dans la détermination des localisations microbiennes. Nous croyons que si une cause naturelle ou accidentelle ralentit la marche des cellules errantes dans un organe ou une région, ou favorise la diapédèse des phagocytes chargés de microbes, il en résultera tp50 ^acto une localisation de la maladie en ce point, ou une forte prédisposition à cette localisation. Nous pensons aussi que les accidents cuta^nés ou muqueux dans les maladies éruptives sont dus à la cession des agents virulents puisés dans le sang par les cellules migratrices aux couches profondes des épithéliums.

11 est probable qu'il faut attribuer à des influences analogues la tuberculisation anticipée de la rate chez le cobaye qui a reçu le bacille de Koch dans le tissu conjonctif, et les éruptions qui suivent un état général grave, révélant l'envahissemeni pro • fond de l'organisme.